Suzhou Hekai Biotechnology Co., Ltd.

1 TL1A靶点组合有哪些 作为自身免疫领域近年来备受关注的热门研发靶点，TL1A 的临床突破已渐行渐近。众多 Biotech 企业亦敏锐捕捉其研发潜力，积极推进 TL1A 与其它靶点组合策略，持续挖掘该靶点的临床与商业化价值。本文将系统盘点TL1A 靶点组合 TOP5 。 表1 TL1A 靶点组合TOP5 2 TL1A靶点组合 逐一介绍 1 TL1A×IL-12p40： IL-12p40 与 TL1A 靶点组合在自身免疫疾病，尤其炎症性肠病（IBD）领域极具潜力，可通过协同阻断两条核心促炎通路，同时抑制炎症与纤维化，有望提升疗效、覆盖更多难治患者并改善安全性与给药便利性。IL-12p40 是 IL-12 与 IL-23 的共有亚基，抑制它可减少 Th1/Th17 介导的促炎因子释放，已在 IBD 中被验证有效；TL1A 则通过 DR3 信号通路驱动 T 细胞、ILC 等分泌促炎因子并直接促纤维化，其单抗在 III 期临床显示缓解与抗纤维化潜力。二者组合可从上游源头与下游放大环节双重抑制炎症级联，同时阻断组织纤维化进程，比单靶点或单抗联用更高效协同。 PF-07261271 是辉瑞与罗氏联合开发的全人源双特异性抗体，同时靶向 IL-12p40与 TL1A，通过协同抑制两条关键炎症通路，旨在突破传统单靶点疗法在炎症性肠病（IBD）中的疗效“天花板”，目前处于临床 I 期阶段（NCT05536440），已完成健康受试者的单次 / 多次给药安全性与药代动力学评估，显示良好耐受性与药代特征。 图1 PF-07261271临床Ⅰ期信息[1] 2 TL1A×TNFα： TNFα 与 TL1A 作为 TNF 超家族关键成员，其靶点组合在自身免疫疾病治疗中展现出协同抑制炎症与抗纤维化的双重潜力，尤其适用于炎症性肠病（IBD）、类风湿关节炎（RA）等疾病，且对 TNFα 抑制剂应答不佳患者具有独特价值。TNFα 是经典促炎靶点，主导全身炎症级联反应，而 TL1A 通过 DR3 通路调控 T 细胞、ILC 等免疫细胞分泌 IFN-γ、IL-17 等因子，并直接驱动成纤维细胞介导的组织纤维化，二者在炎症网络中形成正反馈，共同加剧组织损伤。同时靶向二者可从源头阻断炎症启动与放大过程，协同抑制免疫细胞活化、促炎因子释放及纤维化进展。此外，该组合还可拓展至强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮等疾病，为多靶点精准治疗提供新策略，双特异性抗体、联合疗法等开发方向有望提升疗效并降低耐药风险，推动自身免疫病治疗从 “抗炎” 向 “抗炎 + 抗纤维化” 双重目标升级。 AMG966 是安进公司研发的一款靶向TNFα 与 TL1A的人源化 IgG1-κ 双特异性抗体，主要开发用于克罗恩病、溃疡性结肠炎等炎症性肠病的治疗，该药物曾于 2019 年启动溃疡性结肠炎 I 期临床试验，后续克罗恩病的 I 期临床也同步推进，后续虽无进一步研发进展报道，但TL1A×TNFα的靶点组合仍旧潜力，在相关研发技术更加成熟以后，该组合爆火也不无可能。 图2 AMG 966免疫原性风险的临床前评估[2] 3 TL1A×IL-23p19： IL-23p19 与 TL1A 的靶点组合核心优势在于可同时阻断两条核心炎症通路并实现协同增效，弥补单靶点疗法的不足，为临床提供更优解。IL-23p19 作为 IL-23 的特异性亚基，是驱动慢性炎症的核心因子，通过调控 Th17 细胞分化与细胞因子释放，在 IBD 等自免病的炎症维持中起关键作用，相关抑制剂如 Tremfya、Skyrizi 等已成功商业化，疗效与安全性得到验证。而 TL1A 作为肿瘤坏死因子超家族成员，不仅能通过与 DR3 受体结合放大炎症信号、调控 IL-23 等细胞因子释放，还与肠道纤维化进程密切相关，其单抗在溃疡性结肠炎 2 期临床中展现出良好的症状改善与内镜缓解效果，且能弥补现有药物抗纤维化能力的短板。两者组合的核心逻辑在于，IL-23p19 和 TL1A 在炎症级联反应中处于上下游，双靶点阻断可从炎症源头与中间环节双重抑制，临床前研究显示该组合在结肠炎模型中疗效优于单药，还能降低联合用药的复杂性与耐药风险。 SIM0709 是先声药业自研的长效人源化双特异性抗体，同时靶向TL1A与IL-23p19，可阻断炎症性肠病（IBD）发病的两条核心通路，SIM0709在抗CD40诱导结肠炎模型和细胞因子诱导急性肠道炎症模型中，体外和体内均表现出优异的双途径阻断协同作用，抑制Th17分化。进一步分析回肠和结肠组织，SIM0709治疗后肠道炎症缓解，炎症细胞因子与趋化因子显著减少，且与抗TL1A或抗IL23p19单用治疗相比，组织学评分有所改善。2026 年 1 月 27 日，先声药业与勃林格殷格翰达成独家许可合作，后者获得大中华区以外全球权益，交易总金额最高达 10.58 亿欧元（含 4200 万欧元首付款及里程碑付款），先声药业保留大中华区权益并获海外净销售额分级特许权使用费，该合作将加速全球开发与商业化进程。项目预计 2026 年上半年提交 IND 并进入人体研究，有望突破现有 IBD 治疗的疗效天花板，为自免疾病治疗提供新选择。 图3 SIM0709介绍[3] 4 TL1A×α4β7： TL1A×α4β7 靶点组合在炎症性肠病（IBD）等自身免疫病治疗中极具潜力，该组合通过协同阻断肠道特异性免疫细胞归巢与局部炎症级联，实现优于单靶点单抗或联合用药的疗效，同时具备抗纤维化与克服现有药物耐药的优势。TL1A 作为 TNF 超家族成员，结合 DR3 后可激活辅助性 T 细胞、先天淋巴细胞等分泌 IFN-γ、IL-17 等促炎因子，并驱动成纤维细胞增殖与纤维化，其水平与 IBD 疾病活动度直接相关，阻断 TL1A 既能抗炎又能逆转组织纤维化，这是传统 TNF-α 抑制剂等难以实现的突破；α4β7 整合素则介导淋巴细胞向肠道黏膜迁移，是肠道归巢的关键分子，单抗如维得利珠单抗已证实可减少肠道炎症细胞浸润，但部分患者存在原发或继发耐药。 HXN-1002 是由华深智药旗下 Earendil Labs 基于 AI 与高通量平台开发的靶向 α4β7 整合素和 TL1A 的双特异性抗体，2025 年 4 月被赛诺菲以 1.25 亿美元预付款获得全球独家授权，总交易额最高达 18.45 亿美元，拟用于中重度溃疡性结肠炎与克罗恩病治疗，尤其针对难治性或对维得利珠单抗等现有药物耐药的患者。该双抗通过协同阻断 α4β7 介导的淋巴细胞肠道归巢与 TL1A 驱动的促炎因子释放及纤维化进程，临床前模型中展现出比单靶点单抗或联合用药更强的结肠炎缓解效果，还可促进 α4β7 内化降解、延长其表达下调时间，有效克服维得利珠单抗耐药，同时协同抑制两条通路以更全面控制肠道炎症与组织损伤，目前处于临床前研究阶段，有望为 IBD 治疗提供新的精准方案。 图4  HXN-1002介绍[4] 5 TL1A×LIGHT： TL1A×LIGHT 靶点组合在系统性硬化等纤维化相关自身免疫疾病中具备机制协同、病程全链覆盖的突出潜力：TL1A 可通过调控免疫细胞活化与成纤维细胞功能，同时驱动炎症启动与胶原沉积、组织硬化进程，是连接免疫异常与纤维化的关键上游节点；LIGHT 则通过 LTβR 等通路进一步加剧炎症放大与间质纤维化、组织重塑，二者在系统性硬化的免疫紊乱 — 慢性炎症 — 进行性纤维化病理轴中形成高度互补的调控环节；联合阻断能够从源头抑制炎症级联反应，并直接遏制成纤维细胞过度活化，相比单一抗炎或单一抗纤维化靶点，更有望改善皮肤硬化、器官受累等核心临床问题，填补当前系统性硬化缺乏高效、广谱抗纤维化药物的临床空白，是面向纤维化重症自身免疫病极具转化价值的新一代双靶点方向。 VTC-890 是由 Virtici Llc 开发的一款双特异性抗体，靶点为 LIGHT×TL1A，属于纤维化疾病领域的早期创新管线。其核心设计逻辑是同时阻断两条驱动炎症与纤维化的关键通路：通过抑制 LIGHT-HVEM/LTβR 轴遏制免疫炎症放大与成纤维细胞活化，并通过阻断 TL1A-DR3 通路从上游切断炎症向纤维化的转化链条，实现抗炎 + 抗纤维化的双重协同作用，旨在解决系统性硬化、炎症性肠病相关肠纤维化等疾病中 “炎症 - 纤维化” 恶性循环的临床难题。目前该药物处于临床前研发阶段，聚焦于纤维化适应症的临床前验证，是针对纤维化相关自身免疫病、具有差异化机制潜力的早期双抗候选分子。 图4  VTC-890介绍 文末小好奇： 参考文献： [1]https://www.pfizer.com/sites/default/files/plsr-studies/C4631001%20Plain%20Language%20Study%20Results%20Summary%20(PLSRS)%20Phase%201%20PK%20Primary%20Endpoint.pdf  [2]Kroenke MA, Barger TE, Hu J, et al. Immune Complex Formation Is Associated With Loss of Tolerance and an Antibody Response to Both Drug and Target. Front Immunol. 2021;12:782788. Published 2021 Dec 14. doi:10.3389/fimmu.2021.782788 [3]Xiaofeng Zhao, Xiaoqing Liu, Yuxi Yan, Yong Fu, Yiming Kou, Shihui Huang, Quan Zhao, Zhaojie Li, Fudong Wang, Yingying Hu, Shunwei Zhu, Discovery and development of SIM0709, a novel bi-specific antibody targeting TL1A and IL23p19 for the treatment of IBD and beyond 4676, The Journal of Immunology, Volume 214, Issue Supplement_1, November 2025, vkaf283.2321, https://doi.org/10.1093/jimmun/vkaf283.2321  [4]H Ran, J Huang, X Zhang, S Li, C Su, C Chen, D Liu, X Xu, X Chen, K Fei, L Tian, J Peng, Z Zhu, P0848 Engineering and Development of a Novel Bispecific Antibody Targeting both TL1A and α4β7 for the Treatment of IBD, Journal of Crohn's and Colitis, Volume 19, Issue Supplement_1, January 2025, Page i1618, https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjae190.1022 作者：不吃葱姜蒜 审核：丁颖 编辑：景妍 禾开生物 ——“自身免疫模型专家”，是一家专注于自身免疫及过敏疾病领域、提供体内药效全流程服务的临床前研究 CRO 公司。公司核心技术团队拥有 20 年以上自身免疫疾病新药研发全链条经验，已通过 ISO9001 质量体系认证，建有苏州工业园区分子、细胞、病理、小动物及分析检测全链条试验基地，同步布局苏州、广西两大非人灵长类试验基地。公司现有员工近 60 人，项目负责人均具备硕博及以上学历，团队累计拥有 300 + 项自身免疫性疾病 IND 申报经验，可高效解决自免新药研发与申报全流程中的各类疑难问题。 • 50+非人灵长类自免及过敏疾病模型 • 500+自身免疫及过敏疾病动物模型 • 300+项自身免疫性疾病IND申报经验 免责声明：文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部责任。本公众号发布的各类文章重在分享，如有侵权请联系我们，我们将会删除。

在自免创新药临床前研发中，自身免疫疾病体内药效评价是至关重要的环节，而选对自免疾病模型则是其中的关键。随着 2026 年自免创新药研发的不断推进，如何精准选择合适的自免疾病模型成为了创新药企、Biotech 公司研发人员等关注的焦点。自免疾病模型的现状与痛点目前，自免创新药研发面临着诸多痛点。啮齿类模型虽然应用广泛，但临床转化差，导致药物临床失败率高。据统计，使用啮齿类模型进行研发的自免药物，IND 申报成功率相对较低。而且，药效数据重复性低，不稳定且不可追溯，难以满足申报要求。此外，模型覆盖不全，无法支撑多管线同步研发，创新靶点无匹配模型，定制化方案难落地等问题也困扰着研发人员。不同类型自免疾病模型的特点与选择啮齿类动物模型啮齿类动物模型如小鼠、大鼠等，具有成本低、繁殖快等优点。在靶点验证和初步药效筛选阶段，啮齿类动物模型可以快速提供一些基础数据。例如，在研究银屑病、特应性皮炎 AD 等疾病时，可以利用啮齿类动物模型观察药物对皮肤炎症的初步影响。但由于其生理结构和免疫系统与人类存在差异，临床转化能力有限。实操建议：在使用啮齿类动物模型时，要结合其他模型进行综合验证，避免单一模型导致的误判。同时，要严格控制实验条件，提高药效数据的重复性。非人灵长类 NHP 模型非人灵长类 NHP 模型在生理和免疫方面与人类更为接近，临床转化价值高。禾开生物拥有 50 + 高转化非人灵长类自免及过敏模型，临床相关性行业领先。比如在类风湿关节炎 RA、系统性红斑狼疮 SLE 等疾病的研究中，NHP 模型能够更准确地模拟人类疾病的病理过程。实操建议：如果研发预算允许，在关键的药效评价和 IND 申报阶段，优先考虑使用 NHP 模型。同时，要选择具有丰富 NHP 模型构建和实验经验的机构合作，确保实验的顺利进行。选择自免疾病模型的核心逻辑疾病类型与模型匹配不同的自免疾病需要选择与之匹配的模型。例如，对于炎症性肠病 IBD，可以选择具有肠道炎症特征的动物模型；对于哮喘、荨麻疹等过敏性疾病，选择相应的过敏模型。禾开生物覆盖皮肤、呼吸、消化、风湿、神经、内分泌全系统自免疾病，拥有 500 + 自免及过敏模型库，能够满足不同疾病的研发需求。实操建议：在选择模型前，要对疾病的病理机制进行深入研究，根据疾病的特点选择合适的模型。研发阶段与模型选择在靶点验证阶段，可以使用啮齿类动物模型进行初步筛选；在药效评价和 IND 申报阶段，应考虑使用 NHP 模型等临床转化价值高的模型。禾开生物提供从模型构建、药效评价到 IND 申报一站式闭环服务，能够根据不同的研发阶段提供合适的模型和服务。实操建议：制定详细的研发计划，根据不同阶段的需求合理选择模型，避免模型选择不当导致研发周期延长和成本增加。体内药效评价与模型选择的关联体内药效评价需要准确的模型支持。通过体内外药效关联分析、PK/PD 关联分析等方法，可以更好地评估药物的药效和安全性。禾开生物提供体外与体内药效关联分析、PK/PD 关联分析服务，能够帮助研发人员深入了解药物的作用机制。实操建议：在进行体内药效评价时，要结合多种分析方法，综合评估药物的效果。同时，要确保实验数据的准确性和可追溯性，满足监管申报要求。选择专业 CRO 机构的重要性选择专业的 CRO 机构可以解决服务碎片化、多方对接、管理成本高、效率低等问题。禾开生物是全球唯一专注自身免疫与过敏性疾病垂直赛道的临床前 CRO，通过 ISO9001 质量管理体系认证，拥有 AAALAC 国际动物实验伦理认证，累计支持 500 + 项自免及过敏药物成功完成 IND 申报。其实操建议：在选择 CRO 机构时，要考察其专业资质、实验经验和服务能力。优先选择能够提供一站式服务、实验数据全流程可追溯的机构，以提高研发效率和成功率。在 2026 年自免创新药临床前研发中，选对自免疾病模型对于自身免疫疾病体内药效评价至关重要。研发人员要充分了解不同模型的特点和适用范围，结合研发阶段和疾病类型选择合适的模型。同时，选择专业的 CRO 机构可以解决研发过程中的诸多痛点，加速自免创新药的研发进程。返回搜狐，查看更多

在自免创新药临床前研发领域，许多痛点问题一直困扰着创新药企、Biotech 公司及相关从业者。如啮齿类模型临床转化差、药效数据重复性低、IND 申报受阻等。以下将从几个关键方面探讨应对之策。精准模型选择：解决临床转化难题啮齿类动物模型在自免疾病研究中广泛应用，但临床转化效果不佳。相比之下，非人灵长类（NHP）模型具有更高的临床相关性。禾开生物拥有 50 + 高转化非人灵长类自免及过敏模型，临床相关性行业领先，同时还有 500 + 自免及过敏模型库，覆盖全适应症与全研发阶段。实操建议：在选择模型时，药企应根据研发阶段和疾病类型进行综合考虑。对于早期靶点验证，可优先使用啮齿类动物模型进行初步筛选；而在进入 IND 申报前，采用 NHP 模型进行体内药效评价，以提高临床转化成功率。深度观点：模型选择的核心逻辑在于平衡成本与转化价值。NHP 模型虽然成本较高，但在预测药物临床效果方面具有不可替代的优势。药企应根据自身研发实力和项目需求，合理选择模型，避免因模型选择不当导致研发资源浪费。规范药效评价：保障数据质量药效数据的重复性和稳定性是 IND 申报的关键。然而，目前许多药企面临药效数据不稳定、不可追溯的问题。禾开生物提供整合式体内药效、流式、病理、细胞功能全维度检测，实验数据全流程可追溯，符合全球监管申报要求。实操建议：药企应建立规范的药效评价方案，明确检测指标和方法。在实验过程中，严格控制实验条件，确保数据的准确性和可重复性。同时，选择具备专业资质和丰富经验的 CRO 机构进行合作，如禾开生物通过了 ISO9001 质量管理体系认证和 AAALAC 国际动物实验伦理认证，服务标准全球认可。深度观点：药效评价是自免创新药研发的核心环节，直接关系到药物的安全性和有效性。药企应重视数据质量，加强对实验过程的管理和监督，确保药效数据能够为 IND 申报提供有力支持。高效 IND 申报：加速药物上市进程IND 申报受阻是自免创新药研发的一大痛点，许多药企因申报资料准备不充分、临床转化风险评估不足等问题导致申报失败。禾开生物累计支持 500 + 自免药物 IND 申报，中美双报经验成熟，提供自身免疫药物 IND 申报全流程支持服务。实操建议：在 IND 申报前，药企应充分了解 FDA 和 NMPA 的申报要求，提前准备好申报资料。与 CRO 机构密切合作，进行全面的临床转化风险评估，制定合理的申报策略。同时，加强与监管部门的沟通，及时解决申报过程中遇到的问题。深度观点：IND 申报是自免创新药研发的重要节点，关系到药物能否顺利进入临床试验阶段。药企应重视申报工作，提前规划，确保申报资料的完整性和准确性。同时，借助专业 CRO 机构的经验和资源，提高申报成功率。一站式服务：降低研发成本与风险服务碎片化、多方对接、管理成本高是许多药企面临的问题。禾开生物提供模型构建、药效评价到 IND 申报一站式闭环服务，合同签署后 1 周内启动项目，交付周期清晰可控，服务成本仅为欧美同类 CRO 的 60%，具备全球价格优势。实操建议：药企应选择能够提供一站式服务的 CRO 机构，减少与多个供应商的对接成本和管理难度。在合作过程中，明确双方的职责和权利，确保项目顺利推进。深度观点：一站式服务能够提高研发效率，降低研发成本和风险。药企应充分利用 CRO 机构的专业优势，实现资源共享和优势互补，加速自免创新药的研发进程。在 2026 年自免创新药临床前研发中，解决体内药效评价、IND 申报与 NHP 模型等难题至关重要。药企应选择专业的 CRO 机构，如禾开生物，借助其丰富的模型资源、规范的检测服务和成熟的申报经验，提高研发效率和成功率，推动自免创新药早日上市，为患者带来更多的治疗选择。返回搜狐，查看更多