Azalea Therapeutics, Inc.

Volume 651│Issue 8107│26 Mar 2026  摘要  内容摘自 https://www.nature.com/nature/volumes/651/issues/8107 点击左下角“阅读原文”，可查看网页版期刊内容  This Week Research Highlights A single course of antibiotics can cause lingering changes in gut microbes 单疗程抗生素可对肠道微生物造成持久变化 服用某些常用处方抗生素一个疗程后观察到的微生物多样性丧失可能会持续数年。 抗生素的使用已被证实会导致肠道菌群发生变化，且这种变化可能持续四到八年 肠道微生物群有助于消化并调节免疫反应。但接触抗生素会对肠道内各种 常驻细菌造成短期干扰。 为验证这些影响是否会随时间推移而持续，瑞典乌普萨拉大学的加布里埃尔·巴尔丹齐及其同事对近15,000名成人的处方记录进行了研究。研究团队还分析了参与者的粪便样本，其中含有肠道细菌。部分参与者在提供粪便样本前的几年内曾服用过抗生素，而另一些则没有。 分析发现，在完成单次克林霉素（常用于治疗皮肤和软组织感染）疗程1至4年后，参与者的肠道菌种数量仍比未服用该药的人平均少17种。对于四环素类和氟喹诺酮类（均为常用抗生素类别）的治疗，研究人员发现，肠道微生物群多样性的降低会持续4至8年。 研究人员表示，这些发现表明，抗生素可能会对肠道微生物群造成长期影响。 Nature 651, 857 (2026) doi: https://doi.org/10.1038/d41586-026-00769-5 对近15,000人的抗生素使用情况进行分析，有助于确定这些药物对肠道菌群的长期影响。图片来源：英格兰公共卫生局/SPL Strength persists after a mid-life course of obesity drugs 中年服用减肥药后力量得以保持 在接受新一代减肥药治疗后，即使体重显著减轻，肌肉力量仍能得以保持。 一些科学家曾担心，服用被称为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的减肥药物的人，可能会在减脂的同时过度流失肌肉。 柏林夏里特医科大学的亨宁·兰格及其同事对18至75岁的受试者以及年轻和中年小鼠进行了GLP-1药物治疗。研究发现，尽管治疗后绝对肌肉质量确实有所下降，但相对于体重的肌肉质量却有所增加或保持稳定。例如，在接受GLP-1药物tirzepatide治疗后减重35%的肥胖小鼠中，体脂下降了73%。与此同时，其瘦体重（包括肌肉、骨骼和内脏）仅减少了13%。 为检验这些变化对肌肉功能的影响，研究人员评估了受试小鼠的肌肉力量和耐力。尽管小鼠的绝对力量有所下降，但相对于体重的力量却有所提升。此外，在跑步机测试中，接受治疗的小鼠不仅跑得比肥胖小鼠更远、时间更长，其表现甚至接近瘦型对照组小鼠。在人类身上，治疗后绝对力量和相对力量均保持稳定。 Nature 651, 857 (2026) doi: https://doi.org/10.1038/d41586-026-00852-x 用减肥药的中年人群肌肉量（粉色；人工着色）并未出现急剧下降。图片来源：Steve Gschmeissner/SPL News in Focus News China intensifies push to become world leader in tech and AI 中国加大力度力争成为科技与人工智能领域的世界领导者 新的五年计划呼吁开展更多原创性科学研究，以推动国家实现自立自强。 中国第15个五年计划（2026-2030）誓言以"非常措施"推动人工智能、量子技术等前沿领域全球领先，研发支出将持续增加，科学预算今年预计达620亿美元。规划强调通过突破集成电路、工业机床等六大领域技术瓶颈实现自给自足，并推出"AI+"国家战略将人工智能应用于产业与社会治理。值得注意的是，企业被确立为创新"主体"，将与高校合作培养战略人才并加速成果转化，但面临政府层级认知差异及区域资源分配公平性等挑战。 CRISPR makes enhanced cancer-fighting immune cells inside mice CRISPR在小鼠体内增强抗癌免疫细胞 基因编辑技术有望通过简单注射，以一种潜在更安全的方式制造CAR T细胞。 核心进展《自然》3月18日报道，研究人员利用CRISPR-Cas9技术在小鼠体内直接改造T细胞，为开发更安全、更有效且成本更低的CAR-T细胞疗法奠定基础。该疗法通过靶向递送系统，将CAR基因精准插入T细胞基因组的安全位点，避免了传统体外制备的繁琐流程。 技术革新与安全性设计当前CAR-T疗法需提取患者自身T细胞、体外基因改造后回输，成本高昂且需化疗预处理（清除原有免疫细胞）。新研究采用"体内编辑"策略，通过工程化病毒和类病毒颗粒组合靶向递送：颗粒携带CRISPR-Cas9编辑 machinery，病毒携带CAR基因DNA，只有同时接收两者的T细胞才会被改造，实现多重安全保护，防止非T细胞被编辑及随机插入致癌风险。 疗效与挑战小鼠实验中，白血病和多发性骨髓瘤被完全清除，子宫肉瘤缓解率超50%。研究者已创立Azalea Therapeutics公司，计划年底开展猴实验，明年年底进入人体试验。但疗效持久性、潜在脱靶基因编辑及可能少量递送至肝脏等其他细胞的问题仍需验证 CRISPR-Cas9基因编辑系统（紫色和粉色）一旦被送入细胞，就会在特定位置切割DNA。图片来源：Ruslanas Baranauskas/SPL Knock knock, no one’s there. Study finds scientists’ jokes mostly fall flat 咚咚敲门，无人应答。研究发现科学家的笑话大多不逗 一项调查审视了学者们在会议演讲中尝试讲笑话的频率——以及这些幽默尝试的效果如何。 对2022-2024年间14个生物学会议531场演讲的分析显示： 冷场率高：67%的幽默尝试反响平淡（仅礼貌性轻笑或无反应），仅9%引发全场大笑 沉默多数：40%的演讲者完全不用幽默，消除冷场风险但也增加听众无聊度 即兴为主：42%的笑话是针对设备故障等意外的即兴发挥，非刻意设计 性别与类型差异男性比女性稍微更倾向于讲笑话（可能因更愿意冒险）。幽默类型多为：技术故障自嘲（最常见）、学科内容相关、野外趣事、少量流行文化梗和肢体幽默。 实用建议喜剧表演者Victoria Stout建议： 真诚为上：避免刻薄讽刺，用幽默连接而非孤立观众 善用双关：科学家对双关语和类比反应良好 打破僵局：即使冷场也能放松气氛，为后续成功铺垫 挖掘经历：科学家丰富的人生经历本身就是幽默素材 价值与启示幽默能提升注意力、增强记忆、促进合作，甚至带来引用优势（有趣标题的论文更易被分享阅读）。尽管生物学家的幽默成功率不高，但尝试本身值得鼓励——毕竟"没人会在喜剧表演中睡着"。 Brain’s protective barrier stays leaky for years after playing contact sports 大脑的保护屏障在参与接触性运动后多年仍保持渗漏状态 血脑屏障的损伤与免疫变化和认知能力下降有关。 《科学·转化医学》研究显示，从事橄榄球、拳击等高冲撞运动的退役运动员（平均退役12年），其血脑屏障（BBB）仍存在显著渗漏，且渗漏程度与认知功能下降密切相关。这是首次在活体人脑中证实BBB破坏与慢性创伤性脑病（CTE）的关联。 机制与标志 免疫激活：损伤最严重者血液中含有更高比例的炎症性白细胞及免疫激活标志物，呈现"全身高炎症状态" 诊断局限：标准血液检测难以识别认知衰退，需结合BBB影像学检查 临床意义脑扫描检测血管渗漏有望成为识别高危人群的早期诊断工具，并为预防神经退行性变提供治疗靶点。研究强调这种损伤源于长期、反复的头部创伤累积效应，而非偶尔运动。 局限样本量较小（47名接触性运动运动员），且女性参与者极少（仅7人），需更大规模研究验证。 China approves brain chip to treat paralysis — a world first 中国批准治疗瘫痪的脑机芯片——世界首例 该芯片使瘫痪者能够控制一只软体机械手。 中国希望将脑机接口发展成为该国未来的重要产业。图片来源：Li He/VCG via Gett 里程碑式批准中国批准了全球首个可用于临床试验之外治疗严重瘫痪的脑植入物。这款名为NEO的脑机接口（BCI）由上海Neuracle Medical Technology公司开发，于上周获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，适用于18至60岁因颈部脊髓损伤导致四肢瘫痪（四肢瘫）的患者。 技术设计与工作机制该设备采用半侵入式设计：硬币大小的装置嵌入颅骨内，8个电极置于大脑一侧表面（而非插入脑组织），记录患者想象对侧手部运动时的脑电活动。信号经计算机解码后，控制软体机械手套，帮助患者完成进食、饮水等日常抓握动作。 临床证据研发团队提供了长达18个月的随访数据，这在BCI领域极为罕见，是获批的关键因素。目前32名受试者已接受植入，所有人均能借助机械手套完成此前无法实现的抓握动作。根据去年发布的预印本（未经同行评审），一名患者使用设备9个月后，右手抓握、捏取等能力显著改善，可独立完成进食饮水；未佩戴手套的左手功能也有轻度改善。 与全球其他BCI项目对比 Neuralink（美国，埃隆·马斯克创立）：采用侵入式脑内植入，2024年起已有21人入组试验 Paradromics（美国德州）：专注于恢复言语功能，2024年获准在2名失语患者中长期试验 NEO优势：创伤性低于Neuralink的脑内插入式设计，这可能是其快速获批的原因 政策驱动与产业规划此次批准恰逢中国"十五五"规划（2026-2030）发布，该规划明确将脑机接口列为"未来产业"。研究者认为这是规划落地的具体体现，预计中国将批准更多BCI产品，并推动下一代技术（如AI算法、专用神经芯片、改进电极设计）的研发资金注入。 未来拓展华山医院神经外科团队计划今年年底在脑梗死（缺血性卒中）导致的瘫痪患者中测试NEO，并开展其他类型BCI的临床试验。尽管目前样本量较小，但专家认为该设备的安全性和有效性已得到初步验证，为瘫痪患者提供了首个商业化治疗选择。 How the classic computer game Doom became a tool for science 经典电脑游戏《毁灭战士》如何成为科学工具 这款20世纪90年代的游戏曾在细菌和卫星上运行，也被培养皿中的神经元“玩”过。 从娱乐到科研的意外转型1993年发布的第一人称射击游戏《毁灭战士》（Doom）最初并未被视为科学工具，但如今它已广泛应用于人工智能模型训练、视频游戏对记忆与攻击性影响的认知研究，甚至催生了“万物皆可运行Doom”的极客亚文化——从计算器到数字验孕棒，粉丝们不断挑战在奇葩设备上运行这款经典游戏。 案例一：培养皿中的“玩家”——神经元玩Doom上月，澳大利亚生物技术公司Cortical Labs的科学家报告了一项突破：他们成功教会生长在硅芯片上的体外神经元玩Doom。项目负责人Alon Loeffler解释，这一创意源于网络迷因“它能运行Doom吗？”（Can it run Doom?）。该团队在2021年曾训练神经元玩经典游戏《乓》（Pong），而环境更复杂的Doom成为验证生物智能的“自然下一步”。 “玩耍”作为科研驱动力塔斯马尼亚大学软件开发者、博士生Mars Buttfield-Addison指出，这种围绕Doom的迷因文化恰恰体现了“玩耍”在科学中的关键作用。通过参与看似无用的趣味项目，研究人员锻炼了解决严肃科学问题所需的创造力。“做傻事并不比做技术活轻松”，这种充满乐趣的实验能成为强大的科研动机。 Doom的独特优势：开源与轻量化并非只有Doom被用于科研（如《我的世界》用于AI测试，《魔兽世界》用于模拟疾病传播），但Doom具有不可替代的优势：1997年，其开发者John Carmack发布了游戏源代码，使其可被自由修改以适应任何平台；同时，Doom对存储空间的要求极低，极易移植。 案例二：细菌作为显示屏——生物工程的极限演示2023年，麻省理工学院（MIT）生物工程师Lauren 'Ren' Ramlan利用大肠杆菌展示了Doom的几帧画面。她通过荧光蛋白标记细菌，使其像黑白像素一样开关，将游戏画面翻译压缩后在培养皿上显示。她计算得出，若用细菌完整显示整个游戏通关过程，大约需要600年。该实验虽证明细菌不适合计算，但生动展示了生物工程的可能性。 案例三：卫星在轨测试——验证太空硬件可靠性同样在2023年，工程师Georges Labrèche与Ólafur Waage合作，让Doom在欧洲航天局（ESA）的纳米卫星OPS-SAT-1（一颗用于软件实验的“飞行实验室”）上运行。在卫星任务末期，他们利用Doom测试太空辐射是否损坏了电路板——如果硬件受损，游戏将无法正常运行。结果游戏流畅运行，证明卫星电路完好无损。这一实验开创了在轨持续软件测试的新概念，此前该领域完全未被探索。 科学传播的无价价值Labrèche强调，Doom实验不仅推进了技术研究，更极大地激发了公众对科学的兴趣。相比团队其他重要的卫星技术工作，Doom实验获得的媒体关注度无可比拟。“对于航天机构而言，‘它能运行Doom’这样的头条新闻对科普外展（outreach）具有 existential 价值”，有助于让复杂的空间技术进入大众视野。 Features The surprising science behind red-light therapy — and how it really works 红光疗法背后的惊人科学原理——以及它究竟如何起作用 人们正在购买能发射长波光的头盔、面罩、背心和床垫。在炒作背后，有一些有趣的生物学原理。 研究人员表示，并非所有家用红光设备都经过了彻底的独立测试。图片来源：Guy Corbishley/Alamy 从边缘疗法到主流医学的转折2021年，皮肤科医师David Ozog的18岁儿子突发严重中风。在儿子术后瘫痪卧床期间，一位哈佛同事建议尝试红光与近红外光照射头部以保护神经组织。Ozog连夜研读文献并订购LED光板，偷偷带入医院使用。如今儿子已能行走并重返大学。这一经历让Ozog从怀疑者转为支持者："几年前这还被视为边缘疗法，现在正走向主流。" 历史溯源：从诺贝尔奖到NASA发现光疗并非新概念。1903年诺贝尔奖即表彰了浓缩光治疗皮肤结核；亮光疗法已是季节性情感障碍的标准治疗。现代光生物调节（photobiomodulation）始于1960年代匈牙利科学家偶然发现低强度红光促进毛发生长。1990年代NASA科学家发现用于太空种植的红LED能加速手部伤口愈合，推动了该领域发展。 临床证据的积累2025年Ozog参与的专家共识综述确认，红光疗法（波长约600-1100纳米）对以下疾病安全有效： 溃疡、周围神经病变 急性放射性皮炎、雄激素性脱发 干眼症相关的年龄相关性黄斑变性（FDA已批准设备） 癌症治疗相关口腔黏膜炎（临床指南推荐） 此外，临床试验显示其对运动员肌肉恢复、抑郁症状、骨关节炎和纤维肌痛疼痛有改善作用；巴西一项研究发现重症COVID-19患者接受光疗后平均提前近4天出院。 神经保护的"圣杯"最引人注目的是脑部应用。帕金森病小鼠模型中，头部光照保护了深部脑区的多巴胺能神经元；人体试验正在进行。研究者发现红光可能"使衰老大脑看起来更像年轻大脑"，但如何使足够光子穿透颅骨仍是挑战。 红光疗法曾仅用于临床领域，如今已成为一股蓬勃兴起的身心健康潮流。图片来源：Abbie Parr/美联社/Alamy 作用机制：线粒体的燃料补给科学界逐渐聚焦于线粒体： 红光和近红外光散射较少，可穿透数厘米组织 波长600-700纳米及760-940纳米与细胞色素c氧化酶（线粒体电子传递链关键酶）吸收峰匹配 光照推动电子传递链进入更活跃状态，提升ATP（细胞能量货币）生成 下游效应包括改善血流、调节炎症和氧化应激 另有理论认为红光降低水粘度，使产能机器运转更顺畅 来源：K. M. Zielinska-Dabkowska/Asensetek Lighting Passport Pro Standard 光谱仪 现代生活的光饥饿人类进化于全光谱阳光（300-2500纳米）下，但如今： 现代建筑玻璃过滤长波长以减少热量 节能LED和荧光灯光谱狭窄，缺乏红光和近红外辐射 白炽灯（90%能量以红外辐射形式发射）正被淘汰 人们在室内度过90%时间，暴露于"营养不良"的光谱中 研究显示，接触自然光与学校表现提升、住院时间缩短相关；充足阳光暴露与更长预期寿命相关（考虑皮肤癌因素后）。 争议与谨慎 剂量关键：存在"太少无效、太多有害"的生物甜蜜点 商业炒作：市场充斥未经独立测试的头盔、面膜、全身舱等设备，许多无法达到治疗剂量 需更多研究：最佳波长、强度、照射时间、脉冲频率及个体差异（年龄、肤色）尚未明确 系统性效应存疑：背部照射可降低餐后血糖，提示可能存在全身性"线粒体通讯"网络，但需更大规模对照试验验证 未来方向NASA正在研究近红外光支持太空飞行中的线粒体功能；可穿戴LED设备与AI算法结合以实时优化治疗；更简单但可能更重大的改变是重新设计建筑照明，恢复全光谱光源。 正如现代护理学创始人Florence Nightingale 1859年所言："全光谱光对康复至关重要——这不仅关乎精神，更关乎生理。"对于不愿购买昂贵设备的人，研究者给出简单建议：走到户外去 Research News&Views Flexible paths to multicellularity 通往多细胞性的灵活路径《自然》杂志发表的研究挑战了多细胞性进化的传统二分法。科学家发现，领鞭毛虫（choanoflagellate，动物最近的单细胞近亲）中的Choanoeca flexa能同时通过克隆性（细胞分裂后保持连接）和聚集性（独立细胞聚集）两种机制形成多细胞结构，甚至可在单个生活史中混合使用两种方式。这表明简单多细胞性的进化路径比此前认为的更为灵活。 传统观点的局限传统上，简单多细胞性（细胞群体生活但无专门化分化）被认为通过两种互斥路径进化： 克隆性：确保细胞间高遗传相关性，利于合作与复杂性进化，被视为动物多细胞性的祖先状态 聚集性：常见于黏菌和某些真菌，基因不同细胞快速组装，易产生"作弊者"细胞，被认为限制复杂性进一步发展 生态机制：盐度调控的开关C. flexa生活在加勒比库拉索岛岩岸的临时溅水坑中，随水坑蒸发和注水在单细胞与多细胞间反复转换： 低盐度环境（相对海水仍高盐）：利于形成多细胞片层，增强捕获细菌能力；此时若细胞密度低，倾向于克隆性增殖 高盐度+高密度：环境压力促使片层解体形成休眠孢囊（cyst）；此时若细胞密度高，倾向于聚集性组装 水分恢复：孢囊释放为自由游动的单细胞，重启循环 进化意义的重构 修正祖先状态：此前基于模式生物（如Salpingoeca rosetta）认为领鞭毛虫仅通过克隆性形成群体。C. flexa证明动物近亲可能具有发育可塑性，祖先状态可能并非纯粹的克隆性，而是能根据环境在两种策略间切换。 连续统一体：克隆性与聚集性并非对立的进化终点，而是响应生态条件的连续谱。在环境剧烈波动中，"保持选择开放"可能是最佳生存策略。 自然生态的重要性：这种独特生活史只有在原生环境（ fluctuating splash pools）中才能完全显现，实验室模型可能错过驱动进化创新的生态压力。 图 | 通向多细胞性的多种路径。 a，动物及其近亲（如Salpingoeca rosetta）通过克隆过程成为多细胞生物，在此过程中，遗传上相同的细胞进行分裂并保持相互连接。b，在与动物亲缘关系较远的谱系中（如Capsaspora owczarzaki），遗传上不同的细胞（遗传谱系以不同颜色表示）通过所谓的聚合过程聚集在一起，从而形成多细胞体。c，Ros-Rocher等人¹的研究表明，Choanoeca flexa既可以通过克隆和聚合过程，也可以通过两者的混合方式实现多细胞化。自然环境中的信号，例如其生长所在的溅水池中的盐度水平和细胞密度，会调节 C. flexa 从一种称为囊肿的单细胞形态向多细胞形态的转变，这种囊肿在有水时可以自由游动。 研究下一步需鉴定响应盐度等外部信号、驱动生活史转换的遗传通路。这不仅有助于理解C. flexa，也可能揭示其他真核生物生命周期调控的普遍原理。该工作提醒研究者：动物多细胞性的克隆发育可能只是祖先探索的多种可能性之一，而非唯一保守的进化轨迹。 How can fast-evolving DNA retain a fundamental function in cell division? 快速进化的DNA如何保留细胞分裂的基本功能？ 在分裂细胞中，染色体对借助称为着丝粒的附着点被拉开。酵母基因组揭示了着丝粒进化的关键步骤。 核心矛盾着丝粒（centromere）是细胞分裂时染色体与纺锤体连接的关键位点，确保遗传物质准确分配到子细胞。然而，这一承担基础功能的结构却是基因组中进化最快的区域：人类着丝粒由数百万碱基对的重复序列构成，而酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）的"点状着丝粒"仅含117-126个碱基对。两项发表于《自然》的研究（Haase等人和Helsen等人）通过比较酵母基因组，揭示了着丝粒如何在剧烈结构变化中保持功能连续性的进化机制。 从复杂到简明的渐进转变大多数生物的着丝粒位置不由DNA序列固定，而是通过表观遗传机制（CENP-A蛋白的招募）继承。但酿酒酵母是例外，其点状着丝粒完全由特定DNA序列决定，由序列特异性DNA结合蛋白识别并招募CENP-A。 Haase等人发现了一种"原-点状着丝粒"（proto-point centromere）——介于复杂表观遗传着丝粒与简单点状着丝粒之间的进化中间体。这些中间体含有转座子（可移动DNA元件）的残余片段，这些片段提供了与点状着丝粒中招募CENP-A的蛋白质相关的结合位点。研究表明，基于重复序列的原始着丝粒在点状着丝粒出现前早已丢失，暗示着丝粒经历了从表观遗传/转座子基础型向序列特化型的分步过渡。 协同进化的分子机制Helsen等人通过分析近缘酵母物种，发现着丝粒DNA与结合蛋白的协同进化（coevolution）是关键： 长度变化的量子化：与CENP-A结合的DNA序列长度以10个碱基对（DNA双螺旋的一整圈）为固定步长增减，保持结合蛋白的空间取向 蛋白质快速进化：着丝粒结合蛋白Cbf1的DNA结合区域附近发生快速进化， subtle地改变其与动粒（kinetochore）蛋白的相互作用方式 进化驱动力：遗传漂变（随机变化）和自然选择共同作用，有性生殖促进了新着丝粒结构的传播 未解之谜：为何着丝粒进化如此迅速？"着丝粒驱动"（centromere drive）假说认为，雌性减数分裂中的不对称性（仅一个细胞成为配子）使"更强"的着丝粒优先遗传，驱动军备竞赛。但该机制不适用于酵母（其减数分裂产物全部形成孢子）。 替代解释认为，着丝粒可能是转座子的"宽容着陆区"：与插入必需基因致死不同，转座子整合到着丝粒仅适度影响染色体分离，而酵母对偶发分离错误的容忍性甚至可能增强适应性。因此，着丝粒的快速进化可能反映了对转座子等"自私"DNA入侵的适应性响应。 技术前沿传统测序难以组装高度重复的大片段着丝粒序列。随着长读长测序技术（long-read sequencing）的发展，科学家有望完整解析这些复杂区域，进一步揭示着丝粒多样性的进化规律。 图  | 着丝粒的进化。 a，着丝粒是染色体上的特定位点，使其能够在细胞分裂过程中发生分离。CENP-A蛋白负责招募分离装置，包括动粒复合体和纺锤体。在大多数生物体中，构成着丝粒的区域由特定蛋白质的存在所界定，但酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）是一个显著的例外，其着丝粒已进化为由DNA序列界定的简单“点状”着丝粒。Haase等人¹和Helsen等人²研究了着丝粒的渐进式进化。b，祖先型着丝粒基于长段重复的DNA序列。在进化过程中，被称为转座子的可移动序列不断侵入这些区域。在“原点状”着丝粒中，转座子的残留片段为招募CENP-A的蛋白质提供了结合位点。原点状着丝粒存在于与酿酒酵母（S. cerevisiae）相关的酵母中，代表了早期复杂着丝粒与点状着丝粒之间的进化过渡形式。c，酿酒酵母（S. cerevisiae）中的点状着丝粒长度约为120个碱基对（bp），通过DNA结合蛋白Cbf1和CBF3复合体与分离装置相连。在其他酵母物种中，着丝粒长度已延长，这促使DNA结合蛋白发生适应性演化，以确保与分离装置的稳定连接。 Reviews Towards intelligent and miniaturized drug delivery devices 迈向智能化和微型化的药物递送装置 利用生物技术、人工智能、电子学和材料科学进展的智能化和微型化药物递送装置，能够实现更精准、响应性更强的治疗，应用于癌症、糖尿病、心血管疾病等领域。 摘要 生物技术、人工智能、电子学和材料科学交叉领域的进展，正在重塑药物在体内的递送方式。智能微型化药物递送装置（IMDDDs）利用这些技术，在实现精准药代动力学、靶向分布和程序化释放的同时，最大限度地降低毒性并提高患者依从性。与传统方法不同，IMDDDs能够结合实时感知和自适应控制，从而实现更精准、更能响应动态生理状况的药物递送。在本综述中，我们概述了关键类别和设计原则，重点介绍了用于增强性能的人工智能技术，讨论了在癌症、糖尿病、心血管疾病、疫苗接种等领域的潜在临床应用，并审视了转化过程中的挑战与机遇。通过将工程创新与医疗需求相结合，IMDDDs代表了下一代药物递送技术的方向。 图 ：IMDDD 的组件与分类示意图。 代表性治疗设备、设备组件材料、药物释放机制、给药方法、设备类别及药物释放曲线。通过整合控制模块（例如生物电子模块和响应模块）与释放模块（例如可穿戴、植入式、原位作用及非接触式系统），IMDDD能够实现对小分子药物、生物大分子、病毒、细胞乃至类器官/组织的智能和/或高效输送，用于疾病治疗、避孕或疫苗接种。IMDDD的典型类别包括：柔性电子贴片、微针装置、渗透泵、核壳颗粒、无线控制植入式装置、隐形眼镜¹⁶以及可吞服装置。 a、生物电子治疗设备，包括植入式微芯片 、智能伤口敷料 5、无线治疗诊断隐形眼镜 、  以及可穿戴电离子导入贴片 。b, 物理触发式致动器，包括机器人化粘液清除胶囊 、渗透微针装置 、自定向毫米级施药器 以及管腔内展开式微针注射器 。c，理化响应装置，包括控释微粒 、智能胰岛素微针装置4、葡萄糖响应型导管组合装置 以及聚合物膜包封的药物晶体 。ROS，活性氧。d，活体装置，包括细胞集成微针装置 、冻干淋巴结 、生物电子植入物51以及多孔膜腔室装置 。 人工智能通过三种方式增强了IMDDD的设计与制造：人工智能辅助药物研发、设备设计与制造，以及数据处理。这种融合推动了人工智能驱动的IMDDD在多种形式和应用领域的应用，包括闭环系统、个性化平台以及用于靶向递送的微型机器人。UAV，即无人机。 Articles Magnetic resonance control of spin-correlated radical pair dynamics in vivo 体内自旋相关自由基对动力学的磁共振控制 对自旋相关自由基对的磁共振控制改变了转基因秀丽隐杆线虫中的红色荧光蛋白发射，展示了体内生物分子过程的磁场调控。 摘要 磁场可影响涉及自旋相关自由基对（SCRP）的反应。这为静磁场和时变磁场在生物分子层面影响生命系统提供了机制³。然而，尚未有研究证明能够通过工程化的SCRP系统，使多细胞生物体中的非天然生化过程获得磁敏感性。在此，我们展示了如何利用磁共振在活体转基因动物中调控SCRP的动力学。我们发现，在黄素辅因子存在的情况下，多种红色荧光蛋白（RFP）的发光可被施加于电子自旋共振频率附近的静态磁场与射频磁场的组合所调节。该效应在室温下通过体外实验及经基因改造以表达RFP mScarlet的秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）中均得到验证。这些观察结果表明，先前在RFP-黄素体系中测得的磁场效应5源于具有大于4纳秒相干时间的量子相关自由基对。我们的实验证明，射频磁场能够影响体内涉及SCRPs的反应动力学，这可能为远程调控基因表达等生物分子过程开辟新途径，并暗示了量子工具在生物学领域具有更广泛的潜力。 Clonal-aggregative multicellularity tuned by salinity in a choanoflagellate 领鞭毛虫中受盐度调控的克隆-聚集性多细胞性 领鞭毛虫物种Choanoeca flexa能仅通过克隆、仅通过聚集，或根据环境条件结合两种过程，形成可移动且可收缩的单细胞层。 摘要 真核生物中，多细胞性曾多次独立演化。多细胞性基于两种截然不同的机制5：克隆性（姐妹细胞不分离的连续细胞分裂）和聚合（独立细胞组装成多细胞实体）。传统上认为克隆多细胞性和聚合多细胞性互不相容（极少数例外⁹），进化假说也探讨了多细胞性为何会向其中一种极端演化。目前已知动物及其姐妹类群——喙鞭毛虫，均仅通过克隆方式获得多细胞性。本文揭示，毛鞭毛虫Choanoeca flexa¹²可通过多种机制形成具有运动性和收缩性的单层细胞片（片状结构）——C. flexa的片状结构既可纯克隆形成，也可纯聚合形成，或通过这两种过程的结合形成。我们对C. flexa在其自然栖息地——库拉索岛上的短暂性飞溅水池——中的生活史进行了表征，并发现C. flexa在蒸发-补水循环中会在单细胞状态与多细胞状态之间发生可逆的转变。不同的飞溅水池中栖息着遗传上不同的C. flexa菌株，而亲缘识别机制限制了它们之间的聚合。我们证明，克隆-聚合型多细胞性是一种灵活的策略，能够在此变幻莫测且波动剧烈的环境中稳健地建立多细胞性。我们的发现挑战了以往关于鞭毛虫的普遍结论，并拓展了鞭毛虫多细胞性的可能性空间。 Cholinergic modulation of dopamine release drives effortful behaviour 乙酰胆碱对多巴胺释放的调节驱动费力行为 在伏隔核中，乙酰胆碱促进多巴胺释放，从而推动费力行为。 摘要 努力是需要付出代价的：如果有选择，我们往往会回避它。然而，在许多情况下，努力会为随之而来的奖励增加价值。从蚂蚁到人类，个体都更偏好那些曾较难获得的奖励。这种反直觉的过程，即使在资源贫乏的环境中也可能促进对奖励的寻求，从而增强进化适应性。尽管这种行为效应普遍存在，但其背后的神经机制却知之甚少。在此，我们表明，努力会放大对原本相同的奖励所引发的多巴胺反应，而这种放大效应取决于乙酰胆碱对多巴胺轴突的局部调控。高努力的奖励会引发伏隔核内局部中间神经元快速释放乙酰胆碱。随后，当奖励给予时，乙酰胆碱与多巴胺轴突末梢上的烟碱型受体结合，以增强多巴胺的释放。阻断胆碱能调控，会选择性地削弱高努力情境下的多巴胺释放，从而损害费力行为，而低努力奖励的消费则不受影响。这些结果调和了体外研究与体内研究之间的矛盾：体外研究早已证实乙酰胆碱可直接通过多巴胺轴突触发多巴胺释放，而体内研究此前未能观察到这种调控，但也未对高努力情境进行检测。我们的发现揭示了一种机制，该机制通过乙酰胆碱与多巴胺轴突之间依赖于情境的局部相互作用，驱动费力行为。 Parkinson’s disease as a somato-cognitive action network disorder 帕金森病作为一种躯体-认知动作网络障碍 黑质和所有帕金森病脑深部电刺激靶点选择性地连接到躯体-认知动作网络，而非效应器特异性运动区域。 摘要 帕金森病（PD）是一种无法治愈的神经系统疾病，通常起病隐匿，先出现睡眠障碍和躯体症状，进而发展为全身性的运动和认知症状。躯体-认知动作网络（SCAN）的功能障碍——该网络被认为通过协调唤醒、器官生理和全身运动计划与行为动机来调控动作执行——可能是导致PD多种临床表现的一个潜在因素。为探究SCAN在PD病理生理学及治疗方法（药物、脑深部电刺激（DBS）、经颅磁刺激（TMS）和磁共振引导聚焦超声刺激（MRgFUS））中的作用，我们构建了一个大型（n=863）、多模态、多干预的临床影像数据集。静息态功能连接分析显示，黑质以及所有PD的DBS靶点（丘脑底核、苍白球和丘脑腹中间核）均选择性地与SCAN相连，而非与效应器特异性运动区域相连。重要的是，PD的特征在于SCAN与皮层下结构之间存在特定的超连接性。因此，我们利用精确静息态功能连接和皮层电记录技术，对六个接受DBS、TMS、MRgFUS和左旋多巴治疗的PD队列进行了追踪。有效的治疗降低了SCAN与皮层下结构之间的超连接性。以SCAN为靶点而非效应器区域，使TMS治疗的疗效提升了一倍。当靶点更靠近丘脑中SCAN的“最佳功能点”时，聚焦超声治疗的获益也随之增加。因此，SCAN的超连接性是PD病理生理学的核心，减轻这种超连接性是成功进行神经调控的标志。以功能定义的皮层下SCAN节点为靶点，可改进现有疗法（DBS、MRgFUS），而以皮层SCAN节点为靶点，则为PD提供了有效的非侵入性或微创神经调控手段。 Mosquito–capsid interactions contribute to flavivirus vector specificity 蚊子-衣壳蛋白相互作用影响黄病毒的载体特异性 黄病毒在蚊子体内感染后的系统性扩散需要细胞外囊泡内的蛋白质-蛋白质相互作用，这些相互作用使感染性颗粒能够通过血淋巴运输，并赋予物种特异性。 摘要 多种蚊子可作为有效媒介，携带并传播多种黄病毒。目前仍有若干长期悬而未决的科学问题亟待解答，包括揭示促进黄病毒在蚊体内感染性的基本因素，以及导致蚊子对黄病毒（如埃及伊蚊对登革病毒）具有天然种间特异性的遗传基础。本研究报告表明，循环系统中的成熟病毒颗粒会被蚊血淋巴的酸性环境灭活；因此，携带具复制能力病毒核衣壳的胞外囊泡成为病毒在细胞间传播的主要途径。从机制上看，蚊子的含缬酪肽蛋白与病毒衣壳结合，促使核衣壳被包装入胞外囊泡。黄病毒（如登革病毒）的衣壳蛋白能选择性结合其天然媒介（埃及伊蚊）的含缬酪肽蛋白，但无法结合非易感媒介（如致倦库蚊）的该蛋白。将登革病毒的衣壳蛋白替换为日本脑炎病毒的衣壳蛋白后，登革病毒便能在日本脑炎病毒天然媒介致倦库蚊的血淋巴中具有感染性。此外，埃及伊蚊（D723/N728）与库蚊（E723/E728）含缬酪肽蛋白上的两个氨基酸残基决定了其与病毒衣壳的结合特异性，从而影响蚊子对黄病毒的种间特异性。通过体内异位表达致倦库蚊含缬酪肽蛋白的E723D/E728N突变体，可使致倦库蚊经胸腔显微注射后对登革病毒2型易感。本研究揭示了决定蚊媒与黄病毒种类间选择性与相容性的关键分子机制，该机制使病毒在进入血体腔后能够实现系统性扩散。而决定中肠水平特异性的上游机制仍有待阐明。 Bacterial immune activation via supramolecular assembly with phage triggers 通过噬菌体触发物超分子组装实现的细菌免疫激活 一种抗噬菌体防御系统的激活机制依赖于感知噬菌体编码的蛋白质，这些蛋白质强制了激活所需的关键几何结构，并且在未感染细胞中通常不存在。 摘要 细菌利用多种机制防御噬菌体。许多抗噬菌体系统会形成大型寡聚复合物，但寡聚化在噬菌体感染过程中如何被调控，目前仍largely未知。本研究表明，细菌免疫蛋白——环激活锌指核糖核酸酶可组装成一个具有活性的24聚体环，该环围绕在两种不相关的噬菌体蛋白（一个推定的重组酶和一个门户蛋白）所形成的大型环状结构的外周。每个多层级的兆道尔顿级复合物使RAZR能够非特异性切割RNA，从而抑制翻译并限制噬菌体增殖。对形成直径相似环状结构的不相关噬菌体蛋白的识别表明，这些蛋白不仅能结合RAZR，还能强制形成对其激活至关重要的几何构型。宿主中缺乏大型环状结构可能避免了自身免疫以及在感染前RAZR的激活。这种感染触发的RAZR寡聚化与真核生物先天免疫复合物中病原体诱导的寡聚化相似，凸显了生物学中免疫机制的共同原理。 A pore-forming antiphage defence is activated by oligomeric phage proteins 通过寡聚噬菌体蛋白激活的成孔抗噬菌体防御 细菌利用多种防御系统对抗噬菌体，其中包括一种164个残基的原噬菌体编码蛋白Rip1，它能感知保守的噬菌体组装环，形成膜孔，从而阻断病毒粒子成熟并触发宿主细胞提前死亡。 摘要 细菌已演化出多种防御系统来应对噬菌体感染，其中许多依赖于复杂的信号系统和大型蛋白质复合物来发挥作用。本研究发现一个由前噬菌体编码的、含164个氨基酸残基的蛋白质，该蛋白通过感知噬菌体组装过程中保守的寡聚成分来防御细菌。这种名为“环互作成孔蛋白1”的蛋白，能被感染噬菌体的门户蛋白或小末端酶蛋白——这两种对病毒颗粒成熟至关重要的寡聚环状复合物——所激活。Rip1利用这些噬菌体蛋白环状复合物作为模板，组装成破坏膜结构的孔道，从而抑制噬菌体病毒颗粒组装并导致宿主细胞提前死亡。Rip1同源物广泛分布于细菌中，可有效防御多种噬菌体。该研究揭示了一种小分子防御蛋白通过利用病毒组装的保守特征，将感知与效应活性整合于一体的策略。这种机制与真核生物成孔免疫相似，但仅由单个蛋白执行，为病毒识别与防御提供了一种进化上精简的解决方案。 Vagal blood volume receptors compensate for haemorrhage and posture change 迷走神经血容量受体补偿出血和姿势变化 心脏中对血容量变化的迷走神经反射涉及PIEZO2，有助于在直立姿势和失血后稳定血压。 摘要 颅神经密集地支配心脏和血管系统，其中感觉神经元负责报告血压、呼吸气体和组织损伤等信号。动脉压力感受器在全身生理调控中的作用已得到充分认识，但迷走神经心脏机械感受器的功能却较难解析，部分原因在于心血管系统的闭环结构。本研究利用小鼠遗传学工具，鉴定出一小群对循环血量高度敏感的神经元，它们能启动反射，以代偿直立姿势和失血时心脏充盈不足的情况。迷走神经中的PIEZO2阳性神经元在心脏内形成特征性的末端网结构，光遗传学激活可降低血压，并呈现与每次心跳同步、锁定于心房和心室收缩期的血容量依赖性反应。在迷走神经节中敲除Piezo2基因和/或清除PIEZO2阳性神经元后，这种与心跳偶联的神经活动消失，导致直立性低血压，并在创伤性失血时损害心血管稳定性。综上，这些发现表明迷走神经机械感受器监测心动周期，并启动一种依赖于血容量的反射，从而维持循环系统的稳定性。 Atlas-guided discovery of transcription factors for T cell programming 图谱引导的T细胞编程转录因子发现 一个整合转录和表观遗传数据的综合图谱平台，能够更精确地改造T细胞状态，加速更有效细胞免疫疗法的合理设计。 摘要 CD8+ T细胞可分化成多种状态，这些状态决定了癌症和慢性感染中的免疫结局。为系统性地解析驱动这些状态的转录因子，我们构建了一个整合了九种CD8+ T细胞状态转录组与表观组数据的综合图谱，并推算了转录因子活性谱。通过该平台，我们建立了转录因子活性指纹图谱目录，揭示了控制选择性细胞状态分化的调控机制。利用这一平台，我们聚焦于两个转录相似但功能相反的细胞状态——它们在肿瘤和病毒感染环境中至关重要：即功能失调的终末耗竭T细胞与具有保护作用的组织驻留记忆T细胞。全局转录因子网络分析揭示了保护性与功能失调状态背后不同的生物学通路及转录因子驱动的调控网络。通过体内CRISPR筛选与单细胞RNA测序的整合分析，我们描绘了多个选择性调控终末耗竭T细胞分化的转录因子。我们还发现HIC1和GFI1是终末耗竭T细胞与组织驻留记忆T细胞分化的共同调控因子，而KLF6则为组织驻留记忆T细胞的特异性调控因子。我们鉴定出多个新的终末耗竭T细胞选择性转录因子，包括ZSCAN20和JDP2，这些因子此前在T细胞中功能未知。靶向敲除这些转录因子可增强肿瘤控制效果，并与免疫检查点阻断疗法产生协同作用，同时不影响组织驻留记忆T细胞的形成。一致地，在人类T细胞中清除这些因子会降低抑制性受体的表达，并增强效应功能。通过将耗竭T细胞选择性程序与保护性组织驻留记忆T细胞程序相解耦，我们的平台能够更精确地改造T细胞状态，从而加速更有效的细胞免疫疗法的理性设计。 Individualized mRNA vaccines evoke durable T cell immunity in adjuvant TNBC 个体化mRNA疫苗在辅助性三阴性乳腺癌中引发持久T细胞免疫 在一项1期试验中，针对三阴性乳腺癌个体肿瘤突变定制的个体化mRNA疫苗诱导了强大、持久的T细胞反应，并改善了预后。 摘要 三阴性乳腺癌常与转移复发相关，即便在早期阶段也是如此。本研究在14例三阴性乳腺癌患者中，评估了个体化新抗原mRNA疫苗在术后及新辅助或辅助治疗后的应用效果。在几乎所有患者的外周血中，均检测到疫苗诱导的高强度、多为新产生的针对多种新抗原的T细胞应答，且这些应答可持续数年。对个体患者的分析显示，这些T细胞中有很大一部分分化为两个亚群：一类是具有“即用”细胞毒性效应T细胞标志物的晚期分化表型细胞，另一类是具有干细胞样记忆表型的T细胞。有11名患者在接种疫苗后长达六年内未出现复发。出现复发的三例患者情况如下：一例是疫苗诱导T细胞应答最弱的患者，但其后在后续抗PD-1治疗中达到完全缓解；另一例患者的肿瘤表现为低主要组织相容性复合体I类表达，在疫苗接种过程中出现了MHC I类缺陷的细胞扩增；第三例患者为BRCA阳性，其复发源自一个基因型不同的原发肿瘤。这些研究结果证实了个体化RNA疫苗在三阴性乳腺癌中的可行性，记录了疫苗诱导的功能性新抗原特异性T细胞的持久性，并为可能的免疫逃逸机制提供了见解，这将为未来的研究策略提供指导。 LetA defines a structurally distinct transporter family LetA定义了一个结构独特的转运蛋白家族 大肠杆菌膜转运蛋白LetA的独特结构介导了与隧道状复合物LetB协同的跨细菌包膜脂质转运。 摘要 膜转运蛋白负责将从小分子糖类到完整蛋白质等各类底物跨细胞膜转运。目前已报道的少数结构迥异的蛋白家族涵盖了已知的大多数膜转运过程，但许多预测具有转运功能的膜蛋白仍未得到表征。本研究解析了大肠杆菌中参与外膜完整性维持的磷脂转运蛋白LetAB的结构，发现LetA采用了一种在结构和进化上与已知转运蛋白家族无关的全新构型。LetA定位于内膜，在此处将脂质装载至其结合伴侣LetB——一种哺乳动物细胞进入蛋白，该蛋白形成长约225埃的隧道，用于脂质跨细胞包膜转运。出乎意料的是，LetA的跨膜结构域采用了一种在进化上与真核生物四跨膜蛋白家族（包括跨膜AMPA受体调节蛋白和密封蛋白）相关的折叠方式。结合深度突变扫描、分子动力学模拟、AlphaFold预测的替代状态及功能研究，我们提出了LetA样膜转运蛋白家族如何介导脂质跨细菌细胞包膜转运的模型。 Regulatory grammar in human promoters uncovered by MPRA-based deep learning 基于MPRA深度学习揭示的人类启动子调控语法 PARM是一个在来自大规模平行报告基因检测的数据上训练的深度学习模型，有助于预测不同人类细胞类型中的启动子活性、设计合成启动子，并识别调控性启动子语法的关键特征。 摘要 启动子是所有基因的核心调控元件。其活性确保了每个基因恰当的转录水平，这对细胞稳态及对多种信号的响应至关重要。基因组学面临的主要挑战之一，是构建能够根据调控元件序列准确预测全基因组基因表达水平的计算模型。本研究提出了启动子活性调控模型，这是一种细胞类型特异性的深度学习模型，其训练数据来源于专门设计、用于查询人类启动子序列的大规模平行报告分析。PARM在实验与计算层面均具有轻量化的特点，使得能够构建细胞类型特异性和条件特异性的模型，仅依据DNA序列即可可靠地预测全基因组范围内的自主启动子活性。PARM还能设计出完全人工合成的强启动子。我们利用PARM系统性地鉴定了可能参与每个天然人类启动子活性的转录因子结合位点，并检测了细胞受多种刺激后这些调控相互作用的重新连接情况。我们还发现并通过实验证实了转录因子存在显著的位置偏好性，这种偏好性在激活与抑制调控功能之间有所不同，并揭示了基序-基序互作的复杂语法。我们的方法为深入理解转录因子对人类启动子的动态调控提供了一种高度经济有效的策略。 点击左下角“阅读原文”， 可查看网页版期刊内容 https://www.nature.com/nature/volumes/651/issues/8107 转自“瑞金医院图书馆”公众号 关于瑞金医院编辑部 上海交通大学医学院附属瑞金医院编辑部是医院重要的学术支撑机构，承担着医学成果传播、学术交流促进和医学人才培养的重要使命。编辑部依托瑞金医院强大的临床、科研和教学资源，致力于构建高水平的医学学术出版平台，目前主办、主编期刊8种，具有广泛影响力的医学学术期刊，覆盖基础、临床、转化医学前沿领域。编辑部始终坚持以质量为核心，以创新为动力，推动期刊高质量发展。旗下多本期刊入选中国科技期刊卓越行动计划，并被SCI、SCOPUS等国际知名数据库收录。

Volume 651│Issue 8107│26 Mar 2026  摘要  内容摘自 https://www.nature.com/nature/volumes/651/issues/8107 点击左下角“阅读原文”，可查看网页版期刊内容  This Week Research Highlights A single course of antibiotics can cause lingering changes in gut microbes 单疗程抗生素可对肠道微生物造成持久变化 服用某些常用处方抗生素一个疗程后观察到的微生物多样性丧失可能会持续数年。 抗生素的使用已被证实会导致肠道菌群发生变化，且这种变化可能持续四到八年 肠道微生物群有助于消化并调节免疫反应。但接触抗生素会对肠道内各种 常驻细菌造成短期干扰。 为验证这些影响是否会随时间推移而持续，瑞典乌普萨拉大学的加布里埃尔·巴尔丹齐及其同事对近15,000名成人的处方记录进行了研究。研究团队还分析了参与者的粪便样本，其中含有肠道细菌。部分参与者在提供粪便样本前的几年内曾服用过抗生素，而另一些则没有。 分析发现，在完成单次克林霉素（常用于治疗皮肤和软组织感染）疗程1至4年后，参与者的肠道菌种数量仍比未服用该药的人平均少17种。对于四环素类和氟喹诺酮类（均为常用抗生素类别）的治疗，研究人员发现，肠道微生物群多样性的降低会持续4至8年。 研究人员表示，这些发现表明，抗生素可能会对肠道微生物群造成长期影响。 Nature 651, 857 (2026) doi: https://doi.org/10.1038/d41586-026-00769-5 对近15,000人的抗生素使用情况进行分析，有助于确定这些药物对肠道菌群的长期影响。图片来源：英格兰公共卫生局/SPL Strength persists after a mid-life course of obesity drugs 中年服用减肥药后力量得以保持 在接受新一代减肥药治疗后，即使体重显著减轻，肌肉力量仍能得以保持。 一些科学家曾担心，服用被称为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的减肥药物的人，可能会在减脂的同时过度流失肌肉。 柏林夏里特医科大学的亨宁·兰格及其同事对18至75岁的受试者以及年轻和中年小鼠进行了GLP-1药物治疗。研究发现，尽管治疗后绝对肌肉质量确实有所下降，但相对于体重的肌肉质量却有所增加或保持稳定。例如，在接受GLP-1药物tirzepatide治疗后减重35%的肥胖小鼠中，体脂下降了73%。与此同时，其瘦体重（包括肌肉、骨骼和内脏）仅减少了13%。 为检验这些变化对肌肉功能的影响，研究人员评估了受试小鼠的肌肉力量和耐力。尽管小鼠的绝对力量有所下降，但相对于体重的力量却有所提升。此外，在跑步机测试中，接受治疗的小鼠不仅跑得比肥胖小鼠更远、时间更长，其表现甚至接近瘦型对照组小鼠。在人类身上，治疗后绝对力量和相对力量均保持稳定。 Nature 651, 857 (2026) doi: https://doi.org/10.1038/d41586-026-00852-x 用减肥药的中年人群肌肉量（粉色；人工着色）并未出现急剧下降。图片来源：Steve Gschmeissner/SPL News in Focus News China intensifies push to become world leader in tech and AI 中国加大力度力争成为科技与人工智能领域的世界领导者 新的五年计划呼吁开展更多原创性科学研究，以推动国家实现自立自强。 中国第15个五年计划（2026-2030）誓言以"非常措施"推动人工智能、量子技术等前沿领域全球领先，研发支出将持续增加，科学预算今年预计达620亿美元。规划强调通过突破集成电路、工业机床等六大领域技术瓶颈实现自给自足，并推出"AI+"国家战略将人工智能应用于产业与社会治理。值得注意的是，企业被确立为创新"主体"，将与高校合作培养战略人才并加速成果转化，但面临政府层级认知差异及区域资源分配公平性等挑战。 CRISPR makes enhanced cancer-fighting immune cells inside mice CRISPR在小鼠体内增强抗癌免疫细胞 基因编辑技术有望通过简单注射，以一种潜在更安全的方式制造CAR T细胞。 核心进展《自然》3月18日报道，研究人员利用CRISPR-Cas9技术在小鼠体内直接改造T细胞，为开发更安全、更有效且成本更低的CAR-T细胞疗法奠定基础。该疗法通过靶向递送系统，将CAR基因精准插入T细胞基因组的安全位点，避免了传统体外制备的繁琐流程。 技术革新与安全性设计当前CAR-T疗法需提取患者自身T细胞、体外基因改造后回输，成本高昂且需化疗预处理（清除原有免疫细胞）。新研究采用"体内编辑"策略，通过工程化病毒和类病毒颗粒组合靶向递送：颗粒携带CRISPR-Cas9编辑 machinery，病毒携带CAR基因DNA，只有同时接收两者的T细胞才会被改造，实现多重安全保护，防止非T细胞被编辑及随机插入致癌风险。 疗效与挑战小鼠实验中，白血病和多发性骨髓瘤被完全清除，子宫肉瘤缓解率超50%。研究者已创立Azalea Therapeutics公司，计划年底开展猴实验，明年年底进入人体试验。但疗效持久性、潜在脱靶基因编辑及可能少量递送至肝脏等其他细胞的问题仍需验证 CRISPR-Cas9基因编辑系统（紫色和粉色）一旦被送入细胞，就会在特定位置切割DNA。图片来源：Ruslanas Baranauskas/SPL Knock knock, no one’s there. Study finds scientists’ jokes mostly fall flat 咚咚敲门，无人应答。研究发现科学家的笑话大多不逗 一项调查审视了学者们在会议演讲中尝试讲笑话的频率——以及这些幽默尝试的效果如何。 对2022-2024年间14个生物学会议531场演讲的分析显示： 冷场率高：67%的幽默尝试反响平淡（仅礼貌性轻笑或无反应），仅9%引发全场大笑 沉默多数：40%的演讲者完全不用幽默，消除冷场风险但也增加听众无聊度 即兴为主：42%的笑话是针对设备故障等意外的即兴发挥，非刻意设计 性别与类型差异男性比女性稍微更倾向于讲笑话（可能因更愿意冒险）。幽默类型多为：技术故障自嘲（最常见）、学科内容相关、野外趣事、少量流行文化梗和肢体幽默。 实用建议喜剧表演者Victoria Stout建议： 真诚为上：避免刻薄讽刺，用幽默连接而非孤立观众 善用双关：科学家对双关语和类比反应良好 打破僵局：即使冷场也能放松气氛，为后续成功铺垫 挖掘经历：科学家丰富的人生经历本身就是幽默素材 价值与启示幽默能提升注意力、增强记忆、促进合作，甚至带来引用优势（有趣标题的论文更易被分享阅读）。尽管生物学家的幽默成功率不高，但尝试本身值得鼓励——毕竟"没人会在喜剧表演中睡着"。 Brain’s protective barrier stays leaky for years after playing contact sports 大脑的保护屏障在参与接触性运动后多年仍保持渗漏状态 血脑屏障的损伤与免疫变化和认知能力下降有关。 《科学·转化医学》研究显示，从事橄榄球、拳击等高冲撞运动的退役运动员（平均退役12年），其血脑屏障（BBB）仍存在显著渗漏，且渗漏程度与认知功能下降密切相关。这是首次在活体人脑中证实BBB破坏与慢性创伤性脑病（CTE）的关联。 机制与标志 免疫激活：损伤最严重者血液中含有更高比例的炎症性白细胞及免疫激活标志物，呈现"全身高炎症状态" 诊断局限：标准血液检测难以识别认知衰退，需结合BBB影像学检查 临床意义脑扫描检测血管渗漏有望成为识别高危人群的早期诊断工具，并为预防神经退行性变提供治疗靶点。研究强调这种损伤源于长期、反复的头部创伤累积效应，而非偶尔运动。 局限样本量较小（47名接触性运动运动员），且女性参与者极少（仅7人），需更大规模研究验证。 China approves brain chip to treat paralysis — a world first 中国批准治疗瘫痪的脑机芯片——世界首例 该芯片使瘫痪者能够控制一只软体机械手。 中国希望将脑机接口发展成为该国未来的重要产业。图片来源：Li He/VCG via Gett 里程碑式批准中国批准了全球首个可用于临床试验之外治疗严重瘫痪的脑植入物。这款名为NEO的脑机接口（BCI）由上海Neuracle Medical Technology公司开发，于上周获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，适用于18至60岁因颈部脊髓损伤导致四肢瘫痪（四肢瘫）的患者。 技术设计与工作机制该设备采用半侵入式设计：硬币大小的装置嵌入颅骨内，8个电极置于大脑一侧表面（而非插入脑组织），记录患者想象对侧手部运动时的脑电活动。信号经计算机解码后，控制软体机械手套，帮助患者完成进食、饮水等日常抓握动作。 临床证据研发团队提供了长达18个月的随访数据，这在BCI领域极为罕见，是获批的关键因素。目前32名受试者已接受植入，所有人均能借助机械手套完成此前无法实现的抓握动作。根据去年发布的预印本（未经同行评审），一名患者使用设备9个月后，右手抓握、捏取等能力显著改善，可独立完成进食饮水；未佩戴手套的左手功能也有轻度改善。 与全球其他BCI项目对比 Neuralink（美国，埃隆·马斯克创立）：采用侵入式脑内植入，2024年起已有21人入组试验 Paradromics（美国德州）：专注于恢复言语功能，2024年获准在2名失语患者中长期试验 NEO优势：创伤性低于Neuralink的脑内插入式设计，这可能是其快速获批的原因 政策驱动与产业规划此次批准恰逢中国"十五五"规划（2026-2030）发布，该规划明确将脑机接口列为"未来产业"。研究者认为这是规划落地的具体体现，预计中国将批准更多BCI产品，并推动下一代技术（如AI算法、专用神经芯片、改进电极设计）的研发资金注入。 未来拓展华山医院神经外科团队计划今年年底在脑梗死（缺血性卒中）导致的瘫痪患者中测试NEO，并开展其他类型BCI的临床试验。尽管目前样本量较小，但专家认为该设备的安全性和有效性已得到初步验证，为瘫痪患者提供了首个商业化治疗选择。 How the classic computer game Doom became a tool for science 经典电脑游戏《毁灭战士》如何成为科学工具 这款20世纪90年代的游戏曾在细菌和卫星上运行，也被培养皿中的神经元“玩”过。 从娱乐到科研的意外转型1993年发布的第一人称射击游戏《毁灭战士》（Doom）最初并未被视为科学工具，但如今它已广泛应用于人工智能模型训练、视频游戏对记忆与攻击性影响的认知研究，甚至催生了“万物皆可运行Doom”的极客亚文化——从计算器到数字验孕棒，粉丝们不断挑战在奇葩设备上运行这款经典游戏。 案例一：培养皿中的“玩家”——神经元玩Doom上月，澳大利亚生物技术公司Cortical Labs的科学家报告了一项突破：他们成功教会生长在硅芯片上的体外神经元玩Doom。项目负责人Alon Loeffler解释，这一创意源于网络迷因“它能运行Doom吗？”（Can it run Doom?）。该团队在2021年曾训练神经元玩经典游戏《乓》（Pong），而环境更复杂的Doom成为验证生物智能的“自然下一步”。 “玩耍”作为科研驱动力塔斯马尼亚大学软件开发者、博士生Mars Buttfield-Addison指出，这种围绕Doom的迷因文化恰恰体现了“玩耍”在科学中的关键作用。通过参与看似无用的趣味项目，研究人员锻炼了解决严肃科学问题所需的创造力。“做傻事并不比做技术活轻松”，这种充满乐趣的实验能成为强大的科研动机。 Doom的独特优势：开源与轻量化并非只有Doom被用于科研（如《我的世界》用于AI测试，《魔兽世界》用于模拟疾病传播），但Doom具有不可替代的优势：1997年，其开发者John Carmack发布了游戏源代码，使其可被自由修改以适应任何平台；同时，Doom对存储空间的要求极低，极易移植。 案例二：细菌作为显示屏——生物工程的极限演示2023年，麻省理工学院（MIT）生物工程师Lauren 'Ren' Ramlan利用大肠杆菌展示了Doom的几帧画面。她通过荧光蛋白标记细菌，使其像黑白像素一样开关，将游戏画面翻译压缩后在培养皿上显示。她计算得出，若用细菌完整显示整个游戏通关过程，大约需要600年。该实验虽证明细菌不适合计算，但生动展示了生物工程的可能性。 案例三：卫星在轨测试——验证太空硬件可靠性同样在2023年，工程师Georges Labrèche与Ólafur Waage合作，让Doom在欧洲航天局（ESA）的纳米卫星OPS-SAT-1（一颗用于软件实验的“飞行实验室”）上运行。在卫星任务末期，他们利用Doom测试太空辐射是否损坏了电路板——如果硬件受损，游戏将无法正常运行。结果游戏流畅运行，证明卫星电路完好无损。这一实验开创了在轨持续软件测试的新概念，此前该领域完全未被探索。 科学传播的无价价值Labrèche强调，Doom实验不仅推进了技术研究，更极大地激发了公众对科学的兴趣。相比团队其他重要的卫星技术工作，Doom实验获得的媒体关注度无可比拟。“对于航天机构而言，‘它能运行Doom’这样的头条新闻对科普外展（outreach）具有 existential 价值”，有助于让复杂的空间技术进入大众视野。 Features The surprising science behind red-light therapy — and how it really works 红光疗法背后的惊人科学原理——以及它究竟如何起作用 人们正在购买能发射长波光的头盔、面罩、背心和床垫。在炒作背后，有一些有趣的生物学原理。 研究人员表示，并非所有家用红光设备都经过了彻底的独立测试。图片来源：Guy Corbishley/Alamy 从边缘疗法到主流医学的转折2021年，皮肤科医师David Ozog的18岁儿子突发严重中风。在儿子术后瘫痪卧床期间，一位哈佛同事建议尝试红光与近红外光照射头部以保护神经组织。Ozog连夜研读文献并订购LED光板，偷偷带入医院使用。如今儿子已能行走并重返大学。这一经历让Ozog从怀疑者转为支持者："几年前这还被视为边缘疗法，现在正走向主流。" 历史溯源：从诺贝尔奖到NASA发现光疗并非新概念。1903年诺贝尔奖即表彰了浓缩光治疗皮肤结核；亮光疗法已是季节性情感障碍的标准治疗。现代光生物调节（photobiomodulation）始于1960年代匈牙利科学家偶然发现低强度红光促进毛发生长。1990年代NASA科学家发现用于太空种植的红LED能加速手部伤口愈合，推动了该领域发展。 临床证据的积累2025年Ozog参与的专家共识综述确认，红光疗法（波长约600-1100纳米）对以下疾病安全有效： 溃疡、周围神经病变 急性放射性皮炎、雄激素性脱发 干眼症相关的年龄相关性黄斑变性（FDA已批准设备） 癌症治疗相关口腔黏膜炎（临床指南推荐） 此外，临床试验显示其对运动员肌肉恢复、抑郁症状、骨关节炎和纤维肌痛疼痛有改善作用；巴西一项研究发现重症COVID-19患者接受光疗后平均提前近4天出院。 神经保护的"圣杯"最引人注目的是脑部应用。帕金森病小鼠模型中，头部光照保护了深部脑区的多巴胺能神经元；人体试验正在进行。研究者发现红光可能"使衰老大脑看起来更像年轻大脑"，但如何使足够光子穿透颅骨仍是挑战。 红光疗法曾仅用于临床领域，如今已成为一股蓬勃兴起的身心健康潮流。图片来源：Abbie Parr/美联社/Alamy 作用机制：线粒体的燃料补给科学界逐渐聚焦于线粒体： 红光和近红外光散射较少，可穿透数厘米组织 波长600-700纳米及760-940纳米与细胞色素c氧化酶（线粒体电子传递链关键酶）吸收峰匹配 光照推动电子传递链进入更活跃状态，提升ATP（细胞能量货币）生成 下游效应包括改善血流、调节炎症和氧化应激 另有理论认为红光降低水粘度，使产能机器运转更顺畅 来源：K. M. Zielinska-Dabkowska/Asensetek Lighting Passport Pro Standard 光谱仪 现代生活的光饥饿人类进化于全光谱阳光（300-2500纳米）下，但如今： 现代建筑玻璃过滤长波长以减少热量 节能LED和荧光灯光谱狭窄，缺乏红光和近红外辐射 白炽灯（90%能量以红外辐射形式发射）正被淘汰 人们在室内度过90%时间，暴露于"营养不良"的光谱中 研究显示，接触自然光与学校表现提升、住院时间缩短相关；充足阳光暴露与更长预期寿命相关（考虑皮肤癌因素后）。 争议与谨慎 剂量关键：存在"太少无效、太多有害"的生物甜蜜点 商业炒作：市场充斥未经独立测试的头盔、面膜、全身舱等设备，许多无法达到治疗剂量 需更多研究：最佳波长、强度、照射时间、脉冲频率及个体差异（年龄、肤色）尚未明确 系统性效应存疑：背部照射可降低餐后血糖，提示可能存在全身性"线粒体通讯"网络，但需更大规模对照试验验证 未来方向NASA正在研究近红外光支持太空飞行中的线粒体功能；可穿戴LED设备与AI算法结合以实时优化治疗；更简单但可能更重大的改变是重新设计建筑照明，恢复全光谱光源。 正如现代护理学创始人Florence Nightingale 1859年所言："全光谱光对康复至关重要——这不仅关乎精神，更关乎生理。"对于不愿购买昂贵设备的人，研究者给出简单建议：走到户外去 Research News&Views Flexible paths to multicellularity 通往多细胞性的灵活路径《自然》杂志发表的研究挑战了多细胞性进化的传统二分法。科学家发现，领鞭毛虫（choanoflagellate，动物最近的单细胞近亲）中的Choanoeca flexa能同时通过克隆性（细胞分裂后保持连接）和聚集性（独立细胞聚集）两种机制形成多细胞结构，甚至可在单个生活史中混合使用两种方式。这表明简单多细胞性的进化路径比此前认为的更为灵活。 传统观点的局限传统上，简单多细胞性（细胞群体生活但无专门化分化）被认为通过两种互斥路径进化： 克隆性：确保细胞间高遗传相关性，利于合作与复杂性进化，被视为动物多细胞性的祖先状态 聚集性：常见于黏菌和某些真菌，基因不同细胞快速组装，易产生"作弊者"细胞，被认为限制复杂性进一步发展 生态机制：盐度调控的开关C. flexa生活在加勒比库拉索岛岩岸的临时溅水坑中，随水坑蒸发和注水在单细胞与多细胞间反复转换： 低盐度环境（相对海水仍高盐）：利于形成多细胞片层，增强捕获细菌能力；此时若细胞密度低，倾向于克隆性增殖 高盐度+高密度：环境压力促使片层解体形成休眠孢囊（cyst）；此时若细胞密度高，倾向于聚集性组装 水分恢复：孢囊释放为自由游动的单细胞，重启循环 进化意义的重构 修正祖先状态：此前基于模式生物（如Salpingoeca rosetta）认为领鞭毛虫仅通过克隆性形成群体。C. flexa证明动物近亲可能具有发育可塑性，祖先状态可能并非纯粹的克隆性，而是能根据环境在两种策略间切换。 连续统一体：克隆性与聚集性并非对立的进化终点，而是响应生态条件的连续谱。在环境剧烈波动中，"保持选择开放"可能是最佳生存策略。 自然生态的重要性：这种独特生活史只有在原生环境（ fluctuating splash pools）中才能完全显现，实验室模型可能错过驱动进化创新的生态压力。 图 | 通向多细胞性的多种路径。 a，动物及其近亲（如Salpingoeca rosetta）通过克隆过程成为多细胞生物，在此过程中，遗传上相同的细胞进行分裂并保持相互连接。b，在与动物亲缘关系较远的谱系中（如Capsaspora owczarzaki），遗传上不同的细胞（遗传谱系以不同颜色表示）通过所谓的聚合过程聚集在一起，从而形成多细胞体。c，Ros-Rocher等人¹的研究表明，Choanoeca flexa既可以通过克隆和聚合过程，也可以通过两者的混合方式实现多细胞化。自然环境中的信号，例如其生长所在的溅水池中的盐度水平和细胞密度，会调节 C. flexa 从一种称为囊肿的单细胞形态向多细胞形态的转变，这种囊肿在有水时可以自由游动。 研究下一步需鉴定响应盐度等外部信号、驱动生活史转换的遗传通路。这不仅有助于理解C. flexa，也可能揭示其他真核生物生命周期调控的普遍原理。该工作提醒研究者：动物多细胞性的克隆发育可能只是祖先探索的多种可能性之一，而非唯一保守的进化轨迹。 How can fast-evolving DNA retain a fundamental function in cell division? 快速进化的DNA如何保留细胞分裂的基本功能？ 在分裂细胞中，染色体对借助称为着丝粒的附着点被拉开。酵母基因组揭示了着丝粒进化的关键步骤。 核心矛盾着丝粒（centromere）是细胞分裂时染色体与纺锤体连接的关键位点，确保遗传物质准确分配到子细胞。然而，这一承担基础功能的结构却是基因组中进化最快的区域：人类着丝粒由数百万碱基对的重复序列构成，而酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）的"点状着丝粒"仅含117-126个碱基对。两项发表于《自然》的研究（Haase等人和Helsen等人）通过比较酵母基因组，揭示了着丝粒如何在剧烈结构变化中保持功能连续性的进化机制。 从复杂到简明的渐进转变大多数生物的着丝粒位置不由DNA序列固定，而是通过表观遗传机制（CENP-A蛋白的招募）继承。但酿酒酵母是例外，其点状着丝粒完全由特定DNA序列决定，由序列特异性DNA结合蛋白识别并招募CENP-A。 Haase等人发现了一种"原-点状着丝粒"（proto-point centromere）——介于复杂表观遗传着丝粒与简单点状着丝粒之间的进化中间体。这些中间体含有转座子（可移动DNA元件）的残余片段，这些片段提供了与点状着丝粒中招募CENP-A的蛋白质相关的结合位点。研究表明，基于重复序列的原始着丝粒在点状着丝粒出现前早已丢失，暗示着丝粒经历了从表观遗传/转座子基础型向序列特化型的分步过渡。 协同进化的分子机制Helsen等人通过分析近缘酵母物种，发现着丝粒DNA与结合蛋白的协同进化（coevolution）是关键： 长度变化的量子化：与CENP-A结合的DNA序列长度以10个碱基对（DNA双螺旋的一整圈）为固定步长增减，保持结合蛋白的空间取向 蛋白质快速进化：着丝粒结合蛋白Cbf1的DNA结合区域附近发生快速进化， subtle地改变其与动粒（kinetochore）蛋白的相互作用方式 进化驱动力：遗传漂变（随机变化）和自然选择共同作用，有性生殖促进了新着丝粒结构的传播 未解之谜：为何着丝粒进化如此迅速？"着丝粒驱动"（centromere drive）假说认为，雌性减数分裂中的不对称性（仅一个细胞成为配子）使"更强"的着丝粒优先遗传，驱动军备竞赛。但该机制不适用于酵母（其减数分裂产物全部形成孢子）。 替代解释认为，着丝粒可能是转座子的"宽容着陆区"：与插入必需基因致死不同，转座子整合到着丝粒仅适度影响染色体分离，而酵母对偶发分离错误的容忍性甚至可能增强适应性。因此，着丝粒的快速进化可能反映了对转座子等"自私"DNA入侵的适应性响应。 技术前沿传统测序难以组装高度重复的大片段着丝粒序列。随着长读长测序技术（long-read sequencing）的发展，科学家有望完整解析这些复杂区域，进一步揭示着丝粒多样性的进化规律。 图  | 着丝粒的进化。 a，着丝粒是染色体上的特定位点，使其能够在细胞分裂过程中发生分离。CENP-A蛋白负责招募分离装置，包括动粒复合体和纺锤体。在大多数生物体中，构成着丝粒的区域由特定蛋白质的存在所界定，但酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）是一个显著的例外，其着丝粒已进化为由DNA序列界定的简单“点状”着丝粒。Haase等人¹和Helsen等人²研究了着丝粒的渐进式进化。b，祖先型着丝粒基于长段重复的DNA序列。在进化过程中，被称为转座子的可移动序列不断侵入这些区域。在“原点状”着丝粒中，转座子的残留片段为招募CENP-A的蛋白质提供了结合位点。原点状着丝粒存在于与酿酒酵母（S. cerevisiae）相关的酵母中，代表了早期复杂着丝粒与点状着丝粒之间的进化过渡形式。c，酿酒酵母（S. cerevisiae）中的点状着丝粒长度约为120个碱基对（bp），通过DNA结合蛋白Cbf1和CBF3复合体与分离装置相连。在其他酵母物种中，着丝粒长度已延长，这促使DNA结合蛋白发生适应性演化，以确保与分离装置的稳定连接。 Reviews Towards intelligent and miniaturized drug delivery devices 迈向智能化和微型化的药物递送装置 利用生物技术、人工智能、电子学和材料科学进展的智能化和微型化药物递送装置，能够实现更精准、响应性更强的治疗，应用于癌症、糖尿病、心血管疾病等领域。 摘要 生物技术、人工智能、电子学和材料科学交叉领域的进展，正在重塑药物在体内的递送方式。智能微型化药物递送装置（IMDDDs）利用这些技术，在实现精准药代动力学、靶向分布和程序化释放的同时，最大限度地降低毒性并提高患者依从性。与传统方法不同，IMDDDs能够结合实时感知和自适应控制，从而实现更精准、更能响应动态生理状况的药物递送。在本综述中，我们概述了关键类别和设计原则，重点介绍了用于增强性能的人工智能技术，讨论了在癌症、糖尿病、心血管疾病、疫苗接种等领域的潜在临床应用，并审视了转化过程中的挑战与机遇。通过将工程创新与医疗需求相结合，IMDDDs代表了下一代药物递送技术的方向。 图 ：IMDDD 的组件与分类示意图。 代表性治疗设备、设备组件材料、药物释放机制、给药方法、设备类别及药物释放曲线。通过整合控制模块（例如生物电子模块和响应模块）与释放模块（例如可穿戴、植入式、原位作用及非接触式系统），IMDDD能够实现对小分子药物、生物大分子、病毒、细胞乃至类器官/组织的智能和/或高效输送，用于疾病治疗、避孕或疫苗接种。IMDDD的典型类别包括：柔性电子贴片、微针装置、渗透泵、核壳颗粒、无线控制植入式装置、隐形眼镜¹⁶以及可吞服装置。 a、生物电子治疗设备，包括植入式微芯片 、智能伤口敷料 5、无线治疗诊断隐形眼镜 、  以及可穿戴电离子导入贴片 。b, 物理触发式致动器，包括机器人化粘液清除胶囊 、渗透微针装置 、自定向毫米级施药器 以及管腔内展开式微针注射器 。c，理化响应装置，包括控释微粒 、智能胰岛素微针装置4、葡萄糖响应型导管组合装置 以及聚合物膜包封的药物晶体 。ROS，活性氧。d，活体装置，包括细胞集成微针装置 、冻干淋巴结 、生物电子植入物51以及多孔膜腔室装置 。 人工智能通过三种方式增强了IMDDD的设计与制造：人工智能辅助药物研发、设备设计与制造，以及数据处理。这种融合推动了人工智能驱动的IMDDD在多种形式和应用领域的应用，包括闭环系统、个性化平台以及用于靶向递送的微型机器人。UAV，即无人机。 Articles Magnetic resonance control of spin-correlated radical pair dynamics in vivo 体内自旋相关自由基对动力学的磁共振控制 对自旋相关自由基对的磁共振控制改变了转基因秀丽隐杆线虫中的红色荧光蛋白发射，展示了体内生物分子过程的磁场调控。 摘要 磁场可影响涉及自旋相关自由基对（SCRP）的反应。这为静磁场和时变磁场在生物分子层面影响生命系统提供了机制³。然而，尚未有研究证明能够通过工程化的SCRP系统，使多细胞生物体中的非天然生化过程获得磁敏感性。在此，我们展示了如何利用磁共振在活体转基因动物中调控SCRP的动力学。我们发现，在黄素辅因子存在的情况下，多种红色荧光蛋白（RFP）的发光可被施加于电子自旋共振频率附近的静态磁场与射频磁场的组合所调节。该效应在室温下通过体外实验及经基因改造以表达RFP mScarlet的秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）中均得到验证。这些观察结果表明，先前在RFP-黄素体系中测得的磁场效应5源于具有大于4纳秒相干时间的量子相关自由基对。我们的实验证明，射频磁场能够影响体内涉及SCRPs的反应动力学，这可能为远程调控基因表达等生物分子过程开辟新途径，并暗示了量子工具在生物学领域具有更广泛的潜力。 Clonal-aggregative multicellularity tuned by salinity in a choanoflagellate 领鞭毛虫中受盐度调控的克隆-聚集性多细胞性 领鞭毛虫物种Choanoeca flexa能仅通过克隆、仅通过聚集，或根据环境条件结合两种过程，形成可移动且可收缩的单细胞层。 摘要 真核生物中，多细胞性曾多次独立演化。多细胞性基于两种截然不同的机制5：克隆性（姐妹细胞不分离的连续细胞分裂）和聚合（独立细胞组装成多细胞实体）。传统上认为克隆多细胞性和聚合多细胞性互不相容（极少数例外⁹），进化假说也探讨了多细胞性为何会向其中一种极端演化。目前已知动物及其姐妹类群——喙鞭毛虫，均仅通过克隆方式获得多细胞性。本文揭示，毛鞭毛虫Choanoeca flexa¹²可通过多种机制形成具有运动性和收缩性的单层细胞片（片状结构）——C. flexa的片状结构既可纯克隆形成，也可纯聚合形成，或通过这两种过程的结合形成。我们对C. flexa在其自然栖息地——库拉索岛上的短暂性飞溅水池——中的生活史进行了表征，并发现C. flexa在蒸发-补水循环中会在单细胞状态与多细胞状态之间发生可逆的转变。不同的飞溅水池中栖息着遗传上不同的C. flexa菌株，而亲缘识别机制限制了它们之间的聚合。我们证明，克隆-聚合型多细胞性是一种灵活的策略，能够在此变幻莫测且波动剧烈的环境中稳健地建立多细胞性。我们的发现挑战了以往关于鞭毛虫的普遍结论，并拓展了鞭毛虫多细胞性的可能性空间。 Cholinergic modulation of dopamine release drives effortful behaviour 乙酰胆碱对多巴胺释放的调节驱动费力行为 在伏隔核中，乙酰胆碱促进多巴胺释放，从而推动费力行为。 摘要 努力是需要付出代价的：如果有选择，我们往往会回避它。然而，在许多情况下，努力会为随之而来的奖励增加价值。从蚂蚁到人类，个体都更偏好那些曾较难获得的奖励。这种反直觉的过程，即使在资源贫乏的环境中也可能促进对奖励的寻求，从而增强进化适应性。尽管这种行为效应普遍存在，但其背后的神经机制却知之甚少。在此，我们表明，努力会放大对原本相同的奖励所引发的多巴胺反应，而这种放大效应取决于乙酰胆碱对多巴胺轴突的局部调控。高努力的奖励会引发伏隔核内局部中间神经元快速释放乙酰胆碱。随后，当奖励给予时，乙酰胆碱与多巴胺轴突末梢上的烟碱型受体结合，以增强多巴胺的释放。阻断胆碱能调控，会选择性地削弱高努力情境下的多巴胺释放，从而损害费力行为，而低努力奖励的消费则不受影响。这些结果调和了体外研究与体内研究之间的矛盾：体外研究早已证实乙酰胆碱可直接通过多巴胺轴突触发多巴胺释放，而体内研究此前未能观察到这种调控，但也未对高努力情境进行检测。我们的发现揭示了一种机制，该机制通过乙酰胆碱与多巴胺轴突之间依赖于情境的局部相互作用，驱动费力行为。 Parkinson’s disease as a somato-cognitive action network disorder 帕金森病作为一种躯体-认知动作网络障碍 黑质和所有帕金森病脑深部电刺激靶点选择性地连接到躯体-认知动作网络，而非效应器特异性运动区域。 摘要 帕金森病（PD）是一种无法治愈的神经系统疾病，通常起病隐匿，先出现睡眠障碍和躯体症状，进而发展为全身性的运动和认知症状。躯体-认知动作网络（SCAN）的功能障碍——该网络被认为通过协调唤醒、器官生理和全身运动计划与行为动机来调控动作执行——可能是导致PD多种临床表现的一个潜在因素。为探究SCAN在PD病理生理学及治疗方法（药物、脑深部电刺激（DBS）、经颅磁刺激（TMS）和磁共振引导聚焦超声刺激（MRgFUS））中的作用，我们构建了一个大型（n=863）、多模态、多干预的临床影像数据集。静息态功能连接分析显示，黑质以及所有PD的DBS靶点（丘脑底核、苍白球和丘脑腹中间核）均选择性地与SCAN相连，而非与效应器特异性运动区域相连。重要的是，PD的特征在于SCAN与皮层下结构之间存在特定的超连接性。因此，我们利用精确静息态功能连接和皮层电记录技术，对六个接受DBS、TMS、MRgFUS和左旋多巴治疗的PD队列进行了追踪。有效的治疗降低了SCAN与皮层下结构之间的超连接性。以SCAN为靶点而非效应器区域，使TMS治疗的疗效提升了一倍。当靶点更靠近丘脑中SCAN的“最佳功能点”时，聚焦超声治疗的获益也随之增加。因此，SCAN的超连接性是PD病理生理学的核心，减轻这种超连接性是成功进行神经调控的标志。以功能定义的皮层下SCAN节点为靶点，可改进现有疗法（DBS、MRgFUS），而以皮层SCAN节点为靶点，则为PD提供了有效的非侵入性或微创神经调控手段。 Mosquito–capsid interactions contribute to flavivirus vector specificity 蚊子-衣壳蛋白相互作用影响黄病毒的载体特异性 黄病毒在蚊子体内感染后的系统性扩散需要细胞外囊泡内的蛋白质-蛋白质相互作用，这些相互作用使感染性颗粒能够通过血淋巴运输，并赋予物种特异性。 摘要 多种蚊子可作为有效媒介，携带并传播多种黄病毒。目前仍有若干长期悬而未决的科学问题亟待解答，包括揭示促进黄病毒在蚊体内感染性的基本因素，以及导致蚊子对黄病毒（如埃及伊蚊对登革病毒）具有天然种间特异性的遗传基础。本研究报告表明，循环系统中的成熟病毒颗粒会被蚊血淋巴的酸性环境灭活；因此，携带具复制能力病毒核衣壳的胞外囊泡成为病毒在细胞间传播的主要途径。从机制上看，蚊子的含缬酪肽蛋白与病毒衣壳结合，促使核衣壳被包装入胞外囊泡。黄病毒（如登革病毒）的衣壳蛋白能选择性结合其天然媒介（埃及伊蚊）的含缬酪肽蛋白，但无法结合非易感媒介（如致倦库蚊）的该蛋白。将登革病毒的衣壳蛋白替换为日本脑炎病毒的衣壳蛋白后，登革病毒便能在日本脑炎病毒天然媒介致倦库蚊的血淋巴中具有感染性。此外，埃及伊蚊（D723/N728）与库蚊（E723/E728）含缬酪肽蛋白上的两个氨基酸残基决定了其与病毒衣壳的结合特异性，从而影响蚊子对黄病毒的种间特异性。通过体内异位表达致倦库蚊含缬酪肽蛋白的E723D/E728N突变体，可使致倦库蚊经胸腔显微注射后对登革病毒2型易感。本研究揭示了决定蚊媒与黄病毒种类间选择性与相容性的关键分子机制，该机制使病毒在进入血体腔后能够实现系统性扩散。而决定中肠水平特异性的上游机制仍有待阐明。 Bacterial immune activation via supramolecular assembly with phage triggers 通过噬菌体触发物超分子组装实现的细菌免疫激活 一种抗噬菌体防御系统的激活机制依赖于感知噬菌体编码的蛋白质，这些蛋白质强制了激活所需的关键几何结构，并且在未感染细胞中通常不存在。 摘要 细菌利用多种机制防御噬菌体。许多抗噬菌体系统会形成大型寡聚复合物，但寡聚化在噬菌体感染过程中如何被调控，目前仍largely未知。本研究表明，细菌免疫蛋白——环激活锌指核糖核酸酶可组装成一个具有活性的24聚体环，该环围绕在两种不相关的噬菌体蛋白（一个推定的重组酶和一个门户蛋白）所形成的大型环状结构的外周。每个多层级的兆道尔顿级复合物使RAZR能够非特异性切割RNA，从而抑制翻译并限制噬菌体增殖。对形成直径相似环状结构的不相关噬菌体蛋白的识别表明，这些蛋白不仅能结合RAZR，还能强制形成对其激活至关重要的几何构型。宿主中缺乏大型环状结构可能避免了自身免疫以及在感染前RAZR的激活。这种感染触发的RAZR寡聚化与真核生物先天免疫复合物中病原体诱导的寡聚化相似，凸显了生物学中免疫机制的共同原理。 A pore-forming antiphage defence is activated by oligomeric phage proteins 通过寡聚噬菌体蛋白激活的成孔抗噬菌体防御 细菌利用多种防御系统对抗噬菌体，其中包括一种164个残基的原噬菌体编码蛋白Rip1，它能感知保守的噬菌体组装环，形成膜孔，从而阻断病毒粒子成熟并触发宿主细胞提前死亡。 摘要 细菌已演化出多种防御系统来应对噬菌体感染，其中许多依赖于复杂的信号系统和大型蛋白质复合物来发挥作用。本研究发现一个由前噬菌体编码的、含164个氨基酸残基的蛋白质，该蛋白通过感知噬菌体组装过程中保守的寡聚成分来防御细菌。这种名为“环互作成孔蛋白1”的蛋白，能被感染噬菌体的门户蛋白或小末端酶蛋白——这两种对病毒颗粒成熟至关重要的寡聚环状复合物——所激活。Rip1利用这些噬菌体蛋白环状复合物作为模板，组装成破坏膜结构的孔道，从而抑制噬菌体病毒颗粒组装并导致宿主细胞提前死亡。Rip1同源物广泛分布于细菌中，可有效防御多种噬菌体。该研究揭示了一种小分子防御蛋白通过利用病毒组装的保守特征，将感知与效应活性整合于一体的策略。这种机制与真核生物成孔免疫相似，但仅由单个蛋白执行，为病毒识别与防御提供了一种进化上精简的解决方案。 Vagal blood volume receptors compensate for haemorrhage and posture change 迷走神经血容量受体补偿出血和姿势变化 心脏中对血容量变化的迷走神经反射涉及PIEZO2，有助于在直立姿势和失血后稳定血压。 摘要 颅神经密集地支配心脏和血管系统，其中感觉神经元负责报告血压、呼吸气体和组织损伤等信号。动脉压力感受器在全身生理调控中的作用已得到充分认识，但迷走神经心脏机械感受器的功能却较难解析，部分原因在于心血管系统的闭环结构。本研究利用小鼠遗传学工具，鉴定出一小群对循环血量高度敏感的神经元，它们能启动反射，以代偿直立姿势和失血时心脏充盈不足的情况。迷走神经中的PIEZO2阳性神经元在心脏内形成特征性的末端网结构，光遗传学激活可降低血压，并呈现与每次心跳同步、锁定于心房和心室收缩期的血容量依赖性反应。在迷走神经节中敲除Piezo2基因和/或清除PIEZO2阳性神经元后，这种与心跳偶联的神经活动消失，导致直立性低血压，并在创伤性失血时损害心血管稳定性。综上，这些发现表明迷走神经机械感受器监测心动周期，并启动一种依赖于血容量的反射，从而维持循环系统的稳定性。 Atlas-guided discovery of transcription factors for T cell programming 图谱引导的T细胞编程转录因子发现 一个整合转录和表观遗传数据的综合图谱平台，能够更精确地改造T细胞状态，加速更有效细胞免疫疗法的合理设计。 摘要 CD8+ T细胞可分化成多种状态，这些状态决定了癌症和慢性感染中的免疫结局。为系统性地解析驱动这些状态的转录因子，我们构建了一个整合了九种CD8+ T细胞状态转录组与表观组数据的综合图谱，并推算了转录因子活性谱。通过该平台，我们建立了转录因子活性指纹图谱目录，揭示了控制选择性细胞状态分化的调控机制。利用这一平台，我们聚焦于两个转录相似但功能相反的细胞状态——它们在肿瘤和病毒感染环境中至关重要：即功能失调的终末耗竭T细胞与具有保护作用的组织驻留记忆T细胞。全局转录因子网络分析揭示了保护性与功能失调状态背后不同的生物学通路及转录因子驱动的调控网络。通过体内CRISPR筛选与单细胞RNA测序的整合分析，我们描绘了多个选择性调控终末耗竭T细胞分化的转录因子。我们还发现HIC1和GFI1是终末耗竭T细胞与组织驻留记忆T细胞分化的共同调控因子，而KLF6则为组织驻留记忆T细胞的特异性调控因子。我们鉴定出多个新的终末耗竭T细胞选择性转录因子，包括ZSCAN20和JDP2，这些因子此前在T细胞中功能未知。靶向敲除这些转录因子可增强肿瘤控制效果，并与免疫检查点阻断疗法产生协同作用，同时不影响组织驻留记忆T细胞的形成。一致地，在人类T细胞中清除这些因子会降低抑制性受体的表达，并增强效应功能。通过将耗竭T细胞选择性程序与保护性组织驻留记忆T细胞程序相解耦，我们的平台能够更精确地改造T细胞状态，从而加速更有效的细胞免疫疗法的理性设计。 Individualized mRNA vaccines evoke durable T cell immunity in adjuvant TNBC 个体化mRNA疫苗在辅助性三阴性乳腺癌中引发持久T细胞免疫 在一项1期试验中，针对三阴性乳腺癌个体肿瘤突变定制的个体化mRNA疫苗诱导了强大、持久的T细胞反应，并改善了预后。 摘要 三阴性乳腺癌常与转移复发相关，即便在早期阶段也是如此。本研究在14例三阴性乳腺癌患者中，评估了个体化新抗原mRNA疫苗在术后及新辅助或辅助治疗后的应用效果。在几乎所有患者的外周血中，均检测到疫苗诱导的高强度、多为新产生的针对多种新抗原的T细胞应答，且这些应答可持续数年。对个体患者的分析显示，这些T细胞中有很大一部分分化为两个亚群：一类是具有“即用”细胞毒性效应T细胞标志物的晚期分化表型细胞，另一类是具有干细胞样记忆表型的T细胞。有11名患者在接种疫苗后长达六年内未出现复发。出现复发的三例患者情况如下：一例是疫苗诱导T细胞应答最弱的患者，但其后在后续抗PD-1治疗中达到完全缓解；另一例患者的肿瘤表现为低主要组织相容性复合体I类表达，在疫苗接种过程中出现了MHC I类缺陷的细胞扩增；第三例患者为BRCA阳性，其复发源自一个基因型不同的原发肿瘤。这些研究结果证实了个体化RNA疫苗在三阴性乳腺癌中的可行性，记录了疫苗诱导的功能性新抗原特异性T细胞的持久性，并为可能的免疫逃逸机制提供了见解，这将为未来的研究策略提供指导。 LetA defines a structurally distinct transporter family LetA定义了一个结构独特的转运蛋白家族 大肠杆菌膜转运蛋白LetA的独特结构介导了与隧道状复合物LetB协同的跨细菌包膜脂质转运。 摘要 膜转运蛋白负责将从小分子糖类到完整蛋白质等各类底物跨细胞膜转运。目前已报道的少数结构迥异的蛋白家族涵盖了已知的大多数膜转运过程，但许多预测具有转运功能的膜蛋白仍未得到表征。本研究解析了大肠杆菌中参与外膜完整性维持的磷脂转运蛋白LetAB的结构，发现LetA采用了一种在结构和进化上与已知转运蛋白家族无关的全新构型。LetA定位于内膜，在此处将脂质装载至其结合伴侣LetB——一种哺乳动物细胞进入蛋白，该蛋白形成长约225埃的隧道，用于脂质跨细胞包膜转运。出乎意料的是，LetA的跨膜结构域采用了一种在进化上与真核生物四跨膜蛋白家族（包括跨膜AMPA受体调节蛋白和密封蛋白）相关的折叠方式。结合深度突变扫描、分子动力学模拟、AlphaFold预测的替代状态及功能研究，我们提出了LetA样膜转运蛋白家族如何介导脂质跨细菌细胞包膜转运的模型。 Regulatory grammar in human promoters uncovered by MPRA-based deep learning 基于MPRA深度学习揭示的人类启动子调控语法 PARM是一个在来自大规模平行报告基因检测的数据上训练的深度学习模型，有助于预测不同人类细胞类型中的启动子活性、设计合成启动子，并识别调控性启动子语法的关键特征。 摘要 启动子是所有基因的核心调控元件。其活性确保了每个基因恰当的转录水平，这对细胞稳态及对多种信号的响应至关重要。基因组学面临的主要挑战之一，是构建能够根据调控元件序列准确预测全基因组基因表达水平的计算模型。本研究提出了启动子活性调控模型，这是一种细胞类型特异性的深度学习模型，其训练数据来源于专门设计、用于查询人类启动子序列的大规模平行报告分析。PARM在实验与计算层面均具有轻量化的特点，使得能够构建细胞类型特异性和条件特异性的模型，仅依据DNA序列即可可靠地预测全基因组范围内的自主启动子活性。PARM还能设计出完全人工合成的强启动子。我们利用PARM系统性地鉴定了可能参与每个天然人类启动子活性的转录因子结合位点，并检测了细胞受多种刺激后这些调控相互作用的重新连接情况。我们还发现并通过实验证实了转录因子存在显著的位置偏好性，这种偏好性在激活与抑制调控功能之间有所不同，并揭示了基序-基序互作的复杂语法。我们的方法为深入理解转录因子对人类启动子的动态调控提供了一种高度经济有效的策略。 点击左下角“阅读原文”， 可查看网页版期刊内容 https://www.nature.com/nature/volumes/651/issues/8107 转自“瑞金医院图书馆“公众号 关于期刊 LabMed Discovery (《检验医学发现（英文）》，LMD，CN 31-2217/R4，ISSN 3050-4740)是一本高质量、同行评议、开放获取(钻石OA)的检验医学领域英文期刊，已被美国化学文摘（CAS）、美国乌利希国际期刊指南（Ulrich's）、波兰哥白尼索引数据库（ICI World of Journals）、DOAJ、EBSCO、Science Direct、Scilit、Google Scholar、OpenAlex、Crossref、EZB、COAJ、CNKI等数据库收录，为上海交通大学医工交叉期刊联盟成员单位、血液学期刊联盟理事单位。以“引领检验医学技术创新，推动医学技术国际交流”为使命，以创办世界一流检验医学交叉领域学术期刊，填补国内检验医学英文期刊的学术空白为目标，旨在全方位、多角度展示检验医学与内分泌代谢、肿瘤学、影像学、核医学、微生物学、病理学等学科的交叉与融合，以此搭建医学技术与临床医学之间的桥梁，服务科研工作者、临床医师和精准医学、智能医学、检验专业的相关学者，促进检验医学的多学科交叉融合发展。聚焦检验医学领域的前沿热点、关键技术及创新成果，分享检验医学领域的最新研究进展、传播新观点、交流新技术、分享新成果。内容涵盖检验医学基础科学、检验医学临床研究及医学最新成果的转化应用。2023年入选“中国科技期刊卓越行动计划高起点新刊”项目。  网站：https://www.sciencedirect.com/journal/labmed-discovery 投稿：https://www.editorialmanager.com/lmd/default2.aspx 邮箱：labmed@rjh.com.cn 电话：021-64374749 主编 宁光  院士 中国工程院院士 上海交通大学医学院附属瑞金医院院长 共同主编 Prof. Khosrow Adeli 国际临床化学和实验室医学联盟（IFCC）主席 加拿大多伦多大学儿童医学中心教授 执行主编 王学锋  教授 上海交通大学医学院医学技术学院 副院长 上海交通大学医学院附属瑞金医院检验医学科 主任 上海交通大学医学院附属瑞金医院临床输血科 主任 上海交通大学医学院附属瑞金医院实验诊断中心 主任 欢迎关注我们！ ✦ 往期回顾 LabMed Discovery | 2025年第2卷第4期正式上线 LabMed Discovery | 2025年第2卷第2期正式上线 LabMed Discovery | 2025年第2卷第3期正式上线 会议聚焦 | LabMed Discovery青年学者沙龙（第5期）暨上海交通大学医工交叉期刊联盟主题活动顺利举办 Call for Papers | Al Application in Laboratory Medicine 专题征稿 | Special Topic: Human Genetics

「全球自身免疫领域宏观格局：资本流向与底层逻辑的结构性重构」 经历了前几年因宏观经济波动、加息周期以及监管政策不确定性所引发的资本寒冬后，全球生物制药领域的并购（M&A）与风险投资（VC）活动在2025年下半年至2026年第一季度迎来了决定性的强劲反弹。这一资本复苏的核心驱动力源于全球大型跨国药企（Big Pharma）面临的历史性专利悬崖（Patent Cliff）。随着多款主导过去十年市场的重磅免疫学和肿瘤学单克隆抗体相继失去排他性保护，各大制药巨头急需补充处于临床后期或具备颠覆性潜力的优质资产，以维持未来的收入增长曲线并安抚投资者的焦虑情绪。数据表明，2025年全年生物制药并购交易总额实现了惊人的增长，相较于2024年飙升了133%，达到约1330亿美元，平均单笔交易规模达到27亿美元，创下近年来的次高水平。进入2026年第一季度，这一资本狂热的势头不仅有增无减，且其战略重心发生了深刻的结构性偏移。长期以来，肿瘤学一直是生物制药并购的绝对核心，但最新的市场动态表明，大型制药公司正将战略目光显著向免疫学、神经科学以及心血管-肾脏代谢（CVRM，特别是肥胖症及其并发症）领域倾斜。 在2026年第一季度的许可协议与风险投资中，市场呈现出显著的“去风险化（De-risking）”与“底层技术平台溢价”并存的特征。一方面，制药巨头愿意为那些已经在二期或三期临床试验中证明了疗效和安全性的口服小分子药物支付高昂的溢价，以期在极短的时间内将其推向市场；另一方面，资本也正高度集中于拥有新一代分子形态（如靶向蛋白降解、体内细胞疗法、基因编辑、RNA干扰）的平台型初创公司。这一趋势清晰地勾勒出自身免疫疾病治疗的演进路线：即在提升传统药物给药便利性（口服化、超长效化）的同时，积极探索能够从根本上重塑或重置（Reset）患者异常免疫网络的终极治愈方案。「资本市场运作：战略并购与重磅许可合作深度剖析」 2026年第一季度的交易数据生动地展示了制药巨头如何通过资本力量快速重塑其在自身免疫疾病领域的护城河。其中，渤健（Biogen）、礼来（Eli Lilly）和赛诺菲（Sanofi）的几笔百亿美元级交易尤为引人瞩目，它们不仅代表了资金的流向，更标定了未来几年医学研发的靶向航标。 渤健在第一季度宣布了一项重大并购案，与Apellis Pharmaceuticals达成最终协议，以每股41美元的现金价格（对应预付股权价值约56亿美元）收购后者。此外，Apellis的股东还将获得每股最高可达4美元的或有价值权（CVR），该支付条件与核心眼科药物Syfovre在2027至2031年间的全球净销售额里程碑严格挂钩。这一战略举措将为渤健带来两款已经成功商业化的重磅补体系统靶向药物：用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）以及近期在欧洲获批用于C3肾小球病（C3G）和原发性免疫复合物膜增生性肾小球肾炎（IC-MPGN）的Empaveli（pegcetacoplan），以及用于治疗继发于年龄相关性黄斑变性（AMD）的地图状萎缩的Syfovre。通过将Apellis在补体C3途径的深厚积累及其成熟的肾脏病学和眼科商业化基础设施收入囊中，渤健不仅立竿见影地增厚了其免疫学和罕见病的财务报表（这两款药物在2025年创造了6.89亿美元的净收入），更为其未来在肾脏免疫学领域的全面扩张奠定了决定性的产业基础。 礼来在免疫学赛道的扩张则展现出一种“杠铃式”的极端平衡策略。在杠铃的一端，礼来以12亿美元收购了位于圣地亚哥的临床阶段生物制药公司Ventyx Biosciences，以获取其靶向NLRP3炎症小体等免疫介导疾病的口服小分子疗法组合。NLRP3炎症小体是介导多种神经炎症、心血管代谢和外周自身免疫疾病的核心枢纽，Ventyx的管线恰好填补了礼来在这一高潜力口服靶点上的空白。在杠铃的另一端，礼来豪掷24亿美元收购了致力于体内免疫细胞工程的Orna Therapeutics。Orna的核心技术在于利用工程化的环状RNA（circular RNA）配合新型脂质纳米颗粒（LNP），允许患者在体内原位生成嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）。其主打临床前项目ORN-252是一款靶向CD19的体内CAR-T疗法，专门旨在清除驱动B细胞自身免疫疾病的致病克隆。这种技术旨在彻底绕过传统体外CAR-T制备的极高成本、复杂物流和清髓性预处理的毒性风险，有望将细胞疗法从最后防线推向更早期的自免疾病治疗。不仅如此，礼来还与Repertoire Immune Medicines达成了高达18.4亿美元的合作，利用后者的DECODE平台开发靶向T细胞的免疫耐受疗法。这种既抓现实口服市场、又赌未来颠覆性治愈技术的双轨并行策略，展现了其统御下一个十年的雄心。 赛诺菲在第一季度的动作同样频繁，其核心逻辑高度聚焦于复杂大分子的从头设计与多特异性衔接技术。赛诺菲与Earendil Labs达成了一项潜在价值高达25.6亿美元的战略合作协议。Earendil的竞争优势在于其结合了预测性人工智能建模与高通量实验验证的抗体发现引擎。赛诺菲通过支付1.6亿美元的近期首付款，获得了利用该平台针对多个未披露的自身免疫疾病靶点开发双特异性抗体的全球独家商业化权利 1。在另一项重磅交易中，赛诺菲向加州生物技术公司Kali Therapeutics支付了1.8亿美元的前置资金，以获取其三特异性T细胞衔接器KT501的独家授权。KT501能够同时高亲和力结合T细胞表面的CD3、泛B细胞表面的CD19以及长寿浆细胞表面的BCMA。通过专有的CD3空间位阻掩蔽（Masking）技术，KT501能够在精准引导T细胞深度耗竭致病性B细胞和浆细胞的同时，最大限度地抑制细胞因子释放综合征（CRS）的风险。该交易的总潜在里程碑付款高达10.5亿美元，标志着肿瘤学中的多特异性抗体技术正加速向风湿免疫疾病的临床前线渗透。「皮肤免疫与过敏性疾病：从口服靶向革命到生物制剂的极致长效化」 皮肤免疫学（特别是斑块状银屑病与特应性皮炎）长期以来是免疫学领域最大的商业战场。2026年第一季度的临床与监管数据深刻表明，这一领域的竞争格局已经发生了根本性的质变。一方面，现代药物化学成功地将生物制剂级别的靶点阻断能力微缩到了口服分子中，彻底打破了“重症患者必须依赖注射”的传统认知；另一方面，为了应对口服药物的降维打击，新一代生物制剂正在向药代动力学的极限发起挑战，试图通过拉长给药周期来构建患者依从性的终极壁垒。「银屑病治疗的口服化里程碑：多肽与变构小分子的双线突破」 2026年3月18日，美国FDA正式批准了强生（Johnson & Johnson）研发的ICOTYDE（icotrokinra），用于治疗适合全身治疗或光疗的12岁及以上体重至少40公斤的中重度斑块状银屑病患者。这一监管决定不仅是强生管线的重要胜利，更是整个医药行业的里程碑，因为ICOTYDE是全球首个也是目前唯一一个获批的靶向白细胞介素-23受体（IL-23R）的口服多肽药物。长期以来，由于IL-23与其受体的结合界面广阔且平坦，传统的小分子化合物极难形成高亲和力的有效阻断，这一通路一直被认为是单克隆抗体的专属领地。ICOTYDE通过巧妙的环肽结构设计，模拟了抗体的构象锁定能力，成功在肠道吸收后实现了对IL-23R的精准拮抗。 ICOTYDE的获批建立在庞大且极具说服力的ICONIC系列3期临床开发项目之上，该项目包含了ICONIC-LEAD、ICONIC-TOTAL以及头对头比较的ICONIC-ADVANCE等多项研究，累计招募了超过2500名患者。临床数据显示，ICOTYDE每日一次空腹口服给药后，展现出了惊人的皮损清除能力。在第16周的评估中，约70%接受治疗的患者达到了研究者整体评估（IGA）0或1分（即皮损完全清除或几乎完全清除），且高达55%的患者实现了PASI 90的深度改善率，这些数据在第24周至52周的长期随访中得到了进一步的巩固和提升。更为难得的是，在ICONIC-TOTAL研究中，ICOTYDE针对传统疗法极难控制的头皮和生殖器等特殊部位银屑病，同样实现了高达72%和85%的皮损清除率。在安全性维度上，由于多肽药物在胃肠道降解的天然特性，其引发肝脏毒性或全身广泛性脱靶效应的风险极低。FDA的处方信息（Label）显示，该药物在16周内的不良反应发生率仅比安慰剂组高出1.1%，且没有任何器官特异性的黑框警告，这为长期用药的慢性病患者提供了极佳的安全心理预期。 在口服小分子变构抑制剂赛道，武田制药（Takeda）的新一代高选择性TYK2抑制剂zasocitinib（TAK-279）在2026年美国皮肤病学会（AAD）年会上公布了其两项关键3期临床试验（LATITUDE PsO 3001和3002）数据。TYK2作为JAK家族的一员，在介导IL-23、IL-12和I型干扰素的信号传导中发挥核心作用。第一代的泛JAK抑制剂由于结合在高度保守的ATP催化结构域（JH1），不可避免地会交叉抑制JAK1/2/3，从而引发血栓、重症感染及骨髓抑制等严重的全身毒性。Zasocitinib则开创性地靶向TYK2蛋白上独特的假激酶调节结构域（Pseudokinase domain, JH2），通过变构效应将激酶锁定在非活性状态。这种机制在生化层面上实现了对TYK2超越其他JAK家族成员选择性。 LATITUDE 3001和3002研究分别招募了693名和1108名中重度斑块状银屑病成年患者，设立了安慰剂组和阿普米司特（apremilast）活性对照组。疗效数据呈现出压倒性的优势：在治疗第16周，zasocitinib组达到sPGA 0/1主要终点的比例分别高达71.4%和69.2%（安慰剂组仅为10.7%和12.6%，阿普米司特组为32.1%和29.7%，p<0.001）。在要求更为苛刻的PASI 90和PASI 100（完全无皮损）指标上，zasocitinib分别使超过61%和33.4%的患者达到了这一近乎完美的治疗状态，这标志着口服小分子的疗效上限已经被推高至与前沿注射类生物制剂等量齐观的水平。此外，zasocitinib的起效速度极快，在第4周时即观察到与安慰剂具有高度统计学意义的PASI 75分离，且治疗中出现的不良事件（TEAEs）多为轻度的上呼吸道感染和鼻咽炎，未出现深度的免疫抑制信号。基于这些无可挑剔的循证医学证据，武田正积极筹备于2026财年向美国FDA及其他全球监管机构提交新药申请（NDA）。同赛道中，Alumis公司的高选择性TYK2变构抑制剂envudeucitinib在ONWARD 3期试验中同样取得了第24周近40%患者达到PASI 100的卓越表现，进一步印证了TYK2变构抑制策略的巨大临床潜力。「特应性皮炎与2型炎症：长效抗体工程与靶向蛋白降解的正面交锋」 特应性皮炎（AD）及嗜酸性粒细胞哮喘等由2型（Th2）炎症通路异常主导的疾病领域，在过去十年见证了以度普利尤单抗（Dupilumab）为代表的生物制剂带来的革命性变迁。然而，随着未满足的临床需求不断细化，2026年的前沿研发呈现出两条截然不同却又殊途同归的突破路径：一是通过底层的蛋白质工程技术将大分子抗体的给药频率拉长至极致的生理极限；二是通过靶向蛋白降解（TPD）技术，从细胞质内部彻底摧毁负责2型炎症信号转导的转录中枢。 在抗体长效化工程方面，Apogee Therapeutics研发的半衰期延长型抗IL-13单克隆抗体zumilokibart（APG777）公布了令人惊叹的临床进展。在APEX 2期试验（Part A）长达52周的维持期数据中，zumilokibart展现了颠覆现行医疗指南的持久性。通过对IgG分子的Fc段进行精密的氨基酸突变，该药物显著增强了在酸性核内体环境下对新生儿Fc受体（FcRn）的亲和力，从而极大地逃避了溶酶体降解路径，将其在体内的半衰期延长了数倍。试验结果显示，在初始16周诱导期获得临床应答的患者群体中，即便是采用每三个月甚至每半年（6个月）注射一次的超低频维持给药方案，仍有高达85%和75%的患者在第52周牢牢维持了EASI-75的皮损深度改善，且vIGA 0/1（皮损清除或几乎清除）的维持率也分别高达86%和78%。对于终身伴随、需要长期疾病管理的AD患者而言，将给药频率从常规的每两周一次骤降至每年两次，不仅彻底消除了针头恐惧和注射部位反应带来的依从性损耗，更在卫生经济学层面上大幅降低了医疗体系的随访负担。Apogee计划在2026年下半年加速启动该药物的3期关键临床研究。 长效化策略同样在呼吸系统过敏性疾病中迎来了高光时刻。葛兰素史克（GSK）研发的超长效抗IL-5单克隆抗体Exdensur（depemokimab）在第一季度迎来了全球范围内的监管大丰收，相继在中国、美国及欧盟获得正式批准，用于治疗伴有嗜酸性粒细胞表型的重度哮喘，并在欧洲及英国同步获批用于治疗伴鼻息肉的慢性鼻窦炎（CRSWNP）。作为首个且唯一一个获批的只需每年给药两次的呼吸道生物制剂，Exdensur在庞大的SWIFT-1和SWIFT-2 3期试验中，相较于安慰剂组，将重度哮喘患者需要住院或急诊就诊的年化恶化率（AER）极大幅度地降低了72%。这种一年仅需两针的干预模式，为深受急性发作困扰的数百万重度哮喘患者提供了一种近乎“隐形”的长期保护屏障。 另一方面，在底层小分子干预机制上，靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）技术正以势如破竹的姿态重塑2型炎症的治疗逻辑。Kymera Therapeutics的KT-621代表了这一技术分支的最前沿探索。KT-621是一款首创的、可口服的信号转导与转录激活因子6（STAT6）降解剂。STAT6是IL-4和IL-13受体下游共同汇聚的唯一核心转录因子，堪称整个2型炎症瀑布级联的“总开关”。传统的小分子研发由于STAT6蛋白表面缺乏足够深度的疏水性结合口袋，一直将其视为典型的“不可成药（Undruggable）”靶点。而KT-621利用异双功能分子的特性，一端弱结合于STAT6，另一端招募细胞内的E3泛素连接酶复合物，强行给STAT6贴上泛素化泛素化死亡标签，引导其进入蛋白酶体被彻底催化水解。 在AAD 2026大会上作为Late-Breaking Research公布的BroADen 1b期临床数据，彻底引爆了业界对TPD技术在自免领域应用潜力的期待。该项单臂研究招募了22名中重度AD成年患者，结果显示：在连续28天每日一次口服给药后，100mg和200mg剂量组的患者血液及皮肤病变组织中的STAT6蛋白遭到了极其深度的清除，中位数降解率分别高达98%和94%，多名患者的STAT6水平甚至跌破了质谱检测的定量下限。在生物标志物层面，与2型炎症高度相关的TARC、Eotaxin-3和IL-31等因子呈现出断崖式下跌，其下降幅度和轨迹与注射大分子Dupilumab在相同时间节点的数据高度一致甚至更优。在临床症状上，患者的湿疹面积及严重程度指数（EASI）平均下降了63%，峰值瘙痒数字评分（NRS）下降了40%，充分验证了底层蛋白降解向宏观临床获益的直接转化。鉴于其惊艳的药效和口服便利性，FDA已授予KT-621快速通道资格。目前，针对AD的BROADEN2 2b期试验和针对中重度嗜酸性粒细胞哮喘的BREADTH 2b期试验（计划招募约264名患者，主要终点为FEV1的改善）均在全速推进中，预计将分别在2027年中期和晚期公布核心数据。「胃肠道、风湿免疫与系统性代谢：跨越学科边界的深度疾病修饰」 如果说皮肤科免疫干预的主轴是追求症状的快速清除与给药的便利性，那么在累及胃肠道深层黏膜、关节软骨及中枢神经系统的复杂炎症性疾病中，2026年第一季度的科学突破则深刻揭示了一个更高维度的研发追求：即不仅仅停留在压制外周炎症因子的游离表达，而是必须深入干预组织的纤维化重塑过程，并阻断代谢异常与免疫反应之间的恶性反馈回路。「炎症性肠病（IBD）：从黏膜表观愈合迈向逆转纤维化的范式转移」 在克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）等炎症性肠病的自然病程中，虽然现有的抗TNF-α、抗整合素或抗IL-23生物制剂能够在一定程度上诱导急性期后的黏膜表观愈合，但长期持续的低水平炎症会不可避免地触发成纤维细胞的异常激活和细胞外基质（ECM）的过度沉积。这种隐匿推进的组织重塑会导致肠壁进行性肌层增厚和肠道纤维化狭窄，最终迫使大量患者不得不接受创伤巨大的肠道切除手术。因此，寻找兼具抗炎和直接抗纤维化双重效力的分子，一直是IBD领域未被攻克的圣杯。 在2026年于瑞典斯德哥尔摩召开的第21届欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）大会上，Abivax公司的口服靶向药物obefazimod公开了具有里程碑意义的临床前与临床集成数据。Obefazimod的作用机制极为独特，它能够特异性地上调人体内一种关键的微小RNA——miR-124。miR-124在调控巨噬细胞极化和成纤维细胞活性方面发挥着中枢负反馈调节作用。在基于患者队列的ABTECT 3期临床诱导试验的汇总分析中，每日口服一次50mg或25mg的obefazimod，在第1周即能显著降低溃疡性结肠炎患者的直肠出血和排便频率等核心症状评分，至第8周症状改善率持续攀升，且未出现超出安慰剂背景的严重治疗相关不良事件（TEAEs）。 更为轰动的是该药物在阻断器官结构性破坏方面的证据。在ECCO大会的口头报告中，Abivax展示了obefazimod在多种IBD实验模型中首次验证的强效抗纤维化活性。数据表明，无论是在纤维化形成的早期预防阶段（第5天给药），还是在纤维化已经确立的晚期治疗阶段（第20天给药），obefazimod均能显著下调促炎细胞因子（如IL-17A和IL-6）的表达，并从根本上扭转纤维化的物理进程。在病理组织学层面上，代表纤维化的标志物——胶原蛋白的绝对沉积量被大幅削减了45%至55%，而反映致病性成纤维细胞活化状态的α-SMA蛋白表达亦同步下降了40%至50%。这种独立于单纯免疫抑制的直接组织重塑干预能力，使得obefazimod极有可能成为首个实现IBD深层结构性疾病修饰（Structural Disease Modification）的口服药物。「复杂风湿免疫与系统性代谢：脂滴引擎与代谢免疫的双重夹击」 在类风湿关节炎（RA）和银屑病关节炎（PsA）等慢性自身免疫性关节病中，系统性代谢紊乱与局部滑膜炎症之间存在着极其复杂的病理串扰。传统的医学观点往往将肥胖等代谢综合征视为伴随出现的并发症，但2026年第一季度的基础科学与临床发现彻底颠覆了这一认知，明确了内部细胞器代谢重塑是维持和放大慢性免疫灾难的直接驱动力。 在基础免疫学前沿，梅奥医学中心与斯坦福大学的联合研究团队在《细胞代谢》（Cell Metabolism）杂志上发表了一项改写教科书的重大发现。研究揭示了类风湿关节炎患者血液及滑膜浸润的CD4+ T淋巴细胞，在进入关节组织前，其细胞质内就已经异常蓄积了大量富含游离脂肪酸（如油酸）的异常脂滴（Lipid Droplets）。在病理状态下，这些脂滴的膜结构上不仅招募了常规的脂质代谢酶，更反常地共定位了导致细胞炎症性死亡的执行蛋白——焦孔素D（Gasdermin D）及其激活酶s-酰基转移酶zDHHC5。在关节滑膜的微环境中，这种由于过度吞噬脂质以寻求解救能量缺陷的代谢压力，会触发脂滴向细胞质膜边缘的剧烈移动，并在质膜内侧直接诱发焦孔素D的致命性打孔。这导致T细胞发生灾难性的细胞焦亡（Pyroptosis），瞬间向受累关节的细胞外微环境释放出大量的核DNA、胞质损伤相关模式分子（DAMPs）以及完整的致炎脂滴。这种强烈的旁观者炎症效应，形成了一个无需外部抗原持续刺激即可自我维持的关节破坏循环。通过基因手段敲低维持脂滴结构稳定的围脂滴蛋白2（PLIN2），或使用药理学抑制剂阻断焦孔素D，研究人员在动物模型中成功切断了这一“代谢-炎症死亡循环”，显著减轻了软骨破坏。这一在亚细胞结构层面的突破，为治疗对传统细胞因子受体拮抗剂产生耐药的难治性RA提供了全新的代谢工程干预靶点。 在临床实践层面，代谢对免疫系统影响的宏观证据同样令人瞩目。礼来（Eli Lilly）在AAD 2026年会上公布了一项具有行业风向标意义的3b期临床研究结果。该研究首次评估了将强效免疫抑制剂Taltz（ixekizumab）与代谢调节剂Zepbound（tirzepatide）联合应用于合并肥胖的成年银屑病关节炎（PsA）患者的疗效。长期以来，肥胖患者在接受生物制剂治疗时，往往因为脂肪组织本身就是巨大的促炎内分泌器官（持续分泌TNF-α等因子）而表现出显著的疗效钝化。联合治疗数据完美印证了“代谢减负即免疫增效”的假说：联合治疗组不仅在代谢指标上占据绝对优势（84.5%的患者实现了超过10%的体重减轻，而Taltz单药组仅为4.5%），在关节炎症的深层控制上也实现了惊人的协同飞跃。联合组达到ACR50（美国风湿病学会关节症状改善50%标准）的患者比例飙升至33.5%，远超Taltz单药组的20.4%。这一结果标志着医学界在应对伴有严重代谢紊乱的自身免疫疾病时，正式开启了免疫靶向与代谢干预双管齐下的全新临床路径。「T细胞衔接器与体内原位重编程：开启“免疫网络一键重置”的篇章」 在应对系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化（MS）以及自身抗体介导的罕见肾脏、血液疾病时，医学界已经达成共识：仅仅通过长期服药来压制下游的炎症因子是治标不治本的。由于大量能够持续分泌致病自身抗体的长寿浆细胞藏匿于骨髓等深部组织中，并且这些细胞表面往往缺乏CD20等经典靶点，传统的B细胞耗竭单抗（如利妥昔单抗）根本无法将其清除。为了将疾病连根拔起，工业界正将原本在血液肿瘤学中大放异彩的武器——T细胞衔接器（TCEs）与嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，进行深度改造并引入自身免疫疾病的治疗前线。「多特异性T细胞衔接器（TCE）：精准的空间掩蔽与全谱系B细胞绞杀」 在利用多特异性抗体重定向患者自身的杀伤性T细胞以清除致病细胞领域，加州生物技术公司Kali Therapeutics（其资产已被赛诺菲合作引进）开发的KT501项目取得了极具转折意义的突破。KT501是一款构型极为复杂且精妙的IgG样三特异性抗体。在分子结构的一端，它能够同时且以极高亲和力结合两个关键的靶点：一个是广泛存在于B细胞表面的CD19标志物，另一个是高度表达于那些难治性长寿浆细胞表面的B细胞成熟抗原（BCMA）。而在分子的另一端，它通过结合T细胞表面的CD3受体，强行将具有细胞毒性的杀伤性T细胞拉拽至所有致病性B细胞和浆细胞的表面，在组织深处引发彻底的免疫突触形成与穿孔素/颗粒酶介导的细胞裂解。 将TCE应用于非致命性的自身免疫疾病，其最大的拦路虎在于剧烈的免疫过度激活所引发的致死性细胞因子释放综合征（CRS）。为了跨越这一安全性鸿沟，KT501引入了一种专利的CD3空间位阻掩蔽（Masking）技术平台。该技术确保抗体在血液循环中处于相对惰性状态，只有在同时接触到目标组织细胞表面的多个抗原簇时，才会解开伪装，精准激活局部的细胞毒性效应。在非人灵长类（NHP）等高级动物模型中，KT501不仅展现了在周围血液和次级淋巴器官中对B细胞谱系近乎完美的深度物理耗竭，更重要的是，其将全身性的炎症细胞因子释放牢牢控制在了极低的安全阈值内。目前，赛诺菲已为KT501支付了1.8亿美元的首付款，并启动了针对重度类风湿关节炎患者的1a期临床试验，标志着这种通过“物理除根”来重构免疫网络记忆的策略正式步入人体验证阶段。同时期，Third Arc Bio也获得了5200万美元的A轮追加融资，用于推进其依托ARCTag平台衍生的多功能抗体（如处于IND准备阶段的治疗RA的ARC-201），该平台同样致力于利用多特异性设计将T细胞的免疫调节作用精准局限于病变组织。「体内原位CAR-T（In Vivo CAR-T）与RNA核酸递送革命」 体外制备（Ex vivo）CAR-T细胞疗法虽然在部分极重度SLE患者中展现出了长期停药甚至“功能性治愈”的奇迹，但其极其高昂的制造成本（动辄数十万美元）、漫长的等待周期以及需要进行清淋预处理带来的严重继发感染风险，使其注定无法成为一种普及性的自免疾病常规疗法。2026年，利用先进的脂质纳米颗粒（LNP）和病毒载体技术，在患者体内直接“就地”重编程T细胞的In vivo CAR-T技术，迎来了多项改写行业规则的里程碑。 在学术界的最前沿，Azalea Therapeutics的科学创始团队（包括CRISPR先驱Jennifer Doudna等）在顶级学术期刊《Nature》上发表了关于体内定点基因编辑生成CAR-T细胞的划时代研究。研究团队创新性地设计了一个双载体系统：由具有高度靶向性的腺相关病毒（AAV）负责将不含启动子的嵌合抗原受体（CAR）基因模板送入体内，同时利用专有的、表面偶联有抗CD3抗体的包膜递送载体（EDVs）将CRISPR-Cas9基因编辑机器以瞬时货物的方式精准靶向递送至内源性T细胞内部。通过这一精确制导的切割与同源重组，CAR基因被完美地敲入（Knock-in）了T细胞自身的T细胞受体α链（TRAC）基因座内。这种设计的绝妙之处在于，CAR的表达完全受控于细胞自然的内源性TRAC启动子，从根本上避免了传统反转录病毒随机插入或使用强效外源启动子可能引发的过度表达衰竭或致瘤突变风险。在针对造血系统病变和B细胞再生障碍的人源化小鼠模型中，仅仅通过单次静脉注射这一载体系统，研究人员就在小鼠脾脏中生成了占比高达20%的具有完全生理活性的TRAC-CAR-T细胞，并实现了对目标B细胞的彻底且持久的清除。 这一底层技术的临床转化前景具有不可估量的商业价值。正如礼来公司豪掷24亿美元全资收购Orna Therapeutics的底层战略逻辑所昭示的：Orna的管线项目（如准备进入临床的ORN-252）利用结构更稳定、不易被外切酶降解的环状RNA（circular RNA, oRNA）结合专有的LNP系统，试图通过简单的输液即可让患者的身体转变为微型CAR-T细胞制造工厂。这种即用型（Off-the-shelf）、高度规模化且成本低廉的体内细胞工程技术，一旦在临床上跨越安全性验证的门槛，必将对现有的整个针对B细胞自身免疫疾病的抗体药物市场形成灾难性的降维打击。 在更为温和且上游的免疫耐受诱导领域，专注于mRNA递送的前沿企业BreezeBio（原名GenEdit）在第一季度成功完成了6000万美元的B轮融资。该公司的核心管线BRZ-101旨在彻底颠覆1型糖尿病（T1D）的系统性病理基础。传统的T1D免疫疗法多旨在广泛抑制T细胞活性以延缓胰岛β细胞的死亡，而BRZ-101则利用其名为NanoGalaxy的非病毒亲水性纳米颗粒平台，将编码特定胰岛自身抗原的信使RNA（mRNA）以及多种致耐受的协同因子，极其精准地靶向递送至体内的抗原呈递细胞（APCs）中。这种在特定微环境下的抗原呈递，能够促使免疫系统不再将胰岛组织视为敌人，而是大规模诱导和扩增抗原特异性的调节性T细胞（Tregs），从而在不破坏全身防线的前提下，主动重塑并恢复患者对自身胰岛β细胞的终身免疫耐受。「补体系统、罕见靶点与结构蛋白降解的全面拓展」 随着基因测序与蛋白质组学的深入，2026年第一季度的免疫干预触角正伸向更为罕见、致命且机制复杂的微观病理通路中。「靶向补体系统的商业化爆发与深耕」 补体系统是先天免疫的第一道防线，但其在多种器官组织中的过度激活会引发灾难性的自身组织破坏。诺华（Novartis）开发的靶向补体B因子的口服抑制剂Fabhalta（iptacopan）在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了里程碑式的APPLAUSE-IgAN 3期最终数据。在原发性IgA肾病中，异常的半乳糖缺陷型IgA1沉积会激活补体旁路途径放大级联。Fabhalta通过精准抑制这一途径中的关键切割酶B因子，不仅在早期阶段显著减少了40.7%患者的持续性蛋白尿，更在长达两年的双盲随访期内，将患者肾功能（估算肾小球滤过率，eGFR）的年化衰退速率从-6.12 mL/min/1.73m²大幅逆转并减缓至-3.10 mL/min/1.73m²，减缓幅度高达49.3%，综合肾衰竭进展风险降低了43%。这一数据雄辩地证明，对补体系统的上游精准干预具有确切的“改变疾病自然病程（Disease-modifying）”的能力。 同时，瑞典罕见病制药公司Sobi的补体C3抑制剂Aspaveli（pegcetacoplan，即渤健收购的Empaveli在欧洲的商业名）正式获得了欧洲药品管理局（EMA）的批准，成为欧洲首个且唯一一个用于治疗12岁及以上C3肾小球病（C3G）和原发性免疫复合物膜增生性肾小球肾炎（IC-MPGN）的靶向疗法。这两种罕见且严重的肾脏疾病目前面临着极高的终末期肾病（ESKD）进展风险，补体C3的全面抑制为这部分患者群体填补了生死攸关的治疗空白。 除了补体，新生儿Fc受体（FcRn）拮抗剂正在证明其作为“超广谱”自身抗体清道夫的巨大商业潜能。强生的nipocalimab在第一季度可谓利好不断：不仅获得了FDA批准用于治疗全身型重症肌无力（gMG），还基于2/3期ENERGY试验的积极数据，正式向FDA提交了治疗温抗体型自身免疫性溶血性贫血（wAIHA）的补充生物制品许可申请（sBLA）。在wAIHA这种由温自身抗体介导红细胞严重破坏的致命贫血中，nipocalimab通过占据并阻断FcRn受体，使得大量致病IgG抗体无法被回收利用而直接进入溶酶体降解，从而实现了患者血红蛋白水平的快速、安全和持久回升。此外，FDA还基于2b期JASMINE试验中观察到的降低疾病活性和减少大剂量激素使用的潜力，授予了nipocalimab治疗系统性红斑狼疮（SLE）的快速通道资格。这种跨越多器官、多病种的极强拓展性，揭示了底层机制调控药物的恐怖爆发力。「靶向蛋白降解（TPD）：向“绝对不可成药”靶点挺进」 靶向蛋白降解技术正在快速跨越血液和肿瘤学的边界，向缺乏结合口袋的免疫学枢纽转录因子和支架蛋白进军。除了前述Kymera靶向STAT6的口服降解剂KT-621，诺诚健华（InnoCare）开发的VAV1靶向分子胶降解剂ICP-538也在第一季度迎来了临床进展，成为全球第二个进入人体试验阶段的VAV1降解剂 1。VAV1蛋白作为T细胞和B细胞受体（TCR/BCR）下游整合多种细胞外信号的关键鸟苷酸交换因子（GEF）和中枢传导枢纽，长期以来无法用传统小分子阻断。ICP-538特异性地充当了CRBN E3泛素连接酶与目标VAV1蛋白之间的“分子胶水”，诱发后者快速被泛素化并在蛋白酶体中粉碎，为系统性红斑狼疮、多发性硬化等难治性自身免疫病提供了一种强效阻断淋巴细胞恶性活化的源头手段。 在更为微观和底层的细胞器干预技术上，法国生物技术公司Enodia Therapeutics提出了极具颠覆性的SEC61转位子别构调节机制，并凭此获得了由辉瑞风投等领投的2070万欧元（约2500万美元）种子轮融资。此外，Enodia还战略性地收购了Kezar Life Sciences在该领域的全部临床前研发资产。人体内绝大多数的分泌蛋白（包括大量促炎细胞因子和致病自身抗体）在核糖体上合成肽链后，必须依赖其前端的信号肽穿过内质网膜上的SEC61通道进入内质网腔，才能完成正确的折叠和后续的分泌。Enodia利用庞大的蛋白质组学数据和先进的机器学习（ML）算法平台，开发出了一系列极其高选择性的小分子化合物。这些小分子能够在特定致病蛋白的信号肽与SEC61通道结合的微小瞬间，像楔子一样精准卡在两者的交互界面上。这一极具针对性的干预直接阻断了该特定致病蛋白进入内质网的转运，导致新合成的前体肽链在细胞质中发生错误折叠，随即被细胞质原有的蛋白酶体系统彻底降解清除。借助这一在多肽链合成“源头闸门”处拦截的底层控制逻辑，研究人员有望通过单一小分子药物，在不影响细胞健康生理分泌功能的前提下，阻断乃至降解诸多此前被认定为“绝对不可成药”的致病蛋白，为多靶点协同重置免疫微环境开辟了前所未有的范式。「深度战略总结与未来行业展望」 纵观2026年第一季度全球自身免疫与炎症疾病（I&I）领域的研发管线推进及宏大资本重构，整个生物制药行业正经历一场从单纯“长期抑制表象炎症症状”向“从网络层面根除并纠正底层病理机理”的宏大逻辑跃迁。这一深刻的范式转换清晰地映射在以下几条不可逆转的产业演进轴线中： 「首先，“系统性免疫重置（Immune Reset）”与“深度疾病修饰”已全面超越传统的“免疫抑制”，成为顶尖资本、监管机构与临床探索的核心共识。」 无论是利用T细胞衔接器（如KT501、ARC-201）在组织深处物理性绞杀每一簇异常的B细胞，还是像Azalea和Orna Therapeutics那样利用LNP和AAV直接将患者转化为瞬时生产CAR-T的活体工厂，抑或是如Abivax的obefazimod通过表观遗传学手段（miR-124）直接降解肠道壁中堆积的致命胶原蛋白，所有这些带有科幻色彩的尖端干预手段均指向一个终极战略目标：通过一段具有极强爆发力且高度可控窗口期的深度干预，像格式化硬盘一样彻底清零患者体内异常固化的免疫记忆网络，从而在停药后为患者换取漫长乃至终身的无病缓解期（Drug-free Remission）。 「其次，在基础慢性病领域（如银屑病与特应性皮炎），口服靶向分子的极致升维与生物制剂的长效化防御形成了前所未有的惨烈正面对抗。」 J&J的ICOTYDE（口服多肽）、Takeda的zasocitinib（精准变构抑制）以及Kymera的KT-621（分子胶降解）等口服药物，正在以令人瞠目结舌的速度攻克IL-23、TYK2、STAT6等过去由百亿美元级单抗寡头把持的“不可成药”禁区。这些口服分子在16周内动辄实现60%至70%的深度皮损清除率（PASI 90/EASI-75），在净疗效、起效速度以及脱靶安全性上，已经实质性地拉平了与第一代甚至第二代注射用生物制剂的差距。为了抵御这场口服化的降维打击，Apogee的zumilokibart和GSK的Exdensur等单抗开发商被迫将抗体半衰期工程推向极限，试图以“半年一针”的终极便利性来锁死慢性病管理的患者依从性护城河。这场从给药途径到依从性的“军备竞赛”，最终将以显著降低的综合医疗成本，实现全球自身免疫病患者的“治疗平权”。 「再者，跨越经典免疫学边界的系统生物学串扰，正在解锁隐藏在生理盲区中的全新超级靶点。」 从礼来的Taltz联合Zepbound试验揭示出通过强力减重即可大幅放大难治性关节炎疗效的代谢-免疫级联控制，到梅奥医学中心发现类风湿关节炎中隐匿的“脂滴积累触发焦孔素D焦亡”的死亡引擎，再到麦克马斯特大学明确证实口腔与肠道内的特定共生细菌（如罗氏菌）能够在源头物理酶解致死性食物过敏原，这一切标志着系统代谢网络学、深层微生态学与经典受体免疫学的空前深度融合。可以预见，未来的自免干预手段必将打破目前单一依靠受体-配体阻断的桎梏，催生出大量基于代谢小细胞器工程、工程化共生益生菌群（LBPs）以及神经-免疫轴调节的异类新药。 「最后，站在资本与市场战略的层面分析，面对2026-2030年间前所未有且密集的超级专利悬崖挑战，拥有充沛现金流的大型跨国药企正展现出近乎残酷的收割欲望与战略前瞻性。」 巨头们一方面通过溢价数百亿美元的暴力并购（如渤健收购Apellis、礼来收购Ventyx与Orna）无情抢夺极其稀缺的、具备改变罕见病与重症自然病程能力的临床后期核心资产；另一方面，他们通过动辄数十亿美元、首付款极高的大型前置许可协议（如赛诺菲对Earendil及Kali的扫货式结盟），积极卡位锁定AI驱动的多特异性大分子设计平台与下一代核酸修饰递送平台。在未来的数年洗牌期内，那些能够提供高度模块化设计、具备超强组织细胞靶向可编程性、并且在人体中真实验证了能够高效击穿底层“不可成药”靶点壁垒的颠覆性技术基座平台公司，将毫无悬念地继续作为全球医药并购洪流与顶层资本狂欢中最为耀眼的吞金巨兽。 （数据来源：相关企业官网） 相关阅读： 自免领域药物研发进展（2025年Q3） 自免领域药物研发进展（2025年Q4） 本文合作商 mAbxience简介： mAbxience是一家总部位于西班牙马德里、拥有超十年经验的全球化垂直整合型生物科技企业，以“让全球所有人获得高质量药物，助力人们更好生活”为愿景与使命，核心业务涵盖生物制剂的研发制造及商业阶段CDMO服务，拥有西班牙莱昂及阿根廷加林2个符合先进GMP标准的生产基地（拥有多个单次性生物反应器，最大哺乳动物细胞培养产能达50000L），采用B2B模式与30多家合作伙伴构建网络，业务遍及100多个市场。 选择mAbxience的核心优势： 其符合国际标准的端到端开发与生产能力及全球化的合规与商业网络，对于拥有创新生物药资产的中国企业，mAbxience 可提供从细胞系开发、工艺优化、到符合美国FDA、欧盟EMA、日本PMDA等严苛法规要求的商业化生产（拥有多个国际GMP认证生产基地）的全链条服务，能显著提升产品价值，加速其通过海外监管审批。同时，公司已通过30多个全球合作伙伴，在100多个市场拥有成熟的商业化经验，可直接协助中国企业进行产品注册，上市后的本地化生产与供应，有效解决授权出海后常见的供应链落地与区域法规适配等核心挑战。通过携手mAbxience，中国药企不仅能以更低风险、更高效率实现“授权出海”，更能借助其强大的全球网络与生产体系，确保产品在国际市场的持续、稳定供应，最终实现商业价值的最大化。 合作沟通请联系： 电话18621931692 微信号：yj522225  邮箱：yjtang69@hotmail.com 关于Target Tracker 小程序： 还在为追踪药物靶点研究进展而烦恼？试试 Target Tracker 小程序！用户只需简单几步设定关注的药物靶点，就能一键获取最新的基础研究论文列表，前沿动态一手掌握，研究进展轻松追踪，为科研之路精准导航 ，开启高效科研新体验。 可以通过Target Tracker小程序高效完成以下功能： 热点追踪：添加热点，获得及时论文更新 便捷搜索：定制搜索，提高论文搜索精度 Ai助力：快速了解一篇论文核心内容