Cure Rare Disease, Inc.

01 科研翘楚与产业化明星的初心 立志克服疾病的科研翘楚 杨辉教授：现任辉大基因首席科学顾问 中科院上海药物所研究员、基因治疗中心（筹）主任、博士生导师。杨教授的科研生涯从中科院细胞所李劲松院士门下起步，随后在MIT的Whitehead研究所Rudolf Jaenisch实验室继续深造。2014年回国在中科院神经所建立实验室。在此期间，“如何解决人类疾病困扰”不仅贯穿了其整个科研生涯，也为其后续创业定下了基调。在科研生涯的初始，模式动物的基因改造与干细胞基因编辑是杨辉教授的课题主线，尤其是针对业界药物开发难度超高的CNS领域。这一系列研究为辉大基因未来CNS管线的布局奠定了坚实的基础。 然而创业并不是一蹴而就，杨教授的创业灵感来源于一次感人的经历：在神经所期间，他接触到一些唐氏综合症患儿的家庭对于疾病治愈的渴望，这让他深受触动。杨教授感叹到,“既然我们已经做了诸多CNS疾病的灵长类模型，也做了许多基因编辑工具的开发与使用，那为什么不自己成立一家可以真正将科研积累转化为临床患者能用上的药品，造福人类的公司呢？”彼时恰逢国内基因治疗行业的快速发展，加上夏尔巴投资的蔡大庆博士的支持，拥有底层创新技术的辉大基因由此诞生，致力于为全球患者带来希望。 不断创造奇迹的产业化明星 陆英明博士：现任辉大基因CEO及联合创始人 拥有30多年生物技术与制药行业经验，陆博士曾在全球多个知名公司担任要职，如复宏汉霖、Spark Therapeutics（被罗氏收购）、Biogen（血友病业务部门被赛诺菲收购）、拜耳、Avigen（被赛诺菲健赞收购）、Tularik（被安进收购）和武汉纽福斯等，并这些公司都在陆博士的领导与参与下取得了显著成就。 来中国之前，陆博士是Spark Therapeutics的临床研究和运营VP。他参与了第一个获得FDA批准上市的基因治疗产品Luxturna及辉瑞/Spark今年四月在美国上市的用于治疗B型血友病的基因治疗产品Beqvez的开发。2006年至2009年，曾作为美国FDA罕见病临床设计委员会的行业委员会成员，他接下了优化临床试验设计这一重任。陆博士至今领导了22个产品的获批，向各国监管机构提交超过250份监管文件。在担任复宏汉霖担任CMO期间，陆博士主导了五款生物药在中、美、欧三地的成功上市，开创了中国生物药企业的新篇章，也是复宏汉霖成功上市的重要条件。后来，作为武汉纽福斯CEO，他和团队一年内不仅成功为公司引进了超过1.2亿美元的资金，还领导团队完成眼科项目临床I/II/III期无缝设计的基因治疗试验IND，并获得了FDA和EMA的孤儿药资格认定，推动公司进入中国基因治疗第一梯队。基于对杨辉教授科研翘楚的信心与辉大出海战略的渴求，双方一拍即合，陆博士希望引领中国基因治疗迈向国际前沿做到First in Class，为罕见病及更广阔疾病领域的患者带来福音。 02 基因编辑疗法的背景及优势 基因治疗以其显著的优势成为医疗领域的革命性突破。相比现有的小核酸或抗体疗法（患者需要接受多次给药，甚至是终身服药），基因治疗能够通过基因的持续表达实现患者在一次给药后彻底终身痊愈。在基因治疗中，基因编辑技术因其更高的编辑效率及可适用的潜在适应症，优于传统的基因替换疗法。简单来说，基因编辑的核心在于对核酸序列的精准修改，当前最常见的基因编辑工具有三种，包括ZFN、TALEN和CRISPR。其中，CRISPR作为最新一代技术，其优势在于编辑效率高、成本低、易获取，且更容易标准化，具有非常广泛的应用场景。 CRISPR/Cas9已成为目前使用最广泛的基因编辑工具。尽管其编辑效率随着技术进步不断提高，但其无法避免的脱靶效应和双链断裂时潜在的遗传毒性，仍是药物开发中的关键挑战。此外，由于Cas9底层专利技术被海外研究机构及少数公司垄断，寻找性能更优、精度更高且具有自主知识产权的Cas酶，已成为基因治疗领域的共同目标。 03 基因编辑公司顶流的发展历程——辉大基因 的 3.1 因势利导，建立底层技术布局 与其他创新药公司成败往往取决于一两款药物管线的商业化不同，基因编辑领域的竞争更加激烈。专利壁垒与安全性考量使得拥有底层核心技术成为公司持续创新的关键。杨教授于2018年创立了辉大基因，刚起步时便专注于底层基因编辑工具的开发。他率领团队建立了HG-PRECISE®技术平台，从超过100TB的宏基因组数据库中识别并优化新的Cas蛋白，致力于开发适合体内递送的小尺寸、更高特异性和更低脱靶活性的紧凑型核酸酶，解决了如AAV载体等常见递送工具对核酸酶尺寸的限制。 依托HG-PRECISE®技术平台，辉大基因开发了一系列靶向活性更高、脱靶更低的核酸酶工具，包括RNA编辑的Cas13X/Y、DNA编辑的hfCas12Max®和Cas12f、以及更小尺寸的RNA单碱基编辑器和不依赖脱氨酶的DNA单碱基编辑器等。这些研究成果不仅得到了学术界的高度认可，发表在顶级国际期刊和学术会议上，更重要的是，辉大基因成功获得了国际专利授权。凭借这些原创技术，辉大有效解决了海外专利“卡脖子”问题的底层创新技术，为各种基因编辑应用场景提供了自主创新的工具技术。 3.2 四面开花，推进管线前进的魄力 随着2023年12月首个基于CRISPR的离体基因编辑疗法获批，CRISPR基因组编辑迎来了全新时代。基于原创基因编辑工具，辉大基因团队搭建了一系列CRISPR基因编辑疗法产品管线，聚焦于眼科及神经疾病领域，致力于通过“一次给药，终身治愈”的潜力，解决尚未被满足的重大临床需求。 辉大基因的首个RNA编辑疗法HG202，专注于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD），已进入临床阶段。当前wAMD的标准疗法为抗VEGF抗体药物，虽然已有多种药物获批，但它们需要频繁的玻璃体注射，不仅增加了患者的安全风险，还带来了时间与经济负担，有诸多不便。更令人担忧的是，高达46%的wAMD患者会产生耐药性而导致治疗效果不佳。虽然数家国内外公司正在开发AAV载体介导的抗VEGF基因疗法，以减少射抗VEGF抗体的频率，但长期表达VEGF抗体可能抑制正常血管生成，且对于VEGF抗体耐药性或难治性AMD患者很难起作用。辉大基因的解决方案则通过CRISPR/Cas13靶向敲低VEGFA的mRNA，部分抑制VEGFA蛋白的表达。陆博士提到：“我们已在首个人体“SIGHT-I视”临床研究（NCT06031727）中完成了HG202的低和中剂量组给药，并顺利与FDA完成了pre-IND会议，美国IND已提交。” 辉大基因的另一个RNA编辑疗法是HG204，针对神经类罕见病MECP2复制综合征（MDS）。MDS是一种致命的神经发育疾病，导致男孩在25岁前出现严重的智力障碍、运动功能障碍、癫痫和过早逝。陆博士介绍，“HG204使用新型高保真Cas13Y靶向MECP2基因，将其包装在单个AAV载体中。小鼠实验表明，HG204可恢复MECP2转基因小鼠的运动功能、焦虑行为和社会障碍，且显著延长了转基因小鼠的寿命。该项目已获得FDA的孤儿药和儿科罕见病药物资格双认定，以及EMA的孤儿药认定。计划在今年底开展“HERO英雄”临床试验（NCT06615206）。” 在DNA编辑疗法方面，辉大基因进展最快的项目是HG302用于治疗杜氏肌肉营养不良症（DMD），是一种严重影响男孩的神经肌肉类罕见病，导致患者会因肌肉逐渐萎缩退化而丧失行走能力，直至死亡。Sarepta公司获批的基因疗法及目前大多数临床项目都是依赖AAV递送的截短抗肌萎缩蛋白（迷你蛋白）。FDA已明确指出这是一种并不齐全的蛋白，但其功能有限，且DMD作为全身性疾病，需要更高剂量的药物来有效治疗。不少DMD患者在临床试验中被注射了高剂量的AAV，例如2E14vg/kg甚至更高的剂量，已导致发生多例免疫原性带来的安全事件，包括出现了死亡案例。最近，Cure Rare Disease 公司使用携带cas9的双AAV载体的临床试验中，注射剂量1E14vg/kg导致首例患者死亡。为应对此问题，辉大基因采用了其原创高效hfCas12Max® DNA编辑器，显著降低了所需剂量至E13vg/kg甚至更低。临床前结果显示，HG302可恢复DMD小鼠模型中的抗肌萎缩蛋白表达及其运动功能，项目已获得FDA的孤儿药和儿科罕见病药物资格双认定，首个人体“MUSCLE肌肉”临床研究（NCT06594094）即将开展。 3.3 专利出海，不畏海外竞争的决心 CRISPR技术的专利壁垒极高，特别是与Cas9相关的底层专利已被海外研究机构及少数公司垄断。相比之下，较晚发现的核酸酶如Cas12、Cas13、IscB和TnpB等，其专利保护范围相对较小，仍留有一些技术突破的空间。然而，这些核酸酶的基因编辑活性相对较低，限制了其在基因治疗中的实际应用。 辉大基因自成立之初，便立志打破这种局限，创造新的行业范式----不仅要掌握核心底层专利技术，还要以全球市场为目标，积极出海。因此，辉大选择专注于非Cas9的基因编辑体系，通过技术手段开发并优化性能更优、真正拥有底层专利保护的核酸酶。辉大自主创新的HG-PRECISE®平台是其创新能力的有力证明。该平台不仅能够高效发现新型蛋白质并通过AI设计进行蛋白进化，原创的荧光报告系统还使其可以快速进行高通量蛋白性能验证。凭借这一平台，辉大基因在在短时间内以低成本开发了多种基因编辑工具，成为全球基因编辑公司中技术工具种类最丰富企业之一。 HG-PRECISE®平台中的明星产品是DNA编辑工具hfCas12Max®。凭借其高效的靶向编辑活性和极低的脱靶风险，hfCas12Max®在科学研究、作物育种和基因治疗等领域展现了巨大的应用潜力，并已获得美国和中国的专利授权。作为国内首个成功出海的基因编辑工具，辉大基因与Synthego签署了海外许可协议，用于hfCas12Max®的生产和商业化。Synthego目前正在与全球多家大型制药公司谈判相关许可协议。陆博士激动地提到，“虽然目前具体进展保密，但我们对Synthego的进展感到非常振奋。” 除了基因编辑工具，辉大在递送系统方面也取得了重大创新。腺相关病毒（AAV）作为常用的病毒载体，虽然能够持续表达基因，但这可能会增加脱靶的风险。相比之下，脂质纳米体颗粒（LNP）作为非病毒类的常用载体可实现瞬时表达，但其递送主要靶向肝组织，其他非肝组织的递送系统开发尚在探索中。辉大基因创新方案是原创的RNA重组腺相关病毒（RAAV）递送系统，通过改造AAV载体，使其能够递送单链RNA至靶细胞中，实现瞬时表达，既保持了AAV的靶向多样性，又具备LNP类似的瞬时表达效果，降低了安全性风险。杨教授介绍道：“我们从五年前就开始开发这个体系，经过多年的系统改造和优化，我们的RAAV系统体在递送效率、工艺流程、产量和质检等方面几乎与AAV相当，同时实现了和LNP相似效果的瞬时表达，并获得美国专利局授权。” 目前，辉大在全球拥有35个专利家族、91项有效申请和17项已授权专利。正如陆博士所说：“我们植根于中国，着眼全球。辉大的临床管线为国际临床试验，编辑工具和递送系统也都具备全球知识产权保护，这为我们的国际BD合作奠定了坚实基础。” 3.4 合作共赢，深度立体考量商业化 “当前基因编辑疗法的高昂成本，使其仅依赖国内的支付体系，难以支撑商业化运营。因此，打造独属知识产权并走向国际市场至关重要。”陆博士强调。基于原创技术和产品，辉大基因积极拓展海内外的BD合作机会。在今年6月的美国BIO会议上，辉大与多家跨国药企和海外Biotech公司进行了深入的一对一合作洽谈。除了对辉大的产品管线表现出浓厚兴趣外，许多公司还对辉大的HG-PRECISE®技术平台、基因编辑工具hfCas12Max®和瞬时表达的RAAV递送载体充满期待。杨教授透露，“辉大在基因编辑疗法产品管线的差异化布局，主要集中在Cas9尚未取得突破的领域，充分利用我们自有的高效编辑工具和递送技术的优势，并通过这些产品验证我们的技术平台能力。” 陆博士进一步指出：“许多跨国药企和海外biotech都在关注我们的临床进度，甚至包括一些海外竞争对手，也表达了合作意愿。我相信，辉大的首代基因编辑药物将通过单个AAV递送是第一代基因编辑药物，聚焦于罕见的致命或致残、无药可救的疾病；而我们的第二代基因编辑药物则将以RAAV递送为基础，有望治疗更为广泛的疾病，如阿尔茨海默症和帕金森病等，希望引领全球基因编辑药物的发展。” 3.5 美好愿景，铸就精诚合作的团队 一家生物技术公司的成长往往经历三个主要阶段：公司设立、产品开发和产品商业化。辉大基因自成立六年来，已经迈入了充满希望的产品开发阶段，并逐步在全球舞台崭露头角。 作为1990年代就投身基因治疗领域的行业先驱，陆博士一直希望通过自身丰富的经验，将中国的新型基因编辑产品推向全球，为人类健康贡献力量。在担任辉大CEO之前，陆博士受邀加入了辉大的科学顾问委员会（SAB）。在SAB期间，陆博士对杨辉教授及其团队的创造力、创新基因编辑工具留下了深刻印象。双方在共同愿景的引领下，陆博士正式接任CEO，全力推动公司快速成长，发展出核心竞争力——多样化的基因编辑工具、创新的基因编辑疗法管线以及全球化的知识产权布局。 “我们不追随前人的足迹，而是开辟自己的道路（we don’t follow footsteps; we create the path）。这才是辉大想做的事情。”陆博士如是说。 04 基因治疗，尤其是基因编辑商面临的挑战 尽管基因疗法作为新兴疗法的代表在近年来发展迅速，但距离成功商业化仍有很长一段路要走。从成本角度来看，虽然基因疗法不像当前的细胞治疗需要为每位患者单独生产，但GMP级别的病毒载体和基因编辑元件等的生产成本依然高于传统大分子药物。 在监管政策方面，由于基因疗法会改变患者基因组的科学本质，监管机构对其安全性尤为关注。随着更多新兴疗法涌现，临床开发指南也在不断演进，以适应产业的创新需求。对此，陆博士指出：“基因与细胞治疗行业必须找到可扩展生产规模、降低成本的可行路径，同时在开发过程中实现成本效益的平衡。在监管机构的支持下，通过灵活的临床试验设计，尤其是II期和III期试验中，我们有望加速基因治疗药物通过有条件批准程序（CAP）进入市场，并在未来的上市后监控其安全性。” 在这背景下，陆博士相信：“中国在基因治疗产品的审批速度上不会落后于美国和欧盟。” 随着中国监管机构逐步完善新兴疗法政策，特别是对基因编辑技术的重视，中国有望在全球基因治疗领域中占据重要地位，推动国内创新药物加速进入国际市场。 05 基因疗法的未来，从罕见病到常见病 未来，从罕见病 2017年，首个基于AAV载体的基因疗法Luxturna获得美国FDA批准上市，用于治疗罕见眼病先天性黑矇。2023年底，首个用于治疗镰状细胞病的CRISPR离体基因编辑疗法Casgevy也成功在欧洲和美国获得上市批准。除此以外，治疗DMD的Elevidys、治疗血友病的Hemgenix、Roctavian和Baqvez等基因疗法也相继在美国获批上市。基因治疗领域中还出现了诸多高额的商业合作，例如拜耳以高达40亿美元收购的AskBio，其基因疗法管线涵盖了庞贝病、血友病、充血性心力衰竭和帕金森病等多种疾病。目前，全球正在进行超过2700项基因治疗临床试验，旨在将基因疗法从罕见病逐步扩展到更广泛的常见病患者人群。 总而言之，基因疗法，尤其是基因编辑疗法，作为一种新兴的治疗手段，具有显著的优势和广阔的应用前景。尽管目前成熟度尚低，面临着安全性、监管、商业化等多重挑战，但总有先行者一往无前，勇于探索，秉持科学精神和脚踏实地的新药开发原则，勇敢迎接基因疗法的“春天”。

在2020年至2021年期间，陆续有四名患有罕见且严重的肌肉遗传疾病的男孩在接受安斯泰来的一次性基因疗法（AT132）治疗后不幸离世。一项最新研究正试图探究导致他们死亡的原因。在《柳叶刀神经病学》上发表的这项研究中，研究人员详细描述了潜在的肝毒性导致这四名男孩死亡的原因，同时展示了在存活的20名儿童中，X连锁肌管肌病（XLMTM）基因疗法所带来的显著益处。XLMTM是一种严重且威胁生命的神经肌肉疾病，特征是极度肌无力、呼吸衰竭和早夭。出生后头18个月的死亡率预计为50％。对于在婴儿期后幸存的患者，10岁时预计仍有25％的死亡率。XLMTM由MTM1基因突变引起，该突变导致肌管蛋白缺乏或功能异常，而这种蛋白质是骨骼肌细胞正常发育、成熟和行使功能所必需的。该病影响大约1/40,000至1/50,000的新生男性。XLMTM给患者、家庭和医疗保健系统带来了巨大的医疗负担。超过80％的XLMTM患者需要呼吸机支持，大多数患者需要胃造口管来提供营养支持。但当前可供选择的治疗手段仅有包括呼吸机或饲管在内的支持疗法。AT132由AAV8载体装载MTM1基因的功能性拷贝。单次静脉给药后，AAV8可将正常基因递送至骨骼肌，从而增加组织中肌管蛋白的表达。AT132已被FDA授予再生医学先进疗法（RMAT）、罕见儿科疾病、快速通道和孤儿药资格认定，并被EMA授予优先药物（PRIME）和孤儿药资格。然而，该研究报告指出，所有四名去世的男孩在接受基因疗法之前均患有肝脏疾病。他们在接受治疗后出现了肝功能衰竭，最终导致了他们的死亡。研究人员强调，尽管这项研究揭示了这四名男孩的不幸离世的原因，但基因疗法的益处仍然值得肯定。在接受治疗的20名儿童中，有16名在肌肉功能、生活质量和运动能力方面均有所改善。因此，研究人员呼吁继续对这种治疗方法进行进一步的研究和改进，以使更多的患者能够从中受益。AAV基因治疗的风险Terry Flotte是基因疗法的先驱者，也是马萨诸塞大学陈曾熙医学院（UMass T.H. Chan Medical School）的院长。他表示，这项研究是首次表明，在患有潜在肝功能障碍的患者中，与AAV相关的肝毒性可能更加严重。虽然Flotte并未参与安斯泰来公司的研究，但他表示：“这似乎是合乎逻辑的，但考虑到AAV介导的肝毒性被认为是由相对短暂的T细胞免疫反应引起的，我对此感到惊讶。”Terry FlotteAAV介导的治疗方法存在一个重要的安全问题，即肝毒性，但一直以来人们认为这是对病毒的免疫反应的结果。在基因疗法临床研究中，有两名杜氏肌营养不良患者因高剂量AAV而死亡，其中一项研究由辉瑞公司进行，另一项研究由Cure Rare Disease进行。Flotte领导的一项研究表明，Cure Rare Disease研究中的患者很可能死于免疫反应。研究人员写道，实验室测试和组织检查并未显示免疫反应引发了肝毒性，尽管他们补充说，“数据不足以得出明确结论。”四名去世的患者接受了治疗以应对免疫反应，但没有明显的效果。安斯泰来基因疗法部门负责人Richard Wilson表示，尽管研究人员确定了男孩们死亡的可能原因，但他们尚未找到如何确定可能存在严重肝毒性风险的男孩。Richard Wilson安斯泰来将持续推进该疗法的进展在该试验中的其他20名男孩中，根据6月份的报道，有16名男孩不再需要呼吸机辅助呼吸。相比之下，研究中的对照组患者没有达到这个结果。所有接受治疗的20名患者都能够独立坐立30秒，其中8名能够自行行走。自2021年以来，临床试验一直处于暂停状态，但安斯泰来希望在强大的治疗效果和潜在致命副作用之间取得艰难的平衡的同时，仍然推进该疗法的发展。Wilson表示，安斯泰来仍在与FDA合作解决临床暂停问题，并希望推动该疗法的进展。该公司还获得了Kate Therapeutics的第二个临床前候选药物，旨在治疗同一疾病。他还指出，将在接下来的几个月内分享导致这四名男孩死亡的更多研究成果，包括尸检结果。Wilson说：“我们知道这些死亡事件对所有从事AAV工作的人都产生了影响。我们欠这个领域一个说法。”参考文献：1、Endpoints News：Astellas details potential reason behind deaths in rare disease gene therapy trial2、凯莱英药闻：FDA批准重启安斯泰来基因疗法AT132罕见病临床试验识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

▎药明康德内容团队编辑2023年6月22日，派特·弗朗（Pat Furlong）女士坐在电脑前紧张地刷新着美国FDA新药获批的网页，急切地期盼着她最渴望看见的消息能够上线。这时，电话响了，电话那头是杰里·门德尔（Jerry Mendell）教授——用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）的基因疗法SRP-9001的主要开发者。当门德尔教授告知弗朗FDA已批准了SRP-9001的上市申请后，弗朗泪如雨下。这一刻，她已等待了数十年。努力数十年，首款基因疗法终获批派特·弗朗是两个孩子的母亲，在30多年前，她的两个儿子被确诊患有DMD。在那个年代，如果确诊了DMD，就相当于被医生宣判了死刑。这种疾病没有任何有效的治疗方法，所以医生的建议只有简简单单的几句话：“回家吧，然后好好爱你的孩子。等到他需要坐轮椅时再回来。“这种可怕的疾病是一种由编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因发生突变引起的遗传病，突变引起的抗肌萎缩蛋白缺少或缺失会使患者的肌肉逐渐分崩离析、丧失功能，最终因呼吸或心脏衰竭死去。作为一名懂药理知识的护士，弗朗不甘就此放弃，于是她用尽了当时所有可能的办法来挽救孩子们的生命。在1992年时，她满怀希望地带着儿子远赴孟菲斯参与肌肉干细胞相关的临床试验，但丝毫没有效果。随后，她成立了一个DMD患者组织Parent Project Muscular Dystrophy（PPMD），将该领域的顶尖科学家们聚集在一起寻求帮助。可医学研究的进步不可能一蹴而就，4年后，病魔还是无情地夺去了她心爱的两个儿子的生命。图片来源：123RF当孩子们相继去世后，弗朗的心碎了。她悲痛欲绝，对这个不公平的世界感到无比愤怒，为什么她的两个孩子都要遭受这种折磨？为什么自己用尽全力也无法改变孩子们的命运，哪怕只有一点点？就在弗朗万念俱灰时，她曾经求助过的科学家之一李·斯威尼（Lee Sweeney）博士重燃了她的斗志，他说：“留下来吧。你可以做到一些重要的事情。它们或许能平复你内心的悲伤和愤怒。“斯威尼博士的这番话把弗朗拉出了负面情绪的泥潭，与其整日深陷在自责和心痛里，不如化悲愤为力量，继续完成她之前创立PPMD的初衷——为帮助开发出治愈DMD的疗法而奋斗。尽管她的孩子们已不可能再从她的努力中受益，但她还是希望能继续完成这个使命，真正帮助到那些像她的孩子那样受尽疾病折磨的DMD患者们，还有那些和她一样因对DMD束手无策而同样倍受煎熬的患者家属们。像弗朗这样的DMD患者家属还有很多，另一个DMD患者组织CureDuchenne的创始人黛布拉·米勒（Debra Miller）女士最开始创办该患者组织的目的只是想救治她现年26岁的儿子霍肯·米勒（Hawken Miller）。而为了挽救自己患有DMD的弟弟的生命，理查德·霍根（Richard Horgan）先生召集了顶尖的科学家团队创立了Cure Rare Disease公司，试图开发出能够治疗DMD的基因编辑疗法。▲理查德·霍根（图片来源：Cure Rare Disease官网）相关阅读：为了挽救弟弟的生命，哈佛毕业生为其量身定制基因疗法不过，这些患者组织中主要的组成部分还是一些普通的DMD患者家属。尽管他们中很多人的孩子年龄已经很大，肌肉的崩坏程度已回天乏术，即使有创新疗法获批也很难再惠及他们的孩子，但他们依然站在了加速DMD研究、推动相关药物获批的前线上。这些患者组织的成员们努力发起疾病运动、筹集研究资金支持临床试验、与立法者会面、在FDA的听证会上展示积极的用药获益案例，并游说生物技术公司的高管们。终于，这些DMD患者家属的努力迎来了回报，美国FDA通过加速批准通道批准了SRP-9001的上市申请，商品名为Elevidys。Elevidys是首个用于治疗4-5岁DMD患者的一次性基因疗法，这些患者携带经验证的DMD基因突变，且并没有预先存在阻止该疗法作用的医学原因，比如患者体内必须没有显著抗腺相关病毒（AAV） rh74载体的抗体滴度或带有其他禁忌症。Elevidys获批的消息在患者组织内迅速传开，人们欣喜若狂。但对于另一部分DMD患者来说，Elevidys的获批并不是最终的胜利，而仅仅只是他们继续为自己寻求更多希望的开始。Elevidys的获批让大龄DMD患者看到希望尽管针对DMD一直未能有治愈性的疗法出现，但由于近些年来护理标准的广泛提高，许多DMD患者已经能够活到成年。不过，相比于年幼的DMD患者，这些大龄患者的处境则更为艰难。因为通常来说，针对DMD患者的临床试验都只招募那些疾病程度较轻、年龄较小的男孩，因为此前的疗法基本上只能起到延缓疾病进展的作用，对于那些肌肉组织已被严重破坏的患者来说，它并不能恢复DMD带来的肌肉损伤。不过，Elevidys的获批至少让这些大龄DMD患者看到了希望。尽管Elevidys目前获批的适用范围为4-5岁的男孩，但该疗法的开发公司Sarepta Therapeutics正积极为扩大Elevidys的适用年龄范围作出努力。Sarepta目前正在开展一项全球性、随机双盲、安慰剂对照的3期临床试验（EMBARK），在126名4-7岁的DMD患者中进行。目前，EMBARK已完成患者入组，预计将在2023年第4季度将获得顶线结果。如果这项临床试验达到了主要终点，FDA表态将有望扩大Elevidys的使用范围，不再对患者的年龄进行限制。此外，Sarepta还计划开展Elevidys在8岁以上DMD患者中的临床试验，目前这部分的患者招募尚未开始。这些信息无疑给那些已成年的DMD患者注入了一剂强心针，他们或许也能有尝试使用基因治疗的机会了！图片来源：123RF霍肯·米勒是这些大龄DMD患者中的一份子，正在担任CureDuchenne的内容战略师。目前，他还能够打字、伸出双臂拥抱想拥抱的人。由于他不知道何时会完全失去这些能力，他希望在最终瘫痪以前能够争分夺秒地工作，向外界分享DMD患者群体正面临的挑战和希望。在行业媒体STAT上，霍肯发表了自己对Elevidys获批的看法。他表示：“在我成长的过程中，像Elevidys这样的疗法是未来才可能出现的，而对于许多男孩来说，它是当下就存在的。”对于像霍肯这样的大龄患者来说，Elevidys加速获批的意义并不在于它能够救治那一小部分适应症内的患者，而在于它为其他针对DMD的基因疗法的监管申请批准流程开了个好头，为继续开展DMD的研究打开了闸门。只要有1家公司通过加速批准途径获得了成功，那么更多公司也可以。辉瑞（Pfizer）、Solid Biosciences和Regenx等多家公司都在开发针对DMD的基因疗法，其中，辉瑞公司的候选基因疗法已处于3期临床试验中，我们可以期待更多创新疗法能够少走一些弯路，更快造福更多已无法等待更久的患者们。图片来源：123RF不过，对于DMD患者来说，认识到此类基因疗法的局限性也是必须的。因为一旦接受了一种基于AAV的基因疗法（比如Elevidys），患者将失去接受另一种基因治疗的可能性，同时可能无法参加其他类型治疗（比如外显子跳跃疗法）的临床试验。相关阅读：当基因疗法逐渐失效，科学家们打算这样做…对于这个问题，霍肯表示每个人都应该自己决定如何选择。对于一些患者来说，他的肌肉细胞已无法等待更安全有效的疗法出现，那么Elevidys只能是唯一的选择。对于另一些患者来说，等待克服现有基因疗法局限性的技术出现或许是值得的，这将因人而异。我们无法知道未来的事，但很多DMD患者及其家属都抱持着这样的想法，如果现有的疗法能够使DMD患者的行走能力多增加一天，那都是值得的。对于治愈DMD的目标，革命尚未成功，但已在路上。为了和死神赛跑，患者、患者组织、创新疗法的开发者都没有放慢脚步，正马不停蹄地踏上新的征程……    大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] The FDA’s approval of a new gene therapy for Duchenne muscular dystrophy won’t help me — but it gives me hope. Retrieved July 5, from https://www.statnews.com/2023/06/22/sarepta-duchenne-muscular-dystrophy-genetic-therapy/[2] For Duchenne moms who pushed for cures, new breakthrough therapy can’t rebuild what’s lost. Retrieved July 5, from https://www.statnews.com/2023/06/30/duchenne-muscular-dystrophy-elevidys-sarepta-advocates/[3] FDA Approves First Gene Therapy for Treatment of Certain Patients with Duchenne Muscular Dystrophy. Retrieved July 5, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-gene-therapy-treatment-certain-patients-duchenne-muscular-dystrophy[4] Sarepta Therapeutics Announces Update on Regulatory Review of SRP-9001. Retrieved July 5, from https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-announces-update-regulatory-review-srp-9001免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新