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A Dose Escalation, Open-label Phase I Clinical Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Biologic Effect of VG2025 in the Treatment of Patients With Advanced Malignant Solid Tumors
VG2025 is a Recombinant Human IL12/15 Dual-Regulated Oncolytic HSV-1 Injection. This Phase I study will be conducted in herpes simplex virus (HSV) -seropositive subjects with advanced malignant solid tumors that are refractory to conventional therapies. This is an open label study to determine the safety and tolerability of VG2025, and recommended dose of VG2025 for Phase II trials.
评价VG2025治疗晚期恶性实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学特征和生物学作用的剂量递增、开放的Ⅰ期临床试验
主要目的:
1)评价在经标准治疗失败,现阶段无有效治疗手段的晚期恶性实体瘤患者中肿瘤内注射VG2025的安全性和耐受性。
2)探索VG2025给药的最大耐受剂量(MTD),确定II期临床试验推荐剂量(RP2D)。
次要目的:
1)评价VG2025肿瘤内注射给药的药代动力学(PK)特征及病毒排出情况。
2)通过客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS),初步评价VG2025单药治疗的抗肿瘤疗效。
3)监测VG2025相关的药效动力学特征和免疫原性。
4)评价外周血癌胚抗原(CEA)水平与安全性和有效性的可能相关性。
100 项与 上海复诺健生物科技有限公司 相关的临床结果
0 项与 上海复诺健生物科技有限公司 相关的专利(医药)
▎药明康德内容团队编辑今年1月25日,美国生物技术公司CG Oncology在纳斯达克成功上市,成为2024年首家IPO的生物技术公司。成立于2010年,公司专注于开发溶瘤病毒疗法,其唯一的核心管线CG0070是一项处于临床3期阶段的膀胱内给药的溶瘤病毒疗法。该产品管线已经披露的数据较为亮眼,也获得了FDA快速通道资格和突破性疗法认定。凭借这一核心管线,本次IPO募集资金达3.8亿美元,远超之前2亿美元的预期。从公司成立到成功IPO,CG Oncology可谓是“十年磨一剑”。溶瘤病毒( oncolytic virus),将天然或经过基因重组的病毒选择性地感染癌细胞,通过选择性杀伤肿瘤细胞和诱导全身抗肿瘤免疫的双重作用机制实现抗肿瘤效果。溶瘤病毒疗法的“成药之路”可谓是道阻且长,全球仅有4款溶瘤病毒疗法曾获批准且仍存在巨大的未满足需求,各临床在研管线也曾相对默默无闻。但是随着CG Oncology的成功IPO和CG0070展现的100%完全缓解临床数据,所在的溶瘤病毒领域自此也重新受到了关注。中国曾经是溶瘤病毒疗法应用的先行者,近年有越来越多的公司专注于该领域的药物研发。一批先行的公司已经将管线推进至临床阶段。本文梳理了其中值得关注的公司、管线和进展,仅供读者参阅。#01滨会生物成立于2010年,由已获批上市溶瘤病毒T-VEC(Imlygic)的原研团队主要成员刘滨磊博士创办。公司建立了拥有自主知识产权、行业领先的溶瘤病毒(oHSV2)免疫治疗平台,与核酸药物、蛋白药物及细胞治疗多平台协同开发Ⅰ类生物新药。依托于公司具有自主知识产权的全闭环开发溶瘤病毒产品的产学研一体化研究平台——溶瘤病毒(oHSV2)免疫治疗平台,其首款产品管线BS001(OH2注射液)正开展3期临床研究,拟用于治疗经至少二线以上标准治疗失败的不能手术切除或转移性的黑色素瘤患者。同时,针对胆道癌、结直肠癌、膀胱癌等的多项适应症的2期临床研究也同步进行中。▲滨会生物溶瘤病毒管线(图片来源:公司官网)通过公开信息显示,滨会生物已完成多轮早期融资。2022年获得近3亿元的B+轮融资,进一步助力公司产品管线的发展。▲滨会生物部分融资历史(图片来源:根据公开资料整理)#02中生复诺健是中国生物技术股份有限公司(国药中国生物)与复诺健生物科技有限公司(复诺健生物)共同出资组建的一家中外合资企业,于2019年成立。公司依托复诺健生物的全球领先的溶瘤病毒研发平台以及中国生物的产业化能力,共同开展创新溶瘤病毒药物开发。复诺健的溶瘤病毒平台通过领先的转录与翻译双重调控病毒骨架,搭载多个协同性有效载荷,不仅可以提升溶瘤效果还可以调节肿瘤微环境。公司的溶瘤病毒产品管线VG161是新型抗肿瘤免疫增强型I型单纯疱疹溶瘤病毒,同时携带IL12、IL15/15RA和PD-L1阻断肽(PDL1B)基因,可发挥协同性抗肿瘤免疫刺激作用。目前VG161在中国开展了多项2期临床试验,针对胆管癌、软组织肉瘤等多种肿瘤适应症。母公司复诺健的两位联合创始人均为复旦校友,并且公司获得了多个中国投资机构的战略支持。▲复诺健部分融资历史(图片来源:根据公开资料整理)#03奥源和力(Oriengene)成立于2005年,致力于以病毒为载体的基因疗法的开发及载体技术的应用。公司拥有自主知识产权的先进载体技术,已应用于抗肿瘤药物研究、神经系统疾病机制研究和药物开发、疫苗开发等多个领域。公司开发的溶瘤病毒疗法OrienX010(重组人GMCSF单纯疱疹病毒注射液)利用亚洲人群口腔临床分离出的单纯疱疹病毒,经基因重组技术构建减毒HSV-1载体,在保留单纯疱疹病毒本身原有的特性基础上,增加有效表达人GM-CSF蛋白刺激机体免疫系统,并发挥“旁观者”效应,协同增强抗肿瘤作用。目前OrienX010仍处于2期临床研究阶段,拟用于治疗恶性黑色素瘤患者。#04成立于2015年,亦诺微医药(ImmVira)是一家专注于开发新一代新型抗癌药物载体的生物技术公司,致力于通过自主知识产权精准基因工程化技术,利用药物天然递送机制,研发新一代复制和非复制型疱疹病毒载体及外泌体递送载体。目前,MVR-T3011是公司首个进入临床的产品管线,是依托于公司专有的OvPENS新药研发平台所开发的三合一疱疹溶瘤病毒创新产品。其基于对野生HSV-I型疱疹病毒骨架的全新设计,确保病毒在肿瘤细胞内拥有复制能力的同时,在正常细胞内复制能力得到抑制;并携带了PD-1抗体和IL-12外源性免疫调节基因,以促进肿瘤微环境的免疫反应。MVR-T3011针对头颈癌、黑色素瘤的全球多中心临床试验正在同步进行中。▲亦诺微溶瘤病毒管线(图片来源:公司官网)通过公开信息显示,亦诺微已完成多轮融资。2022年完成最近一轮C+轮融资将支持公司临床阶段产品管线中美两地的单药及联合用药的临床试验和基于OvPENS平台的新候选产品的药物开发及验证。▲亦诺微部分融资历史(图片来源:根据公开资料整理)#05合生基因成立于2014年,致力于合成生物技术在生物医药领域中的应用,开发针对癌症、传染病治疗的创新药物和治疗方法。公司通过理性设计构建新型基因、RNA核酸药物,提高药物研发成功率、有效性和安全性。公司通过设计·构建·测试·学习循环(DBTL)合成生物学药物开发的核心研发模式搭建了SynOV溶瘤腺病毒治疗药物平台。首款溶瘤病毒产品SynOV1.1靶向甲胎蛋白阳性实体瘤,利用人工基因线路识别肿瘤细胞内多个生物标志物,调控其靶向肿瘤特异性,分泌免疫因子刺激抗肿瘤免疫反应,提高肿瘤杀伤能力和临床应用安全性。目前,SynOV1.1针对胃癌、肝癌的1期临床研究正在进行中。▲合生基因产品管线(图片来源:公司官网)#06唯源立康是一家以基因治疗药物开发为主的高科技企业,致力于以Ⅰ型单纯疱疹病毒(HSV-1)为载体开发基因治疗和溶瘤病毒药物。公司自主开发了HSV-1载体技术,包括载体设计和构建、治疗基因筛选和优化、载体药物作用机制研究、载体大规模生产等环节,布局肿瘤、神经系统、免疫系统、血液系统和遗传病等重大疾病候选药物的研发。目前,公司通过HSV-1载体技术平台已开发了2款溶瘤病毒药物,针对恶性实体瘤的VT1093和VT1092,均处于1期临床研究阶段。VT1093是一款溶瘤病毒和PD-1抗体的结合体,载体搭载表达PD-1抗体的基因。VT1092在注射部位选择性溶解破坏肿瘤细胞,并改变肿瘤微环境,增强机体抗肿瘤免疫的同时,表达的强效细胞因子可以提高细胞毒性淋巴细胞的肿瘤杀伤作用,协同促进机体的抗肿瘤免疫。▲唯源立康产品管线(图片来源:公司官网)通过公开信息显示,唯源立康已于2023年登陆新三板。在新三板上市之前公司先后获得了两轮融资。▲唯源立康部分融资历史(图片来源:根据公开资料整理)#07锤特生物成立于2011年,是专注于恶性肿瘤诊断和治疗的高科技生物技术公司。公司独立开发了重组人nsIL12溶瘤腺病毒药物BioTTT001,能够择性地在肿瘤细胞中复制,释放大量肿瘤相关抗原,与表达的细胞因子人IL-12协同作用,诱导机体产生肿瘤治疗性疫苗作用。目前,BioTTT001针对晚期实体瘤的1期临床研究正在开展中。诚然,在溶瘤病毒疗法发展的这些年里沉寂许久,特别是国内原研管线仍以早期临床阶段为主。但随着以CG0070为首的溶瘤病毒疗法的突破和CG Oncology成功登陆纳斯达克,有望给这一领域带来新的发展启示和信心。读者们请星标⭐创鉴汇,第一时间收到推送免责声明:药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表药明康德立场,亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。版权说明:本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑,欢迎个人转发至朋友圈,谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转发/复制至其他平台。转发授权请在「创鉴汇」微信公众号留言联系我们。更多数据内容推荐点击“在看”,分享创鉴汇健康新动态
2024年3月5日,苏州复融生物技术有限公司宣布(下称“复融生物”)其自主研发、拥有全球知识产权一类新药白介素15(IL-15)超级免疫激动剂FL115注射液于(获得临床试验默示许可,拟开展用于治疗晚期局部不可切除或转移性实体瘤的临床试验。(受理号:CXSL2300885)白细胞介素-15(interleukin -15,IL-15)IL-15于1994年被发现,和IL-2均属于IL-2家族,其家族成员受体均含有γ c链,其中IL-15与IL-2共用IL-2R/IL-15Rβ(CD122)和γ c(CD 132)受体。IL-15还有一个特异性受体IL-15Rα。DOI: 10.1016/j.cyto.2020.155258IL-15的信号传导机制主要是IL-15与细胞上IL-15Rα亚基结合后,IL-15停留在细胞表面,与附近NK细胞和T细胞上的IL-2R/IL-15Rβ-γc形成免疫突触,激活JAK1/JAK3和STAT3/STAT5途径、Syk激酶和磷脂酶C(PLC)γ、Lck激酶和Shc,导致PI3K/Akt和Ras/Raf/MAPK信号级联的激活。Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3603研究显示,IL-15参与调解多种免疫细胞的存活,增殖与功能,包括包括刺激T细胞增殖、产生细胞毒性T细胞、刺激B细胞合成免疫球蛋白以及NK细胞的生成和持续存活。虽然与IL-2具有相似的激活功能,但IL-15并不会激活Treg细胞,理论上有着更小临床副作用。鉴于其能促进B细胞,T细胞和NK细胞的增殖与存活,IL-15在肿瘤免疫治疗领域被赋予厚望。许多企业都投入了相关疗法的开发中。FL115注射液与复融生物天然IL-15分子量小,半衰期短,由此导致的剂量难以控制和易造成全身性免疫反应的困难是阻碍IL-15药物研发的关键因素。由此,亟需开发一款半衰期长,安全性好,且能促进IL-15体内生物学活性的产品。基于公司独有的Fbody®技术的创新设计,复融生物开发了一款新型长效白介素15(IL-15)免疫激动剂——FL115。FL115是一种可溶性sFc融合蛋白, 克服了重组IL-15半衰期短、生物活性低和治疗窗窄的缺点,且分子量小,实体瘤穿透能力强,安全性极高,工艺简单稳健,具有更低的生产成本。临床前研究发现,FL115在体内能够更好的促进NK样细胞在肿瘤局部显著富集,是一款NK细胞主导的抗肿瘤免疫激活剂。2023年5月,复融生物宣布FL115的新药临床试验(IND)申请已获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准,将针对晚期实体瘤种在美国开展临床试验。目前,相关临床研究正在开展中。复融生物是一家以合成免疫学为技术驱动、聚焦细胞因子等蛋白药物开发的创新型研发企业,拥有独创的Fbody®长效化药物平台、Syntokine®人工合成细胞因子平台等,是国际上布局细胞因子药物最全面生物科技公司。成立以来,获得普华资本、凯风创投、苏高新金控、黄埔基金等累计1.4亿人民币的股权投资。IL-15市场展望目前国内外药企如诺华、安进、基因泰克、赛诺菲、恒瑞、先声、复诺健等均有在IL-15领域布局,分子结构形式多样,包括IL-15单抗、IL-15超级激动剂、IL-15-抗体双特异性蛋白或特异性融合蛋白、IL-15-抗体三特异性融合蛋白、IL-15小分子、IL-15细胞疗法等,依据不同分子类型和靶点,探索适应症广阔包括实体瘤(肺癌、膀胱癌、结直肠癌、胰腺癌等)、淋巴瘤、多发发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、类风湿关节炎、嗜酸性食管炎、乳糜泻等。目前进展最快的IL-15管线是Immunitybio公司的Anktiva(N-803),适应症为对卡介苗芽孢杆菌(BCG)无反应的高危非肌肉浸润型的膀胱癌(CIS、乳头状病灶)。Anktiva是一种IL-15超级激动剂,由IL-15突变体(IL-15 N72D)、IL-15受体α链和Fc受体构成。2023年5月,因第三方合同生产存在的CMC问题,FDA拒绝了其上市申请。下一次审批决定日期(PDUFA)为2024年4月23日。如果顺利获批,Anktiva不但是首个获批的IL-15超激动剂,更将成为高危膀胱癌23年来首个获批的新疗法。由于长期存在未满足的治疗需求,市场对该类产品的商业表现十分乐观。2024年1月,Oberland Capital与ImmunityBio达成了金额高达3.2亿美元的协议,包括3亿美元的特许权使用费融资和2000万美元的股权投资,以加速对Anktiva的商业化工作以及临床试验开发。
在ADC收购热潮之下,PD-1和ADC的组合开启下一个肿瘤免疫疗法的市场共识愈发得到加强。殊不知,一个“古老”的领域正在暗暗蓄力,同样有望联合PD-1成为下一代肿瘤免疫疗法的领军组合。在大洋的彼岸,美国2024年首个生物科技公司IPO爆火,溶瘤病毒公司CG Oncology大幅扩大募资规模,发行市值超过10亿美元,并在上市首日1月25日晚大涨95.63%,市值突破22亿美元。CG Oncology的爆火,不仅因为其核心产品已见成药曙光,而且同时反馈了市场对于未来“PD-1+溶瘤病毒”组合的前景期待。01溶瘤病毒的潜力与起落说起来,溶瘤病毒最早被发现是在20世纪初期,距今也有一百多年的历史。溶瘤病毒一般指能够选择性感染和杀死肿瘤细胞的病毒,分为天然病毒和转基因病毒两大类,这些病毒通过肿瘤细胞特异性表面受体进入肿瘤细胞并复制自身,溶瘤病毒通过癌细胞中的异常信号通路造成病毒防御机制的丧失,最终导致肿瘤细胞直接裂解或诱导抗肿瘤免疫。尽管溶瘤病毒不损害正常组织,具备安全性高和将肿瘤微环境由冷变热等特点,但如何提高溶瘤病毒进入和感染肿瘤细胞的能力、突破瘤内注射的屏障,仍然成为局限溶瘤病毒疗法成药或应用的困境。值得注意的是,溶瘤病毒更大的潜力在于其“百搭性”,其可以作为免疫激活和药物递送的工具,目前全球药物研发人员正在围绕“溶瘤病毒+X”(其他抗肿瘤疗法:免疫检查点抑制剂、放射疗法、CAR-T、肿瘤疫苗等)来提升抗肿瘤效果。目前全球获批的溶瘤病毒产品不超过4个,最早获批的是Latima公司研发的Rigvir(ECHO-7病毒),后因制造问题于2019年停止生产;在国内,2005年批准了安柯瑞 (重组人5型腺病毒),不过由于产品局限性和早年国内临床不完善,未获得市场认可;直到2015年,FDA才批准首个溶瘤病毒药物安进的T-Vec上市(单纯疱疹病毒),随后日本在2021年批准了H101(重组人5型腺病毒)。事实上,当今全球受权威机构认可的溶瘤病毒产品仅有安进的T-Vec。(图源:BIG生物创新社)02难治的膀胱癌与闪亮的数据潜在的组合潜力和商业化产品的稀缺性,足以解释CG Oncology炒作的火热。尽管CG Oncology只有唯一一款产品管线CG0070,正是这款管线足够能打,才让投资者趋之若鹜。在这里,不得不对膀胱癌治疗手段进行解释。膀胱癌是全球第十大常见癌症,膀胱癌病例中约有90%膀胱尿路上皮癌,约75%的膀胱尿路上皮癌患者存在局限于尿路上皮或固有层的肿瘤,统称为非肌层浸润性膀胱癌。大多数高危的非肌层浸润性膀胱癌患者首选治疗方案为经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)并配合膀胱内卡介苗免疫治疗,总体预后较好且10年内生存率较高,但约有一半的患者5年内会复发。尤其值得注意的是,对于卡介苗无反应的高危非肌层浸润性膀胱癌患者进展风险较高,5年内进展为肌肉浸润性膀胱癌的风险为20-40%,发展为不可治愈的转移性疾病的风险为50%。对该类患者,一般推荐根治性膀胱切除术,尽管疗效不错,但仍有大量患者不适用或者不愿意采用(影响生活质量、手术死亡率高和有基础病高龄人士不具备手术条件)。所以,高危、卡介苗无反应的非肌层浸润性膀胱癌患者治疗手段非常有限,目前常用的是化疗药物或K药(PD-1)膀胱内注输。CG Oncology的溶瘤病毒产品CG0070最新的III期BOND-003试验中期分析显示:66例患者中,CG0070治疗高危BCG无反应的非肌层浸润性膀胱癌患者的完全缓解(CG)率达到惊人的75.7%(50/66)。另外,K药的KEYNOTE-057二期临床显示:96例高危BCG无反应的非肌层浸润性膀胱癌患者的完全缓解率达41%。而CG Oncology已披露CG0070的BOND II期试验数据显示:CG0070治疗组 Vs K药治疗组的3个月CR率为46.2% VS 40.6%,12个月CR率为29.2% VS 18.7%,CG0070疗效显著优于K药。03PD-1+溶瘤病毒,潜力无限已有充分的临床数据表明,溶瘤病毒联合PD-1组合能够显著的提升某些癌症的抗肿瘤疗效,实现1+1远大于2的效果。众所周知,黑色素瘤是一种恶性程度高、预后较差的癌种。尤其是晚期/难治性黑色素瘤患者(如肢端和黏膜黑色素瘤),治疗选择十分有限。即便是PD-1单药,二线治疗肢端和黏膜黑色素瘤的ORR分别为14-15.8%和0-13.3%。已有的一项临床二期数据显示:198名难治性黑色素瘤患者分别接受溶瘤病毒T-VEC+伊匹单抗(PD-1)、伊匹单抗单药治疗,联用组较单药组疗效明显提升(ORR:39% vs 18%)。除了安进溶瘤病毒T-VEC这项二期临床,CG Oncology的一项溶瘤病毒CG0070联合K药的二期临床(CORE1)中期结果也刷新了市场对“溶瘤病毒+PD-1组合”潜力的认知。2022年4月28日CORE1试验的中期分析数据显示:22例可评估疗效的对BCG无应答的非肌层浸润性膀胱癌患者中,91%的患者接受联合治疗3个月时获得CR(完全缓解),87%的患者维持CR超过6个月,80%的患者维持CR超过9个月,75%的患者维持CR超过12个月。相较前述的CG0070二期单药临床数据,CG0070联合K药的患者完全CR比例数倍提升。更重要的是,无论是“T-VEC+伊匹单抗”还是“CG0070+K药”,联合疗法相比单药的治疗毒性均无明显增加。而在PD-1与其他免疫检查点抑制的大量临床中,我们看到有一些联合疗法毒性明显增加甚至出现了停药的情况(如CTLA-4),有一些则是患者没有明显获益(如TIGIT)。04机会:进入三期的溶瘤病毒产品据统计,全球目前有超310款在研溶瘤病毒药物,除开已经上市的4款产品,大约90款处于临床阶段,不过处于临床三期的仅有6款。国内在研溶瘤病毒产品的玩家并不少,全球最高临床进度处于三期的有四家,国内权益均为引进,分别为乐普生物(CG Oncology)、恒翼生物(Genelux)、天达康生物(Advantagene)、阿诺医药(Oncolytics);自研方面,则是以复诺健、滨会生物为首的新兴玩家,处于临床二期。(图源:药渡)CG Oncology的CG0070成药性初步确立,最受益莫过于在早年以较低代价引入国内权益的乐普生物。目前,乐普生物不仅开启了CG0070单药治疗BCG无应答的非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)的I期临床,同时还开启了“CG0070联用普特利单抗(自家的PD-1)”BCG无应答的非肌层浸润性膀胱癌的I/II期临床。恒翼生物、天达康生物目前均未上市(无映射),而引进Oncolytics公司的溶瘤病毒产品Pelareorep国内权益的阿诺医药则去年在美股上市,目前已经失去了流动性,而Oncolytics公司投资者则是在等待Pelareorep转移性乳腺癌的三期确证数据。在自主开发溶瘤病毒的Biotech方面,滨会生物2023年下半年已启动A股的IPO辅导,其溶瘤病毒候选药物BS001(OH2)注射液获美国FDA授予快速通道资格和孤儿药认定,并且公司将其BS001(OH2)推进到了临床III期,成为国内最受投资者看好的溶瘤病毒Biotech之一。结语:随着CG0070后续进入商业化和安进T-VEC更多适应症的拓展,“百搭”的溶瘤病毒未来市场潜力不可估量,有机构预测2025年和2030年溶瘤病毒治疗药物市场总额将分别达到67.9亿美元和247.9亿美元,面对当前市场的空白,正是巨大的机会。大胆一点,PD-1肿瘤免疫的最佳搭档,可能不是ADC,而是溶瘤病毒,更有甚者可能探索三者联用,未来谁知道呢?免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台,主要目的在于分享行业相关知识,传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有,如有侵权,请及时告知,我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦,如果您不点个“在看”或者没设为"星标",我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里,千万不要错过药渡的最新消息哦!
100 项与 上海复诺健生物科技有限公司 相关的药物交易
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