ATXN3

调节肿瘤PD-L1的表达对于提高研究人员对肿瘤免疫逃逸的理解和改进当前抗肿瘤免疫疗法至关重要。近日，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Investigation上题为“CRISPR screening identifies the deubiquitylase ATXN3 as a PD-L1–positive regulator for tumor immune evasion”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们识别出了一种此前未知的肿瘤免疫逃逸调节子，这或许有望帮助改善当前以及未来的抗肿瘤免疫疗法的疗效。 研究者Deyu Fang博士说道，本文研究有助于我们理解为何不能利用免疫检查点阻断疗法去治疗一些癌症患者。 抗肿瘤免疫疗法是一种能帮助机体免疫系统抵御癌症的特殊癌症疗法，其包括一系列疗法类型，比如免疫检查点抑制剂等，免疫检查点能帮助预防免疫系统过于强大从而消除包括癌细胞在内的其它细胞。通过利用检查点抑制剂药物来靶向作用这些检查点，免疫系统就能更好地产生反应并抵御癌细胞，然而，并非所有患者都会对免疫疗法产生反应，其背后的原因目前研究人员并不清楚。 目前最大的问题在于是否研究人员能找到一种更好的方法来让疗法对所有患者都有效；抗肿瘤免疫疗法药物所靶向作用的一种常见的免疫检查点蛋白是PD-L1，其能在免疫细胞表面表达，而且在某些癌细胞表面的表达量会增加，这或许就能帮其逃避免疫系统的攻击。因此，识别出肿瘤中PD-L1表达的新型调节子或能帮助改善抗肿瘤免疫疗法的疗效。 当前研究中，研究人员开发出了一种基于CRISPR的筛选平台来分析来自小鼠和人类PD-L1肺癌细胞系整个去泛素化基因家族，利用这一方法，研究人员就发现，ATXN3基因能通过在转录水平上促进肿瘤细胞中PD-L1的表达来促进肿瘤的免疫逃逸；利用癌症基因组图谱数据库进一步分析后，研究者揭示了在80%以上的人类癌症中ATXN3基因和CD274之间的正向关联，值得注意的是，在人类肺腺癌（一种最常见的人类非小细胞肺癌）和黑色素瘤中，ATXN3与PD-L1的表达及其转录因子之间存在着正相关关联。 研究者表示，由于ATNX3能促进PD-L1的表达，因此他们就提出，ATNX3的抑制或许会在体内增强抗肿瘤免疫力；利用CRISPR和其它靶向作用基因表达的技术来敲除PD-L1肺癌小鼠模型中ATNX3的表达，研究者就发现，抑制ATNX3的表达或许会增强小鼠机体的抗肿瘤免疫力，并改善PD-1抗体疗法的疗效。研究结果表明，ATNX3是PD-L1肿瘤表达和肿瘤免疫逃逸的一种正向调节子，据研究者介绍，选择性地靶向作用ATNX3或能改善抗肿瘤免疫疗法的疗效并降低所有患者机体的毒性作用和不良副作用。 如果研究人员能将ATNX3抑制剂与当前的抗肿瘤免疫疗法相结合，他们或许就能改善疗法的疗效并减少所需抗体的数量，也就意味着患者的治疗副作用会明显降低。综上，本文研究中，研究人员确定了此前未知的去泛素化酶ATXN3或能作为PD-L1转录的正向调节子，并为靶向作用ATXN3，从而使免疫检查点阻断疗法更敏感提供了一定的理论依据。 参考文献：Shengnan Wang,Radhika Iyer,Xiaohua Han, et al. CRISPR screening identifies the deubiquitylase ATXN3 as a PD-L1–positive regulator for tumor immune evasion, Journal of Clinical Investigation (2023). DOI:10.1172/JCI167728 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

研发新药是一项艰巨的任务，在整个过程中，存在着许多可能破坏项目的陷阱，其影响可能会非常深远，有时甚至会威胁到小型公司的生存。尽管大型制药公司更具备渡过临床难关的能力，但失败对患者的打击是无法回避的。本文盘点2022年的10项著名失败试验，涵盖了从罕见病到常见病、从初创公司到跨国生物制药公司、从小分子治疗到生物治疗的各个领域。虽然并非所有项目都意味着研究的终结，但许多项目引发了对治疗方法有效性的质疑，对整个行业的产品管线产生潜在影响，或者至少对候选药物的商业前景产生了影响。对于急需新疗法的患者来说，这些进展更是让人心碎。安眠酮适应症：乳腺癌赞助商：赛诺菲2022年，人们对口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）类药物改变雌激素受体（ER）阳性乳腺癌治疗的潜力信心受到了真正的打击。赛诺菲公司（Sanofi）在三期 AMEERA-5 试验的中期分析后决定放弃开发其 SERD 候选药物安非司群，这是一个低谷。但在今年早些时候，氨昔司群和罗氏的竞争对手 SERD 药物吉瑞司群的 2 期试验均告失败。在去年8月进行的AMEERA-5中期报告中，赛诺菲的药物未能达到继续研究的门槛，因此该公司选择停止该试验以及另一项名为AMEERA-6的3期试验，该试验的对象是因毒性而停止芳香化酶抑制剂治疗的早期ER阳性乳腺癌患者。AMEERA-5 比较了安非他酮和芳香化酶抑制剂来曲唑，这两种药物都是在辉瑞的 CDK4/6 抑制剂 Ibrance（palbociclib）基础上使用的，作为 ER 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌的一线疗法。赛诺菲的这一决定为 SERD 类药物敲响了警钟，但其他进展表明，在乳腺癌患者中存在一种特殊的突变雌激素受体（称为 ESR1）的亚群中，可能会出现对芳香化酶抑制剂产生耐药性的患者。赛诺菲在研究中采取了全员招募患者的方法，而其他试验则对人群进行了丰富--将表达ESR1的患者纳入其中，并取得了更大的成功。本贝加白细胞介素适应症：多种实体瘤赞助商：百时美施贵宝和 Nektar Therapeutics早在 2018 年，百时美施贵宝就以 18.5 亿美元的预付费购买了 Nektar 的癌症免疫疗法 bempegaldesleukin，这是历史上最大的生物技术许可协议。2022 年，该药与 BMS 的 Opdivo 联合治疗黑色素瘤的三期研究结果使这笔交易告吹。这项代号为PIVOT IO-001的研究比较了Opdivo（nivolumab）加bempeg与Opdivo单药作为晚期黑色素瘤一线治疗的效果，结果显示，联合用药在无进展生存期、客观反应率或总生存期方面均无改善。这种长效白细胞介素-2药物未能达到783例既往未接受过治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者试验的所有三个主要终点，即客观反应率、无进展生存期和总生存期。Nektar 公司首席执行官霍华德-罗宾（Howard Robin）显然对这一结果既惊讶又沮丧，他说这一结果 "非常令人沮丧"，"出乎我们所有人的意料"。黑色素瘤研究结果出来几周后，bempeg 又在肾癌（PIVOT-09）和膀胱癌（PIVOT-10）两项关键性试验中失败，合作方终止了整个临床试验项目。BIIB078适应症 肌萎缩性脊髓侧索硬化症赞助商：Ionis 和 Biogen Ionis 和 BiogenBiogen 和 Ionis 结成联盟，开发基于反义寡核苷酸的肌萎缩性脊髓侧索硬化症 (ALS) 治疗药物长达十年之久，但一直举步维艰。2022 年 3 月，他们放弃了 BIIB078 的开发，前景一片暗淡。BIIB078旨在解决一种与c9orf72基因突变有关的肌萎缩性脊髓侧索硬化症的潜在疾病机制，而c9orf72基因突变也与包括额颞叶痴呆在内的其他神经退行性疾病有关。Biogen 和 Ionis 的反义药物旨在阻断 c9orf72 基因的翻译，据认为，在所有遗传性渐冻人症中，约有 25% 至 40% 是由该基因引起的。这种突变基因会导致细胞中的二肽重复，据说会对神经元产生毒性作用。不幸的是，对于这种形式的 ALS 患者来说，BIIB078 在第一个关卡就失败了。在有 106 名患者参加的第一阶段试验中，这种药物未能改善症状，而且在服用最高剂量的药物后，患者的运动功能似乎加速下降。Ionis公司在一份新闻稿中说，这项研究表明，C9orf72相关渐冻人症背后的疾病机制要比以前认为的复杂得多。克瑞珠单抗适应症：阿尔茨海默病赞助商：罗氏/基因泰克和 AC 免疫公司由于种种原因2022 年将成为淀粉样蛋白 beta 靶向药物治疗阿尔茨海默病数十年发展历程中至关重要的一年。百健和卫材的 lecanemab 在临床 3 期取得成功，并获得了美国食品药品管理局（FDA）的批准。但另一端是罗氏和 AC Immune 的 crenezumab 失败，这是我们榜单上两个阿尔茨海默病失败药物中的第一个，均来自罗氏。雄心勃勃的 crenezumab 2 期 API-ADAD 试验是在十多年前提出的，目的是验证淀粉样蛋白药物需要在疾病早期使用的假设。然而，该药物未能改善认知功能未受损的阿尔茨海默病高风险患者的治疗效果。Crenezumab 在哥伦比亚一组约 250 名患者中进行了测试，这些患者来自一个最大的遗传性阿尔茨海默病（ADAD）大家庭。其中三分之二的患者携带有预激蛋白 1 E280A 突变，这种突变会导致 40 多岁的患者出现认知障碍。甘特瑞单抗适应症：阿尔茨海默病赞助商：罗氏/基因泰克罗氏公司的基因泰克公司（Genentech）也宣布了淀粉样蛋白导向药物治疗阿尔茨海默病的另一项重大临床失败。去年 11 月披露的一项分析显示，备受瞩目的 GRADUATE 试验在早期患者中未达到预期目标。在1965名阿尔茨海默氏症和轻度阿尔茨海默氏症痴呆导致的轻度认知障碍患者中进行的两项三期研究结果显示，该药物无法减缓临床衰退，而且似乎也没有像预期的那样清除淀粉样蛋白斑块。Gantenerumab 已经在 2014 年的一项涉及晚期症状患者的 3 期试验中表现不佳，但罗氏选择重新启动该项目，以观察它是否能在疾病的早期阶段发挥作用。GRADUATE 1 和 2 的失败被分析师称为 "巨大的失败"。未能有效清除淀粉样蛋白是该项目亮起的红灯，甘特单抗的副作用也是如此。约有25%的患者在接受药物治疗后出现了ARIA-E（一种脑水肿），不过基因泰克公司指出，大多数患者并无症状，而且在停止治疗后症状也会减轻。吉瑞司群适应症：乳腺癌赞助商：罗氏就在赛诺菲公司的选择性雌激素受体降解剂（SERD）安眠酮（amcenestrant）出现问题的最初迹象（如本报告前文所述）几周后，罗氏公司的竞争对手药物吉瑞司群也遭遇了自己的中期失败。去年 4 月，罗氏公司披露，在二期 acelERA 研究中，吉瑞司群未能改善医生选择的内分泌单药治疗所达到的无进展生存期，该研究涉及 303 名雌激素受体阳性、HER2 阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者。该试验招募了既往接受过一线或二线治疗的患者，并将吉瑞司群与阿斯利康的注射用SERD Faslodex（氟维司群）或芳香化酶抑制剂内分泌治疗基础上的各种药物组合进行了比较。罗氏公司对这一结果给予了积极评价，称疗效数据 "令人鼓舞，对雌激素受体活性依赖性较高的患者获益更明显"--换句话说，就是ESR1突变的亚群。该制药商说，它将继续跟踪这项研究，看吉瑞司群是否会对总生存期产生影响，并正在进行其他一些研究，以进一步探索它在乳腺癌中的作用。这些研究包括针对一线疾病的persevERA研究，该研究将吉瑞司群与辉瑞的CDK 4/6抑制剂Ibrance（palbociclib）联合应用于ER阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者；以及针对早期ER阳性、HER2阴性患者的辅助治疗的lidERA试验。NGM621适应症：地理萎缩赞助商：NGM 生物制药公司和默克公司据报道，地理萎缩（GA）影响着全球约 500 万人，其中包括美国的 100 万人。由于没有获得 FDA 批准的治疗方法，因此潜在疗法的机会很多。NGM 生物制药公司的抗补体 C3 抗体 NGM621 就是这样一种候选药物。早在 2015 年，它就是与默克公司（Merck & Co. 这笔交易的预付款为 2 亿美元，另有 2.5 亿美元的里程碑。这项合作在 2021 年进行了筛选，一些癌症项目被砍掉，但 NGM621 留了下来。事实上，默克公司承诺，如果最终行使许可选择权，将提供额外的研发资金和付款。转眼到了去年 10 月，NGM621 的 212 例 CATALINA 中期试验宣告失败。这使得与默克公司的联盟岌岌可危。在为期 52 周的试验中，该药物未能达到其主要目标，即在继发于老年性黄斑变性（AMD）的 GA 患者中产生统计学意义上的显著病变面积缩小率，而老年性黄斑变性是导致全球失明的主要原因。黄斑变性是眼睛中负责中心视力的部分，黄斑受损会导致视力逐渐下降。数据显示，每四周接受一次NGM621治疗的患者病变面积变化率降低了6.5%，每八周接受一次治疗的患者病变面积变化率降低了6.3%--与假对照组相比均无明显差异。PF-07304814指示：COVID-19赞助商：辉瑞虽然辉瑞公司在口服 COVID-19 抗病毒药物 Paxlovid 上取得了成功，并获得了批准，预计 2022 年的销售额将突破 200 亿美元，但并非辉瑞公司的所有冠状病毒项目都取得了成功。PF-07304814是一个例外，它与Nirmatrelvir有关，后者是SARS-CoV-2蛋白酶抑制剂，也是Paxlovid的主要活性成分。PF-07304814--又名 lufotrelvir--正在被开发为一种静脉注射疗法，用于治疗严重 COVID-19 的住院病人。人们希望它能为吉利德科学公司（Gilead Sciences）的 RNA 聚合酶抑制剂 Veklury（雷米地韦）提供额外的选择或改进，尽管 COVID 住院治疗人数有所下降，但 Veklury 仍是一种重要的治疗选择，同时，随着 SARS-CoV-2 新变种的出现，抗体疗法也逐渐退出了临床。2022 年 2 月，美国国立卫生研究院开展的 ACTIV-3 篮子研究中的 PF-07304814 组研究结果显示，这种希望破灭了。辉瑞公司的药物与其他一系列候选药物一样未能通过ACTIV-3研究，其中包括Brii Biosciences、礼来、葛兰素史克和诺华公司的药物。替拉曲单抗适应症：多种实体瘤赞助商：罗氏/基因泰克在我们列出的罗氏公司的四种药物中，最后一种--TIGIT 抑制剂 tiragolumab--可以说是该公司最令人失望的药物。这家瑞士制药公司此前曾将该药物列为其肿瘤管线中的顶级药物。分析师预测，它可能成为价值 30 多亿美元的大片。去年 3 月，针对广泛期小细胞肺癌（SCLC）的 3 期 SKYSCRAPER-02 研究未能达到其共同主要生存终点，该项目首次出现问题苗头。Tiragolumab与罗氏已获批准的PD-L1检查点抑制剂Tecentriq和化疗一起使用时，无法改善无进展生存期（PFS）或总生存期。这令人失望，但并不令人担忧。基于之前在非小细胞肺癌（NSCLC）中的疗效数据，罗氏已将tiragolumab转入非小细胞肺癌（NSCLC）的3期试验。最大的问题是，非小细胞肺癌三期试验的数据是否会影响到替拉戈单抗项目的其他部分，以及默克公司、吉利德科学公司、诺华公司、百时美施贵宝公司和iTeos/GSK等公司正在开发的其他TIGIT药物。曲利卢唑适应症：脊髓小脑共济失调赞助商：Biohaven 生物海文辉瑞公司以 11.6 美元收购 Biohaven 制药公司及其偏头痛专营权的交易墨迹未干，该公司的残余部分（现更名为 Biohaven）就遭遇了管线方面的重大挫折。Biohaven 从收购中脱胎换骨，成为一家拥有三个临床阶段候选药物的生物技术公司，其中 troriluzole 正在进行脊髓小脑共济失调（SCA）和强迫症（OCD）的三期临床试验。辉瑞公司的交易宣布两周后，曲利卢唑在针对脊髓小脑共济失调症（SCA）的三期试验中失败了，它无法改善f-SARA衡量协调、平衡和语言症状（共济失调）的指标，而这正是这种罕见神经系统疾病的特征。根据 Biohaven 公司的说法，这项有 213 名患者参加的试验由于在近一年的随访期内试验参与者的疾病未出现意外进展而受到影响。该公司指出，在某些患者亚群中，该疗法能带来更大的益处。特别是，Biohaven 发现 SCA 3 型基因型患者的跌倒风险有所降低，该基因型是由 ATXN3 基因的遗传变化引起的，为常染色体显性遗传。据估计，美国约有 5 万人患有这种疾病。会议推荐

Biohaven acknowledges its experimental drug for spinocerebellar ataxia failed in a pivotal study, but the biotech hoped results showing benefit in a subgroup would be enough to secure approval for those patients given that this rare, inherited neuromuscular disorder has no approved therapies. The FDA disagrees. On Thursday, Biohaven said the FDA refused to review the application for the drug, troriluzole. Refuse to file letters are not public documents. According to Biohaven, the agency said the study’s failure to meet the primary endpoint “would not permit a substantive review.” The New Haven, Connecticut-based company said it plans to request a meeting to discuss the FDA’s concerns. Spinocerebellar ataxia (SCA) affects the cerebellum, the part of the brain that governs muscle control. The worsening of muscle control from SCA eventually leads to patients requiring wheelchairs. More than 40 types of this disease have been identified, many of them linked to a particular genetic mutation. Troriluzole doesn’t address the genetic mutation. Rather, it is intended to reduce levels of glutamate, a neurotransmitter whose dysfunction is associated with many neurological disorders, including SCA. Biohaven’s Phase 3 test of troriluzole evaluated the drug in all types of SCA. Last year, the company reported the drug failed to meet the main goal of showing, at week 48, a significant change in score according to a scale used to assess muscle control and movement. However, the company pointed to a post hoc analysis of the data showing a treatment effect in patients with SCA type 3, or SCA3. This type is the most common form of the disease and it represented 41% of the study population. The analysis showed SCA3 patients had fewer falls compared to those given a placebo, results the company said demonstrate clinically meaningful improvement. In May, Biohaven submitted a new drug application seeking approval of troriluzole for patients with SCA3. In a note sent to investors Thursday, William Blair analyst said the FDA’s decision to decline review of troriluzole was disappointing in light of other recent favorable regulatory decisions for rare disease drugs. As examples, he pointed to the approvals of Reata Pharmaceuticals drug Skyclarys for ultra rare disease Friedreich’s ataxia and Acadia Pharmaceuticals drug Daybue for Rett syndrome. Both drugs are the first approved treatments for their respective disease indications. Lugo said troriluzole may still have a path forward, but it is unlikely the FDA will change its decision without additional clinical data. That could mean Biohaven needs to conduct another Phase 3 study enrolling only SCA3 patients. Biohaven believes troriluzole’s mechanism of action has potential applications in other neurological diseases, but clinical trial results have been disappointing so far. In 2020, the drug failed a Phase 3 test in generalized anxiety disorder. In 2021, it failed a Phase 2/3 test in Alzheimer’s disease. Biohaven stands by the data produced for troriluzole in SCA. In a prepared statement, CEO Vlad Coric said that about 200 patients have been treated with the drug for up to three years and these patients have remained stable compared to the untreated natural history cohorts who showed disease progression over a similar time period. In addition to delaying disease progression, Coric said the troriluzole data also show a reduction in falls. “The risk-benefit profile for troriluzole warranted careful consideration by the FDA for this ultra-rare disorder,” Coric said. “SCA is clearly a severely debilitating, life-threatening disease with substantial unmet need. The approximately 6,000 patients in North America at least deserved a thorough review of the data package submitted.” Public domain image by Flickr user SciTechTrend