ViroGin Biotech Ltd.

10 月 28 日，刚刚在马德里 ESMO 大会上见证了双抗、ADC 与小分子 RIPTAC 的百花齐放，跨国药企（MNC）的 BD 猎手们就在南半球的澳大利亚墨尔本投下了一颗重磅炸弹。 日本制药巨头安斯泰来（Astellas）宣布与澳大利亚生物技术公司 Audax Biosciences 达成独家期权与许可协议，核心标的是一款尚处于临床前（IND-enabling）阶段的肿瘤免疫新药——DAX-044。 看看这笔交易的财务账单，足以让不少正在临床 I/II 期苦苦挣扎的 Biotech 感到眼热： 首付款及潜在期权行权费：合计最高达 2.85 亿美元（约合 20.3 亿元人民币）（官方未单独拆分首付款与行权费各自金额）； 研发与商业化里程碑：最高 10.5 亿美元，外加全球净销售额的分级双位数百分比提成（Audax 负责出资推进至 I 期临床，并保留澳新地区共同出资与共同推广期权； 安斯泰来需在行权后取得全球独家许可）； 交易潜在总对价：高达 13.35 亿美元（四舍五入约 13.4 亿美元，折合人民币约 95 亿元）。 要知道，DAX-044 目前还没有进入人体（预计 2027 年启动首次人体 I 期临床），而且它所冲击的靶点，是过去三十年里令无数肿瘤免疫学家又爱又恨、甚至在 2022–2023 年遭遇阿斯利康（AstraZeneca）、百时美施贵宝（BMS）和德国默克（Merck KGaA）三大巨头密集收缩管线的修罗场——白介素-12（IL-12）。 为什么在三大 MNC 相继调整或退出相关项目三年后，安斯泰来却愿意以最高 2.85 亿美元的首付款及期权费、总计最高 13.4 亿美元的潜在对价，押注一家澳洲初创公司的临床前分子？IL-12 究竟是如何引发严重系统性毒性的？在官方通稿提及的“效价优化抗体-细胞因子融合蛋白”背后，藏着怎样的专利设计思路？面对这波二代 IL-12 浪潮，中国创新药企手里又握着哪些底牌？今天，「靶点深水区」从免疫药理学底层机制出发，结合企业公告与 WIPO/USPTO 核心专利数据库（US20250236653A1 / WO2025160083A1），为您深度拆解这笔 13.4 亿美元交易背后的前世今生。 一、 揭开神秘卖家的马甲：藏在墨尔本的“NK 与细胞因子顶流天团” 如果只看新闻通稿里的 Audax Biosciences，很多人会以为这是一家刚冒出来的生面孔。 但只要顺着公司历史与专利受让人记录往下挖，它的真实身份就会立刻浮出水面：Audax Biosciences 的前身，正是澳洲肿瘤免疫先锋——oNKo-innate Pty Ltd！这家于 2018 年在澳大利亚墨尔本（依托莫纳什大学转化医学研究体系）创立的精品 Biotech，创始团队堪称全球自然杀伤细胞（NK cell）与细胞因子结构生物学领域的顶流配置： 联合创始人兼首席科学官（CSO）Nicholas Huntington 教授：全球 NK 细胞生物学与白介素信号调控领域的领军学者，曾因揭示细胞因子胞内负向免疫检查点（如 CIS/Cish）机制屡登 Nature Immunology 等顶刊； 联合创始人兼首席执行官（CEO）Jai Rautela 博士：深耕先天免疫转化医学，早在 2020 年就带领当时的 oNKo-innate 与吉利德（Gilead）旗下的细胞治疗巨头 Kite Pharma 达成过肿瘤免疫研发合作； 蛋白质工程核心大脑 Richard Berry 博士：莫纳什大学结构生物学与蛋白质工程专家，也是本次安斯泰来重点看中的 AVIKINE® 平台相关核心专利的第一发明人。 换句话说，安斯泰来这笔最高 13.4 亿美元的交易，绝不是盲盒式的冲动消费，而是对一个在细胞因子受体结构生物学与免疫微环境调控上沉淀多年的顶级学术转化团队的精准押注。 二、 机理深扒：同是白介素通路，为什么自免在“灭火”，肿瘤在“点火”？IL-12 的毒性死穴在哪？ 在拆解分子结构之前，我们必须先把 IL-12 的免疫药理学本质 和 三十年临床受挫的底层痛点 彻底讲透。 1. 药性定性：自免做的是“阻断/中和”，肿瘤做的是“强效激动剂”！ 很多跨领域读者容易把肿瘤里的 IL-12 新药与自免重磅药物混淆：在自免病（银屑病、炎症性肠病 IBD）里，药企的核心逻辑是“阻断炎症通路”：比如强生的喜达诺（Ustekinumab）是中和 IL-12 与 IL-23 共用 p40 亚基的配体中和单抗； 而近期大热的口服环肽——强生已上市的 Icotyde（icotrokinra）以及吉利德耗资 12.75 亿美元收购的瀚辰星泰 HCXT-2001 相关项目及资产，则是选择性阻断 IL-23R 的受体拮抗剂，目的都是掐断下游炎症信号、熄灭自免之火。 而在肿瘤免疫（IO）里，药企开发的工程化 IL-12 全部是“受体激动剂（Agonist）”：也就是向患者体内输入外源性的活性 IL-12 蛋白（或其工程化融合变体），去主动结合并激活效应免疫细胞表面的 IL-12 受体（IL-12R），相当于给抗肿瘤免疫系统猛踩油门、点火把“冷肿瘤”烧成“热肿瘤”。 2. 受体密码：CD8+ T 细胞和 NK 细胞上的 IL-12Rβ1 / β2 是如何分工的？ 天然的活性 IL-12（又名 IL-12p70）是细胞因子家族中独特的异源二聚体，由 p40 亚基（由 IL12B 编码） 和 p35 亚基（由 IL12A 编码） 通过二硫键共价组装而成（总分子量约 70 kDa）。 与之对应，效应免疫细胞表面的功能性 IL-12 受体（IL-12R） 也是一个异源二聚体，由两条受体链共同构成高亲和力结合复合物（早期受体研究显示，IL-12Rβ1 单独表达时仅形成低亲和力结合，高亲和力结合需要 β1 与 β2 两条链共同参与）：IL-12Rβ1 亚基（主要结合 IL-12 的 p40 亚基）：其胞内段关联 TYK2 激酶，参与配体结合与受体复合物组装； IL-12Rβ2 亚基（主要结合 IL-12 的 p35 亚基）：其胞内段关联 JAK2 激酶，是调控下游信号转导的关键亚基。 当 IL-12 促成 IL-12Rβ1 / IL-12Rβ2 受体复合物激活时，TYK2 与 JAK2 协同作用，强力磷酸化胞内的转录因子 STAT4（生成 pSTAT4），进而驱动 IFN-γ 产生与细胞杀伤功能。 那么，哪些细胞表面表达这套受体？CD8+ 细胞毒性 T 细胞、CD4+ TH1 细胞、NK 细胞以及 NKT 细胞均可表达 IL-12R，但其表达水平和功能响应受到细胞亚群及活化状态的显著影响：外周血液与淋巴器官中的 NK 细胞：部分外周 NK 细胞亚群在基础状态下即具备功能性 IL-12R 表达，能够直接响应外源性 IL-12 刺激并快速分泌 IFN-γ； CD8+ T 细胞与 CD4+ T 细胞：初始 T 细胞（Naive T cells）表面几乎不表达 IL-12Rβ2； 而在接触抗原并经受 TCR 信号及共刺激活化后（例如深入肿瘤内部抗癌的肿瘤浸润淋巴细胞 TILs，或外周处于活化状态的效应/记忆 T 细胞），其表面的 IL-12R 表达及对 IL-12 的响应能力会显著上调。 3. 临床折戟复盘：IL-12 的系统性毒性与“给药时序之谜” 早在 1995 年，Genetics Institute 开展的一项重组人 IL-12（rhIL-12）II 期临床试验中，17 名入组患者里竟有 12 人住院，发生严重毒性并有 2 例死亡（Leonard et al., Blood）。 早期系统性 IL-12 治疗之所以引发如此剧烈的剂量限制性毒性（包括发热、严重寒战、转氨酶升高、白细胞与血小板减少、毛细血管渗漏及细胞因子释放综合征 CRS 等），核心机制在于 IL-12—IFN-γ 炎症轴的过度激活：外源性高活性 IL-12 进入全身血液循环后，直接刺激外周血管、脾脏及肝脏中具备受体响应能力的 NK 细胞与活化 T 细胞，诱导大量 干扰素-γ（IFN-γ） 释放； 高水平的系统性 IFN-γ 进一步激活巨噬细胞、单核细胞等髓系免疫细胞，促发包括 TNF-α 在内的多种次级促炎因子释放，从而引发多系统不良反应。 关键的给药时序教训：针对 1995 年那场临床事故的回溯研究发现，I 期临床在连续每日给药前约两周曾设有一次单剂预给药（single test dose），这一预给药实际上诱导了机体的免疫脱敏/负反馈调节； 而 II 期临床取消了这一预给药安排，直接进行连续每日静脉注射，导致患者体内 IFN-γ 水平出现剧烈飙升并诱发严重毒性。 这表明，系统性 IL-12 的毒性风险同时取决于剂量、外周暴露、给药方案时序以及患者的免疫基线状态。 4. 2022–2023 年三大 MNC 的管线大调整与“外周截胡”困局 为了改善野生型 IL-12 的治疗窗口，过去十年工业界尝试了多种第一代工程化改造。 然而在 2022–2023 年，多家跨国药企密集调整了各自的 IL-12 管线布局：阿斯利康（MEDI1191）：这是一款与 Moderna 合作开发的瘤内注射编码 IL-12 的 mRNA 疗法，阿斯利康于 2022 年终止合作开发并将权益返还给 Moderna； 百时美施贵宝（DF6002 / BMS-986415）：这是一款白介素-12 Fc 融合蛋白，BMS 于 2023 年通知终止许可协议，将项目权益返还给合作方 Dragonfly Therapeutics； 德国默克（M9241 / NHS-IL12）：这是一款利用抗组蛋白抗体靶向肿瘤坏死区 DNA 的第一代抗体-IL-12 融合蛋白，德国默克于 2023 年将其对外许可给 PDS Biotechnology（现改称 PDS0301）继续推进开发。 尽管上述 MNC 的管线调整涉及终止合作、返还权益或对外授权等不同商业与战略考量、且分属不同技术形式，但针对系统性给药的抗体靶向型 IL-12（Immunocytokine）为何长期难以兼顾疗效与安全性，Audax 团队在其专利 US20250236653A1 背景章节第 [0005] 段中指出了一个关键的药理学瓶颈——“外周免疫细胞结合与消耗（Peripheral Sink & Off-Tumor Toxicity）”：如果融合蛋白中的 IL-12 维持天然的高受体亲和力，由于外周循环免疫细胞（如 NK 细胞等）表面本身就表达 IL-12R，药物进入血液后极易在外周优先与这些免疫细胞上的 IL-12R 结合。 这种外周结合一方面会直接激活外周免疫细胞、限制可耐受的给药剂量； 另一方面也会导致药物在抵达肿瘤微环境（TME）之前就被外周循环细胞大量结合消耗，影响药代动力学暴露与肿瘤内富集效率。 三、 专利底牌破译：从 US20250236653A1 看穿 AVIKINE® 平台的工程设计思路 既然系统性靶向 IL-12 的痛点在于“天然 IL-12 效价过高、易在外周优先结合 IL-12R”，那么破局的核心思路，就是重新调校“抗体靶向端”与“细胞因子信号端”的强弱天平。 通过检索 WIPO 与 USPTO 数据库，我们可以看到 Audax Biosciences（以原名 Onko Innate Pty Ltd 申请，核心发明人：Richard Berry, Nicholas Huntington 等）围绕该方向构建的两代核心专利家族：第一代底盘专利：WO2024018369A1 / US20240150422A1（IL-12 Fc fusion proteins and uses thereof，2023 年 7 月申请，探索非天然低效价 IL-12 变体与 Fc 融合蛋白骨架）； 第二代靶向核心专利：US20250236653A1（2025 年 7 月 24 日公开）/ WO2025160083A1（2025 年 7 月 31 日公开，标题均为 Targeted low potency IL-12 Fc fusion proteins and uses thereof，最早优先权日为 2024 年 1 月 22 日）。 📌 严谨性说明： 根据 Audax 官网披露，DAX-044 是一款效价优化的 IL-12 抗体融合分子，其 AVIKINE® 平台基于亲和力协同靶向（Avidity targeting）理念设计。 以下分析基于 US20250236653A1 / WO2025160083A1 专利文本中披露的代表性构建体与实验数据，旨在解析该平台的设计思路； 翻开 US20250236653A1 专利说明书，我们可以清晰地看到发明人围绕 “低效价 IL-12 变体 + 肿瘤微环境免疫细胞靶向” 展开的三大模块化设计思路： 设计模块 专利代表性构建体的工程设计（US20250236653A1） 平台设计初衷与药理学机制逻辑 模块一：低效价 IL-12 变体设计（Low-Potency IL-12 Variant） • 将 p40 亚基 与工程化改造的 p35 亚基 通过连接肽构建为单链或异源二聚体形式； • 重点在 p35 亚基（如 SEQ ID NOs: 17-21 等） 引入特定的氨基酸取代突变以降低其激发受体的功能效价； 在部分特定构建组合中，还包含如 C74S 等取代以消除非配对半胱氨酸引起的二硫键错配。 降低外周非靶向激活风险：通过削弱 IL-12 模块本身对受体的结合与激活效价，旨在减少药物在血液循环中与外周普通免疫细胞（不表达或低表达特定肿瘤浸润标志物）的结合，从而降低外周免疫激活并改善体内药代动力学暴露。 模块二：肿瘤浸润免疫细胞抗原结合域（ABD） • 在融合蛋白中搭载靶向特定免疫细胞表面抗原的结合域（ABD，涵盖 Fab、scFv 或 VHH 单域抗体等形式）； • 专利代表性构建体重点展示了靶向 PD-1、OX40、CD8 等在肿瘤微环境（TME）特定免疫细胞亚群上表达的标志物。 利用亲和力协同效应（Avidity）选择性恢复活性：当融合蛋白进入肿瘤微环境后，高亲和力的 ABD 优先结合肿瘤浸润免疫细胞表面的靶抗原（如 PD-1 或 OX40），通过空间邻近效应（Avidity）提高低效价 IL-12 模块在靶细胞表面的局部结合概率，从而选择性激活靶细胞上的 IL-12R（即 AVIKINE = Avidity + Cytokine 的设计理念）。 模块三：异源二聚体 Fc 融合骨架 • 采用工程化改造的人 IgG Fc 结构域（消除或降低 Fc 介导的效应功能，避免杀伤所靶向的效应免疫细胞），并通过多肽连接子（如 SEQ ID NOs: 31-40）组装成异源二聚体融合蛋白。 延长半衰期与优化可开发性：借助 FcRn 介导的再循环机制延长分子的体内半衰期，并提升融合蛋白的表达稳定性与工艺可放大性。 📊 专利代表性构建体的体外选择性与体内实验验证 在 US20250236653A1 的实施例与附图中，发明人通过体外细胞功能实验及体内荷瘤动物模型（动物药效与安全性相关实验主要见专利 Examples 8–11、Figs. 48–64），对上述代表性构建体的设计假设进行了概念验证：体外功能选择性窗口（EC50 显著拉开）：在体外细胞实验中，通过检测 pSTAT4 磷酸化 或 IFN-γ 分泌 等功能指标：面对缺乏靶抗原表达的非靶细胞，代表性低效价 IL-12 融合蛋白的激活剂量反应曲线显著右移，EC50 较野生型 IL-12 对照大幅升高，表明在该实验条件下其非特异性功能效价显著下降； 而面对共表达靶抗原（如 PD-1、OX40 或 CD8）的靶细胞，借助抗体端的协同结合，代表性构建体的 EC50 显著回落（效价恢复），从而在靶细胞与非靶细胞之间建立起宽阔的体外功能选择性窗口。 体内荷瘤模型药效与耐受性评估（Examples 8–11, Figs. 48–64）：在小鼠荷瘤模型及人源化小鼠模型中，专利对比了非减毒/野生型对照分子与靶向低效价 IL-12-Fc 代表性构建体的体内表现：代表性构建体在展现出显著抗肿瘤生长活性与肿瘤内免疫激活的同时，相较于野生型 IL-12 对照改善了动物体重变化及外周系统性炎症因子反应等耐受性指标。 (注：临床前动物模型观察到的耐受性改善与体外选择性窗口，仍需在即将于 2027 年开展的 DAX-044 人体 I 期临床试验中进一步验证其真实的人体 PK 与安全窗。) 四、 全球与中国“二代 IL-12”竞逐：四大技术路线与国内管线布局 围绕“如何降低系统性暴露毒性、提升肿瘤局部有效免疫激活”这一核心命题，目前全球与中国创新药企正在通过四条不同的工程化技术路线推进新一代 IL-12 疗法开发。 路线一：【效价优化 + 免疫细胞靶向融合蛋白（Avidity / Cis-Targeting）】 核心设计原理：不依赖肿瘤内蛋白酶切割，而是通过定点突变降低 IL-12 自身的受体激活效价，同时融合靶向肿瘤微环境免疫细胞表面抗原（如 PD-1 等）的抗体结构域，利用亲和力协同效应（Avidity）优先激活靶向免疫细胞亚群。 海外代表管线：安斯泰来 / Audax（DAX-044）：本次最高 13.4 亿美元交易标的，目前处于临床前 IND-enabling 阶段，预计 2027 年由 Audax 推进启动 I 期临床。 🇨🇳 中国代表管线：信达生物（Innovent Biologics）｜IBI3026（PD-1/IL-12）：信达生物在细胞因子工程化领域布局深厚。 继其 PD-1/IL-2α-bias 双特异性抗体融合蛋白 IBI363 在临床研究中取得积极进展后，信达已在公开报告（如 2025 年年报）中披露了新一代 PD-1/IL-12 双功能分子 IBI3026。 (注：IBI3026 的具体减毒突变位点及顺式激活依赖程度，有待公司后续公开具体专利与实验数据进一步确认。) 路线二：【肿瘤蛋白酶条件性激活前药（Masked Prodrug）】 核心设计原理：在保持较高活性的 IL-12 基础上，融合一段遮蔽结构域（Masking Domain）封闭其受体结合界面，并通过肿瘤微环境蛋白酶（如基质金属蛋白酶 MMP 等）可裂解的连接子（Cleavable Linker）相连。 旨在使药物在外周血液循环中保持遮蔽低活性状态，进入肿瘤组织后经蛋白酶切割移除面具、释放活性 IL-12。 海外代表管线：吉利德 / Xilio Therapeutics（Efarindodekin alfa / XTX301）：2024 年 3 月，Xilio 与吉利德达成协议，授予吉利德 XTX301 的全球独家许可（首期现金及股权安排为 4350 万美元，另有最高 6.04 亿美元的潜在里程碑及包含 7500 万美元开发责任转移费在内的或有付款）。 在已披露的 I 期临床数据中，XTX301 在展现单药抗肿瘤活性的同时，治疗相关不良事件（TRAE）仍包括细胞因子释放综合征（CRS）、转氨酶升高及血细胞计数下降等。 根据 Xilio 披露的研发指引，公司预计于 2027 年上半年向吉利德交付约定的临床数据包。 路线三：【局部基因递送 / 溶瘤病毒 / 条件性表达细胞疗法】 核心设计原理：旨在通过腹腔或瘤内局部给药、溶瘤病毒原位感染表达，或受控表达载体设计，降低 IL-12 在全身血液循环中的系统性暴露。 海外代表管线：Imunon（IMNN-001 / GEN-1）：利用合成脂质聚合物纳米递送系统（TheraPlas）包裹编码 IL-12 的 DNA 质粒，通过腹腔内（IP）局部给药治疗晚期上皮性卵巢癌。 根据公司 2026 年 9 月披露的 II 期 OVATION 2 研究最终分析结果，IMNN-001 联合新辅助/辅助化疗组对比单独化疗组的中位总生存期（OS）为 45.1 个月 vs 30.4 个月（差值 14.7 个月）。 需要注意的是，该 II 期研究并非按 OS 确证性统计效能设计，这一生存获益趋势仍需由正在进行中的 III 期临床（OVATION 3） 进一步验证； 该药也是目前已进入 III 期临床的 IL-12 项目之一。 🇨🇳 中国代表管线：复诺健（Virogin Biotech）｜VG161 与 VG201（搭载 IL-12 的溶瘤病毒）：复诺健基于单纯疱疹病毒（HSV-1）骨架开发了多款瘤内注射溶瘤病毒：其中 VG161 同时携带编码 IL-12、IL-15/IL-15Rα 以及 PD-L1 阻断肽的外源基因； 而 VG201 则携带 IL-12 与 IL-15/IL-15Rα 载荷，目前均在肝细胞癌、肝内胆管癌等实体瘤临床研究中进行评估。 ⚠️ 风险提示：局部给药或条件性调控表达（如 NFAT 诱导型启动子设计）并不意味着绝对不会发生系统性泄漏。 早在 2015 年发表的一项采用 NFAT 诱导型 IL-12 工程化 TIL 细胞治疗转移性黑色素瘤的人体临床研究（Zhang et al., Clin Cancer Res 2015）中，患者在高剂量下仍出现了高水平的血清循环 IL-12 与 IFN-γ 及严重临床毒性，导致研究停止入组。 因此，该路线仍需在临床中严密监测背景表达与向血液循环的系统性泄漏风险。 路线四：【白蛋白/肿瘤基质结合滞留型载体】 核心设计原理：通过融合白蛋白结合域或肿瘤基质结合结构域，延长分子半衰期并促进其在肿瘤组织内的滞留。 代表管线：如海外 Sonnet BioTherapeutics 的 SON-1010（利用全人白蛋白结合单域抗体 FHAB 搭载单链 IL-12，处于临床 I/II 期开发阶段）以及 앞서提到的 PDS0301（M9241 / NHS-IL12）。 相比于对 IL-12 结构域进行减毒突变或前药遮蔽的设计，保留完整活性的载体融合策略在全身给药时对最大耐受剂量（MTD）与外周暴露峰值的把控面临更高要求。 五、 一表看懂：全球与中国“二代 IL-12”四大技术流派对比 为了直观对比这四条工程化路线的机制特点与临床进展，我们将其汇总如下： 技术流派 流派 1：效价优化 + 免疫细胞靶向派 核心工程化机制 低效价突变 IL-12 + 免疫细胞抗原结合域（ABD） + Fc。 借助抗体靶向与亲和力协同（Avidity）优先激活靶细胞。 海外代表管线与合作方 • DAX-044（安斯泰来 / Audax，潜在总对价最高 13.4亿美元，预计2027进I期） 🇨🇳 中国代表药企与管线 • 信达生物（IBI3026，PD-1/IL-12） 核心特点与临床考量点 特点：单一蛋白分子均一性好，不依赖肿瘤内蛋白酶切割效率。 考量点：DAX-044 尚处临床前，减毒幅度与人体内的真实安全窗有待 I 期临床验证。 技术流派 流派 2：肿瘤蛋白酶切割前药派（Masked Prodrug） 核心工程化机制 活性 IL-12 + 遮蔽结构域 + 蛋白酶可裂解连接子 + Fc。 旨在外周保持遮蔽，进入肿瘤经蛋白酶切割释放活性。 海外代表管线与合作方 • XTX301（吉利德 / Xilio，已授全球独家许可，预计2027上半年交付约定数据包） 🇨🇳 中国代表药企与管线 • 国内多家条件性激活前药平台处于早期探索阶段 核心特点与临床考量点 特点：肿瘤内切割后可释放高活性 IL-12。 考量点：受不同患者/瘤种蛋白酶活性差异影响； XTX301 临床中仍需管理 CRS 及肝酶升高等不良事件。 技术流派 流派 3：局部基因递送 / 溶瘤病毒派 核心工程化机制 DNA 质粒纳米载体腹腔给药 / HSV-1 溶瘤病毒瘤内注射。 旨在通过局部原位表达降低系统性暴露。 海外代表管线与合作方 • IMNN-001（Imunon，腹腔DNA纳米递送，卵巢癌III期 OVATION 3 进行中） 🇨🇳 中国代表药企与管线 • 复诺健（VG161：携带 IL-12 + IL-15/IL-15Rα + PD-L1阻断肽； VG201：携带 IL-12 + IL-15/IL-15Rα） 核心特点与临床考量点 特点：IMNN-001 已进入 III 期临床，II 期最终分析显示中位 OS 45.1 vs 30.4 个月趋势。 考量点：主要适用于腹腔转移癌或可局部注射病灶； 仍需关注局部表达产物的系统性泄漏风险。 技术流派 流派 4：白蛋白/坏死区靶向滞留派 核心工程化机制 融合白蛋白结合域（FHAB）或抗组蛋白抗体。 促进肿瘤内富集与滞留。 海外代表管线与合作方 • SON-1010（Sonnet，I/II期） • PDS0301 / M9241（PDS Biotech，引自德国默克） 🇨🇳 中国代表药企与管线 — 核心特点与临床考量点 特点：结构设计相对成熟，延长半衰期与瘤内滞留。 考量点：由于 IL-12 弹头本身未做减毒或前药遮蔽，系统给药剂量仍受外周耐受性限制。 六、 结语 回望肿瘤免疫治疗的发展史，以 IL-2、IL-12、IL-15、IL-18 为代表的细胞因子，曾是人类最早拿来对抗癌症的免疫武器，却因为严重的系统性毒性和狭窄的治疗窗口，在 PD-1 单抗和 ADC 的时代长期扮演配角。 如今，IL-12 研发正在通过效价优化、免疫细胞靶向、条件性激活和局部递送等多种工程化方式，尝试改善困扰行业三十年的治疗窗口难题。 安斯泰来与 Audax 这笔最高达 13.4 亿美元的交易，充分体现了跨国药企对这一方向的持续兴趣； 但与此同时，DAX-044 目前仍处于临床前开发阶段，其具体分子结构、人体安全性窗口和临床疗效均有待 2027 年进入临床后进一步披露与验证。 参考资料（References） Astellas Pharma Inc. & Audax Biosciences.Astellas and Audax Biosciences Enter Exclusive Option and License Agreement for DAX-044, a Novel IL-12 Program. Corporate Press Release (Oct 2026). Taylor, N. P.Astellas makes $1.3B bet on Audax's preclinical push to reverse decades of IL-12 woes. Fierce Biotech (Oct 28, 2026). 2026 ESMO Congress Official Program & Abstracts.European Society for Medical Oncology (ESMO) Annual Meeting, Madrid (Oct 23–27, 2026). Audax Biosciences Pty Ltd.Official Corporate History & AVIKINE® Platform / Pipeline Overview (Formerly oNKo-innate Pty Ltd, founded 2018; Kite Pharma collaboration announced 2020). Johnson & Johnson / Janssen Biotech.Icotyde (icotrokinra) Prescribing Information & Phase 3 ICONIC Clinical Program Disclosures. Gilead Sciences, Inc.Gilead Acquires Oral IL-23R Macrocyclic Peptide Program (HCXT-2001) Assets. Corporate Announcement (Oct 2026). Presky, D. H. et al.A functional interleukin 12 receptor complex is composed of two $\beta$-type cytokine receptor subunits. Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), 1996, 93(24): 14002–14007. 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(Onko Innate Pty Ltd).IL-12 Fc fusion proteins and uses thereof. US Patent Application Publication US20240150422A1 (Published May 9, 2024) / WIPO PCT Publication WO2024018369A1. Berry, R., Huntington, N. D., House, I. G., Cursons, J., Foroutan, M., & Nikolic, I. (Onko Innate Pty Ltd).Targeted low potency IL-12 Fc fusion proteins and uses thereof. US Patent Application Publication US20250236653A1 (Published Jul 24, 2025) / WIPO PCT Publication WO2025160083A1 (Published Jul 31, 2025; Earliest Priority Jan 22, 2024). 信达生物制药（Innovent Biologics）.2025 年年度报告（Annual Report 2025）及研发管线披露（关于 PD-1/IL-12 双功能候选药物 IBI3026 及 PD-1/IL-2$\alpha$-bias 双特异性融合蛋白 IBI363）. Xilio Therapeutics, Inc. & Gilead Sciences, Inc.Exclusive Global License Agreement for Tumor-Activated IL-12 Program Efarindodekin alfa (XTX301), Phase 1 Clinical Safety/Efficacy Data, and Corporate Guidance Updates (2024–2026). Imunon, Inc.Final Overall Survival Analysis from Phase 2 OVATION 2 Study and Phase 3 OVATION 3 Trial Update of IMNN-001 (IL-12 DNA Plasmid Vector) in Newly Diagnosed Advanced Epithelial Ovarian Cancer (Sep 2026). 复诺健生物科技有限公司（Virogin Biotech）.官方研发管线与临床研究披露（携带 IL-12、IL-15/IL-15R$\alpha$ 及 PD-L1 阻断肽的 I 型单纯疱疹溶瘤病毒 VG161，以及携带 IL-12 与 IL-15/IL-15R$\alpha$ 的溶瘤病毒 VG201）. Zhang, L., Morgan, R. A., Beane, J. D., et al.Tumor-infiltrating lymphocytes genetically engineered with an inducible gene encoding interleukin-12 for the immunotherapy of metastatic melanoma. Clinical Cancer Research, 2015, 21(10): 2278–2288. Sonnet BioTherapeutics Holdings, Inc.Pipeline & Clinical Disclosures for SON-1010 (Interleukin-12 Fused to Fully Human Albumin Binding Single-Chain Antibody Fragment).

2026年8月6日，美国FDA加速批准了Replimune公司的溶瘤病毒疗法Tudriqev（vusolimogene oderparepvec-wtpg），联合百时美施贵宝的PD-1抑制剂纳武利尤单抗（Opdivo），用于治疗既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗后疾病进展的不可切除或转移性晚期黑色素瘤成人患者。 关键数据：IGNYTE临床试验中，该联合疗法的客观缓解率（ORR）为24.2%，中位缓解持续时间（DOR）达14.1个月。 里程碑意义：这是全球首款获批的溶瘤病毒联合疗法，更是首款获批用于PD-1耐药黑色素瘤的溶瘤病毒，解决了巨大的未满足临床需求。 Tudriqev的获批，标志着溶瘤病毒疗法正式从“单药末线尝试”迈入“联合治疗基石”的新时代。那么，这个“以毒攻毒”的古老概念，究竟如何在现代肿瘤免疫治疗中重获新生？一、溶瘤病毒是什么？为什么需要它？1. 什么是溶瘤病毒？ 溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OV）是一种天然或经基因改造的病毒，能够选择性地感染并摧毁肿瘤细胞，同时激发人体免疫系统攻击全身肿瘤。它并非一种全新的概念，而是将病毒的自然属性与基因工程技术结合，赋予其“靶向抗癌”的能力。2. 为什么需要溶瘤病毒？它能解决什么现有问题？ 当前肿瘤治疗的核心痛点，尤其是以PD-1抑制剂为代表的免疫疗法，面临两大难题——“冷”肿瘤和获得性耐药。溶瘤病毒正是为解决这些问题而生。 因此，溶瘤病毒并非要取代现有疗法，而是作为一个“破局者”和 “赋能者” ，专门解决现有疗法攻不下的“硬骨头”。3. 溶瘤病毒的核心作用机制 溶瘤病毒拥有独特的三重杀伤机制，这是其区别于化疗、靶向药的根本所在： 直接溶瘤：在癌细胞内部特异性复制，最终撑破细胞，直接杀死肿瘤。 免疫原性死亡：裂解的癌细胞释放“危险信号”和肿瘤抗原，激活全身免疫系统。 系统性免疫攻击：激活的免疫细胞（尤其是T细胞）可攻击全身其他部位的转移灶，产生 “远隔效应”。4. 溶瘤病毒的核心优势 二、既然优势明显，为何此前获批的溶瘤病毒销售额那么低？ 这是一个关键的反问。早在Tudriqev之前，全球已有4款溶瘤病毒获批上市（Rigvir、安柯瑞、T-VEC、Delytact），但它们无一例外地在商业化上遭遇滑铁卢。销售额低并非因为概念不成立，而是产品本身存在阶段性局限。1. 产品层面的局限性 单药疗效有限：第一代溶瘤病毒作为单药治疗，客观缓解率（ORR）大多徘徊在15%-25%，未能展现“颠覆性”的临床优势。 适应症过于狭窄：获批适应症高度集中于黑色素瘤、胶质母细胞瘤等少数癌种，尤其黑色素瘤在欧美之外的市场患者基数很小，市场天花板极低。 给药途径严重受限：绝大多数产品依赖瘤内注射，操作复杂且仅适用于体表或易于触及的肿瘤，对深部或转移性肿瘤无能为力，严重限制了临床应用场景。2. 外部竞争压力 免疫检查点抑制剂的“降维打击”：在T-VEC获批后不久，PD-1抑制剂（如Keytruda、Opdivo）在黑色素瘤等多个适应症上展现出更优越的疗效，且为静脉给药、使用便捷。瘤内注射的溶瘤病毒在临床上难以匹敌。3. 商业化的现实困境 生产与成本：活病毒生产工艺复杂、质量控制极严，导致生产成本高企。例如，Delytact定价高达22.5万美元/疗程，严重影响了可及性。 市场接受度：大众和部分医疗工作者对“活病毒”治疗存在天然的顾虑与认知壁垒。 商业投入与风险：从医生教育到市场推广，需要耗费极其高昂的成本和时间。多家明星企业（如Oncorus）因商业化困境资金链断裂而退市。 小结：早期产品的失败并非溶瘤病毒概念的失败，而是“单药疗效平平+给药方式局限”在更强大的竞争疗法面前暴露出的必然结果。但这恰恰为新一代产品的进化指明了方向：必须走联合疗法之路，必须突破静脉给药瓶颈。三、溶瘤病毒与其他治疗策略的关系 溶瘤病毒并非孤立存在，它与现有主要治疗策略的关系是竞合并存、协同互补。 核心结论：溶瘤病毒的战略价值不在于“替代”，而在于 “破局”——解决现有免疫疗法对“冷”肿瘤无效和耐药的难题。其未来发展的主旋律是联合治疗。四、全球已上市的溶瘤病毒药物 五、市场前景：从“寒武纪”到“大爆发”当前规模：小，但拐点已至 已上市产品销售数据印证了该领域尚处早期： Imlygic（T-VEC）：2024年全球销售额仅约2400万美元。 其他产品多数未公开销售数据，市场整体规模估计在1-10亿美元之间。未来预测：高速增长可期 多家权威机构对未来给予高度乐观预期： 核心驱动因素： 联合疗法成为主流治疗模式（Tudriqev已验证）。 技术创新突破给药瓶颈（静脉注射、口服等）。 适应症持续扩展至更广泛实体瘤。 中国市场快速崛起，成为全球研发高地。六、中国在研溶瘤病毒临床试验进展（2020-2026年） 中国已成为全球溶瘤病毒药物研发的核心力量之一。2020年以来，共有超过16款产品获得NMPA临床试验受理（按受理号时间排序），主要集中在HSV-1、甲病毒M1、黄病毒等新型载体： 重点管线详细进展 中生复诺健生物（VG系列）-中国溶瘤病毒管线最丰富的企业之一，拥有三款产品进入中美临床： VG161（中生复诺健）：基于HSV-1构建，是全球首个进入临床的携带4个外源性免疫调控基因（IL12、IL15/15Rα、PD-L1阻断肽）的溶瘤病毒。2025年3月，其治疗晚期肝癌的临床研究数据发表于《Nature》主刊，三线治疗肝癌的客观缓解率达到17.65%，获CDE突破性疗法认定。目前正在开展肝癌、胃癌、骨与软组织肉瘤、肝内胆管癌等多瘤种Ib/IIa期临床。 VG2025：基于转录与翻译双调控（TTDR）平台构建的HSV-1溶瘤病毒。已启动静脉注射治疗晚期实体瘤的I/IIa期临床（CTR20262574，计划入组42例），同时启动针对晚期肝内胆管癌的IIa期临床（CTR20261992）。 VG2062（VG203）：复诺健第二款非减毒骨架溶瘤病毒，利用ICP27和ICP34.5的转录/翻译双调控将病毒复制限制在肿瘤细胞中，已获NMPA临床试验默示许可，正在开展治疗晚期实体瘤的I期临床（CTR20254892）。 威溶特医药（VRT106）：中国原创、全球首个基于甲病毒M1骨架的溶瘤病毒。2026年3月获批开展联合卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗免疫检查点抑制剂经治失败的晚期肝细胞癌的II/III期临床试验，组长单位中山大学附属第三医院已于2026年5月正式启动。前期临床研究中，三药联合方案的客观缓解率（ORR）达70%，中位无进展生存期（PFS）为8.9个月（发表于Clinical Cancer Research）。另于2026年4月启动针对弥漫性中线胶质瘤/弥漫内生型脑桥胶质瘤的II期临床。 安可康生物（双矛I型 DS1-H2-1）：基于黄病毒属（乙型脑炎病毒）的新型溶瘤病毒。2024年2月获美国FDA批准直接进入针对神经母细胞瘤的I/II期临床，2025年8月中国IND申请（4项受理号）获CDE受理。 般若生物（POV-601-1A1）：首款产品已获批临床，拟用于晚期实体瘤，临床前研究显示在多个肿瘤模型中抑瘤率超过60%。七、未来前景与核心研发趋势1. 联合疗法是必由之路 Tudriqev的成功已经证明，溶瘤病毒最大的价值不在于单打独斗，而在于与免疫检查点抑制剂协同。未来将全面扩展至联合化疗、靶向药、CAR-T、双抗等，形成多维度的肿瘤攻击矩阵。2. 新一代病毒工程化——武装到“牙齿” 通过基因工程搭载免疫调节因子（IL-12、IL-15、GM-CSF、PD-L1抗体等），开发 “双靶向”或 “条件复制” 型病毒，使溶瘤病毒从一个“简单杀手”升级为“多功能战斗平台”。3. 递送系统革命——从“瘤内注射”到“全身给药” 静脉注射：VRT106、VG2025等产品已实现全身给药，这是突破应用场景瓶颈的关键。 细胞载体：神经干细胞搭载病毒精准递送至脑部肿瘤。 纳米封装：巨噬细胞凋亡囊泡装载病毒，大幅提升靶向效率。4. 适应症广谱化 从黑色素瘤、食管癌、胶质瘤，向膀胱癌（CG0070，III期75%完全缓解率）、肝癌、卵巢癌、软组织肉瘤、胆管癌等更广泛实体瘤拓展。5. 监管与资本双重加速 FDA已设立优先审评通道。 中国NMPA近两年批准超过10个IND。 头部管线（如CG Oncology、滨会生物）持续获得资本市场关注。结语 Tudriqev的获批，是溶瘤病毒领域迟到已久的“引爆点”。它向全世界证明：溶瘤病毒不是免疫治疗的配角，而是攻克“冷”肿瘤和耐药难题的“关键拼图”。它正式开启了溶瘤病毒作为联合治疗基石的新时代。 与此同时，中国已在这场全球竞赛中占据重要位置。以复诺健、威溶特、安可康为代表的企业，在病毒载体创新（HSV-1双调控、甲病毒M1、黄病毒）和临床进度（多个II/III期）上已跻身全球第一梯队。随着新一代产品陆续进入关键临床阶段，溶瘤病毒疗法有望在未来5-10年内，从边缘小众走向实体瘤治疗的主流舞台，为全球数以百万计的癌症患者带来新的希望。 参考资料： FDA Grants Accelerated Approval to Vusolimogene Oderparepvec-wtpg in Combination with Nivolumab for Melanoma. U.S. FDA, August 6, 2026. IGNYTE (NCT03767348) trial data: ORR 24.2%, mDOR 14.1 months. Oncolys BioPharma Secures Japan Approval for Telomelysin in Esophageal Cancer. cGxP.wire, June 11, 2026. Shen Y, Bai X, Zhang Q, et al. Oncolytic virus VG161 in refractory hepatocellular carcinoma. Nature, 2025 May;641(8062):503-511. 威溶特VRT106获批开展免疫耐药晚期肝癌II/III期临床试验，2026年3月18日NMPA批准。 BOND-003 Cohort C phase 3 results. The Lancet Oncology, July 27, 2026. 弗若斯特沙利文：全球溶瘤病毒药物市场规模预测至2033年达171.45亿美元。 亦诺微医药招股书（引用弗若斯特沙利文数据）。 扫描下方微信二维码添加好友，深耕药物成果转化交流 添加请备注：姓名+研究方向

点击蓝字 关注我们 《临床试验信息》 「READING」 01 试验题目 　　评价 VG2025 治疗晚期肝内胆管癌有效性和安全性的开放的IIa 期临床试验 02 适应症    晚期肝内胆管癌 03 研究药物 　　试验组：VG2025注射液       对照组：无 04 药物介绍 　　晚期肝内胆管癌后线治疗新突破 | 新一代双调控溶瘤病毒 VG2025 临床试验正式招募　　肝内胆管癌是消化系统恶性程度最高的肿瘤之一，凭借高度异质性与极强的侵袭性，多数患者确诊时已进展至晚期，错失根治性手术机会。当前吉西他滨联合顺铂仍是晚期患者的标准一线化疗方案，但耐药几乎是必然结局 —— 一旦一线治疗失败，二线治疗客观缓解率普遍不足 10%，患者中位总生存期仅 6 个月左右，临床亟需更具突破性的后线治疗方案。　　随着肿瘤免疫治疗的快速发展，溶瘤病毒疗法凭借 “精准溶瘤 + 免疫激活” 的双重机制，成为突破化疗耐药的全新方向。由复诺健自主研发的 First-in-class HSV-1 溶瘤病毒产品 VG2025（亦称 VG201），依托独家转录与翻译双重调控（TTDR）技术骨架，在保障治疗安全性的同时实现强效抗肿瘤活性，为晚期肝内胆管癌后线治疗带来全新希望。目前该产品临床试验已正式启动，面向一线化疗失败的晚期肝内胆管癌患者开放招募。　直击临床痛点：晚期肝内胆管癌的后线治疗困境　　肝内胆管癌起病隐匿、进展迅速，早期无特异性症状，超 60% 的患者确诊时已处于局部晚期或发生远处转移，无法通过手术实现根治。以吉西他滨联合顺铂为代表的化疗方案，是当前晚期肝内胆管癌的一线标准治疗，但患者中位无进展生存期有限，绝大多数患者会在 1 年内出现耐药进展。　　一线化疗耐药后，现有二线治疗方案获益十分有限：整体客观缓解率不足 10%，患者中位总生存期仅 6 个月左右，且化疗伴随的全身性不良反应会进一步降低患者生活质量。如何突破耐药瓶颈、延长患者生存时间，是肝内胆管癌临床治疗中亟待解决的核心难题。全新治疗路径：溶瘤病毒疗法，从根源突破肿瘤耐药　　不同于传统化疗药物无差别杀伤细胞的作用模式，溶瘤病毒是一类经基因工程改造的病毒制剂，能够特异性识别并在肿瘤细胞内复制增殖，最终裂解、摧毁肿瘤细胞；同时，病毒裂解肿瘤细胞后释放的肿瘤抗原，会激活人体自身免疫系统，诱导全身抗肿瘤免疫应答，持续清除体内残留、转移的癌细胞，兼具 “局部溶瘤” 与 “全身免疫” 的双重效应，是应对化疗耐药的理想治疗路径。三大核心优势：VG2025 定义新一代溶瘤病毒治疗标准　　VG2025 是基于复诺健独家 TTDR（转录与翻译双重调控）骨架开发的 First-in-class 重组人 IL12/15 双调控溶瘤 HSV-1 注射液，通过多层精准调控与免疫因子赋能，实现了 “安全性与疗效” 的双重突破，核心优势体现在以下三个维度：　　1. 双重调控 “安全锁”，肿瘤特异性更强，安全性更优　　VG2025 的核心技术壁垒是 TTDR 转录与翻译双重调控平台，通过两层分子调控机制为病毒装上双重 “安全开关”，从根源上限制病毒在正常细胞中的复制，大幅提升治疗安全性：　转录层精准管控：采用 CEA 启动子调控病毒关键基因 ICP27 的表达。ICP27 是 HSV-1 病毒基因转录与复制的核心因子，而 CEA（癌胚抗原）在绝大多数肿瘤细胞中高表达、在正常细胞中低表达，由此实现病毒复制的转录层面精准开关 —— 仅在肿瘤细胞中启动病毒复制程序。翻译层安全屏障：通过 miRNA 靶点调控病毒关键基因 ICP34.5 的表达。ICP34.5 是 HSV-1 实现免疫逃逸、在神经细胞中潜伏的关键因子，而调控用 miRNA 在正常细胞中高度活跃、在肿瘤细胞中处于失活状态，可在翻译层面直接抑制正常细胞内的病毒毒性蛋白表达，进一步筑牢安全防线。　　双重调控协同作用，确保 VG2025 仅在肿瘤细胞内高效复制、发挥溶瘤作用，在正常组织中复制被严格限制，显著降低了脱靶损伤与不良反应风险。　2. 双细胞因子协同赋能，激活全维度抗肿瘤免疫　　VG2025 同时编码 IL-12 与 IL-15/IL-15Rα 两种免疫效应因子，在溶瘤的同时重塑肿瘤免疫微环境，将 “抗病毒免疫” 有效转化为 “抗肿瘤免疫”：　　病毒瘤内感染后，可快速招募大量免疫细胞向肿瘤组织浸润，破解 “免疫冷肿瘤” 困境，让肿瘤从 “免疫忽视” 变为 “免疫识别”；　　IL-12 与 IL-15/IL-15Rα 协同作用，同时激活固有免疫（NK 细胞、树突状细胞 DC）与适应性免疫（效应 T 细胞），全方位提升免疫细胞的肿瘤杀伤能力；　　激活的全身免疫应答可突破局部肿瘤范围，产生远隔效应，对未注射病毒的远端转移灶也能产生杀伤作用，有效降低肿瘤复发转移风险，实现持久的抗肿瘤获益。3. 优化病毒融合活性，提升瘤内扩散效率　　VG2025 还通过基因工程改造增强了病毒对肿瘤细胞的融合活性，能够突破肿瘤组织的物理屏障，提升病毒在瘤内的扩散速度与分布均匀度，让溶瘤作用覆盖更广泛的肿瘤区域，进一步强化局部治疗效果。　循证证据扎实，疗效前景明确　　临床前研究：强效且持久的抗肿瘤活性　　临床前研究数据证实，VG2025 可有效重塑肿瘤免疫微环境，将机体的抗病毒免疫应答成功转化为特异性抗肿瘤免疫，不仅能快速杀伤局部肿瘤细胞，还能诱导产生长效的免疫记忆，展现出包括远隔效应在内的持久抗肿瘤效果，对抑制肿瘤复发转移具有明确潜力。　初步临床验证：安全性良好，已显现抗肿瘤活性　　目前已开展的初步临床研究显示，VG2025 在结直肠癌等多种实体瘤适应症中表现出优异的安全性，治疗相关不良反应整体可控，同时已观察到明确的抗肿瘤疗效信号，为后续在肝内胆管癌中的应用奠定了坚实基础。同平台产品佐证：胆管癌后线获益优于传统化疗　　与 VG2025 技术路线高度同源的 “兄弟产品” VG161，已在临床研究中用实打实的数据证实：溶瘤病毒疗法在胆管癌后线治疗中，生存获益明确优于传统化疗方案。这一同平台产品的成功验证，为 VG2025 的临床价值提供了强力支撑，也让其在肝内胆管癌中的表现更具期待性。 《主要入排标准》 「READING」 01 年龄18至75岁（含界值），性别不限 02 经组织学或细胞学确诊的晚期肝内胆管癌 03 参与者既往须至少接受过针对晚期肝内胆管癌的系统性一线治疗和/或靶向治疗并失败，或无法耐受治疗。术后行辅助化疗的参与者，如果在化疗期间或停止化疗后6个月内发生疾病进展，计为一线治疗失败 04 根据RECIST 1.1，经CT检查确定有一个或多个可测量的肿瘤病灶和/或转移灶，并可在超声/CT引导下注射的肿瘤病灶，且注射病灶基线最长径（淋巴结病灶为短直径）＞ 1.5 cm，同时满足首次注射给药体积要求（可为多个注射病灶） 05 排除在首次使用研究药物前4周内接受过其它未上市的临床试验治疗 06 排除伴有中枢神经系统恶性肿瘤或发生中枢神经系统转移，经研究者判断不适合入组者，经治疗后至少4周无进展的脑转移参与者可以入组 报名申请微信：19121190993 TANYAOXINTU 　　上海药邦汇医疗科技有限公司（简称“药邦汇”）是一家专注于肿瘤、慢性病及罕见病领域临床试验患者招募的创新型医疗科技企业。公司立足上海，辐射全国，致力于搭建患者、医疗机构与新药研发企业之间的高效桥梁，加速创新药物和疗法的临床转化进程，为患者提供前沿治疗机会，助力中国医药产业高质量发展。探药新途——探寻生命健康的新可能。与我们一同，走在医药科技的最前沿。您的每一篇推送，都是一次通往新希望的路标。肿瘤疫苗、基因疗法、细胞疗法、免疫疗法、小分子抑制剂、AI制药等更多新药添加微信 进行详细咨询  微信：19121190993【电话同号】。