Eyebright Medical Technology (Beijing) Co., Ltd.

9月28日，成立不足两年的上海思璞锐医药科技有限公司（SciBrunch）宣布，将口服KRASG12D抑制剂SPR2015的全球开发、生产及商业化独家权利授予默沙东，协议签署当日即完成交割，默沙东支付4亿美元首付款（约合27亿元人民币）。其余17.3亿美元与后续开发、监管及商业化里程碑挂钩，达成后分期支付，交易潜在总金额最高达21.3亿美元。默沙东将于2026年第三季度财报中计提4亿美元税前费用，美银证券担任思璞锐独家财务顾问。此时距思璞锐完成3500万美元Pre-A轮融资，仅过去八个月。 2025年中国创新药共发生158笔对外授权，首付款总额约75亿美元，单笔均值约5000万美元，SPR2015的首付款约为该均值的8倍。小分子抗肿瘤药对外授权中，首付款通常占潜在总额的3%–8%，本次交易约为19%，是目前为止全球临床前资产对外授权交易首付款的最高纪录。 一款尚未进入人体试验的候选药物，何以获得如此定价。其依据存在于交易本身之外：分子胶靶向活化态KRAS的路线，已于一个月前经FDA批准获得临床验证；默沙东于今年初收购该路线领跑企业未果，存在明确的替代资产需求。 KRAS：持续激活的生长信号 KRAS基因编码一种位于细胞膜内侧的小蛋白，是细胞生长信号通路的关键节点。该蛋白结合GTP时处于活化态，将增殖与存活信号传导至下游RAF-MEK-ERK、PI3K等通路；结合GDP时恢复失活态。两种状态的切换由鸟苷酸交换因子（GEF，如SOS）与GTP酶激活蛋白（GAP，如NF1）共同调控。 致癌突变可破坏上述循环。以第12位甘氨酸突变为例，突变后KRAS水解GTP的能力显著下降，蛋白长期滞留于活化态，增殖信号持续传导，细胞进入失控增殖状态。KRAS突变约见于四分之一的人类肿瘤，其中胰腺癌突变率超过90%，结直肠癌约40%，肺腺癌约30%。 KRAS为何长期难以成药 RAS基因于1982年获得克隆，此后近三十年间被公认为难以成药，原因有二：其一，KRAS蛋白体积较小、表面光滑，缺乏传统小分子可结合的凹陷结构；其二，活化态KRAS与GTP的结合亲和力达到皮摩尔级，而细胞内GTP浓度较高，通过竞争性分子置换GTP的策略，在给药剂量上不具可行性。 KRAS突变有多种亚型。突变集中在蛋白的几个关键位点，以第12位最为常见，约占全部KRAS突变的80%以上，第13位、第61位突变次之。亚型命名遵循固定规则：首位字母表示突变前的氨基酸，G即甘氨酸；数字表示该氨基酸在蛋白序列中的位置；末位字母表示替换后的氨基酸，C为半胱氨酸、D为天冬氨酸、V为缬氨酸。因此，G12C指第12位甘氨酸被半胱氨酸取代，G12D指被天冬氨酸取代。 各亚型在不同瘤种中的分布并不均衡：G12C主要见于肺腺癌，G12D集中于胰腺癌和结直肠癌。替换后的氨基酸侧链化学性质不同，各亚型的成药难度也存在明显差别。 G12C亚型率先实现突破。半胱氨酸侧链带有巯基，化学反应活性较高。2013年，Shokat团队报告，一类化合物结合KRAS后，SwitchII区域下方出现一个此前未被观测到的口袋（SwitchIIpocket），化合物可经此口袋与半胱氨酸形成共价键，将KRAS固定于失活态。基于这一路径，安进sotorasib于2021年获批，成为全球首个KRAS靶向药，adagrasib随后上市。 G12D替换上的天冬氨酸没有可用于共价反应的侧链基团，上述共价策略无法沿用；突变位点周围呈亲水环境，小分子结合后难以稳定停留。但G12D是胰腺癌与结直肠癌中占比最高的KRAS亚型：约40%的胰腺癌肿瘤携带G12D，G12D约见于10%–15%的结直肠癌患者，患者基数显著大于G12C。全球迄今尚无G12D选择性抑制剂获批。 SPR2015的机制来源：分子胶路线及其临床验证 目前获得临床验证的新路径为三元复合物策略，对应药物分类为分子胶。此类分子具有两个结合端：一端结合活化态突变KRAS，另一端结合细胞内丰度较高的伴侣蛋白亲环蛋白A，促使三者形成稳定复合物，使KRAS无法与下游信号蛋白结合，从而中断增殖信号传导。因作用对象为活化态（ON）KRAS，该类药物命名中均标注ON。 该路线由美国Revolution Medicines公司主导推进。其多选择性RAS(ON)抑制剂daraxonrasib可覆盖多种RAS突变亚型，在III期RASolute 302研究中用于经治转移性胰腺癌，500名患者的中位总生存期由化疗组的6.7个月延长至13.2个月，死亡风险下降60%（HR 0.40）。2026年8月26日，daraxonrasib获FDA批准，成为首个用于胰腺癌的RAS靶向药，亦为RAS(ON)类药物的首次获批。 该批准的意义不限于单一药物：分子胶结合活化态KRAS的机制，由实验室假说转化为经临床验证的成药路径，同路线后续分子的机制风险随之下降。Revolution旗下G12D选择性药物zoldonrasib已进入III期，其中一线胰腺癌联合化疗的RASolute 305研究于6月开始给药，另一项zoldonrasib联合daraxonrasib的III期研究计划于年内启动。 分子胶是G12D领域的技术路线之一。选择性非共价小分子、蛋白降解剂和泛KRAS抑制剂三条路线也在推进，均有药物进入III期临床。 胰腺癌与肺癌两个适应症方向已布局至少10项III期临床，竞争焦点集中于一线胰腺癌：该人群规模最大，标准化疗的生存期最短，未满足的临床需求最为突出。SPR2015在主要项目中开发进度最为靠后。 差异化数据与成熟团队支撑4亿美元首付 SPR2015的临床前结果于2026年AACR年会披露（摘要第5978号）。细胞实验中，其对多种G12D突变细胞系的抗增殖活性达到纳摩尔级，对KRAS野生型细胞保持良好选择性；在CDX与PDX小鼠模型中，口服单药即呈现显著肿瘤抑制，且疗效不依赖联合化疗。其中，针对结直肠癌的实验显示，在超过15个移植瘤模型中，SPR2015与另一款G12D(ON)抑制剂进行头对头比较，抑瘤活性更优。目前已有的G12D药物尚未在结直肠癌中证明单药疗效，该组数据构成SPR2015差异化的主要依据。 团队是另一项定价因素。创始人胡滔曾任职于默沙东、安进、药明康德，从事研发与业务拓展工作二十余年；此前联合创立祐森健恒（Usynova）并担任CEO，于2023年将临床前G12D分子UA022授权阿斯利康，首付2400万美元、总额最高3.95亿美元。SPR2015是其第二次在临床前阶段完成对外授权。联合创始人张杨曾任药明康德国内新药研发服务部副总裁，主导设计的近20款小分子进入临床各阶段。 公司于2025年6月完成超2亿元人民币天使轮，2026年1月完成超3500万美元Pre-A轮，两轮合计约6500万美元。本次4亿美元首付款，约为其累计融资额的6倍。 收购Revolution未果，默沙东4亿美元引进G12D资产 买方的紧迫性源于其管线结构。K药（Keytruda）为默沙东肿瘤业务的核心收入来源，将于2028年前后进入专利到期阶段，公司亟需储备下一代肿瘤产品。默沙东已布局KRAS G12C在研项目，引进G12D选择性分子后，可实现对两大亚型的覆盖，并为KRAS药物与PD-1的联合开发预留空间。 更为直接的背景是一次未完成的收购。2026年1月初，英国《金融时报》披露默沙东洽购Revolution Medicines，对应估值280亿至320亿美元，而后者当时市值约150亿美元。1月26日，《华尔街日报》报道双方因价格分歧终止谈判，Revolution当日股价下跌约17%。 八个月后，默沙东以4亿美元首付获得同属RAS(ON)路线的SPR2015，首付金额约为此前洽购报价中值的1.3%。与整体收购相比，引进单个分子无需承担公司层面的收购溢价，亦可规避双方G12C等管线重叠可能引发的反垄断审查。不过相应代价同样明确：SPR2015需从零开展临床开发，进度落后于已上市的daraxonrasib与进入III期的zoldonrasib。 四年四笔交易：G12D资产价格的跳升逻辑 汇总近年G12D相关授权交易，价格演变路径清晰： 上述交易反映出三点变化。 第一，交易金额明显提高。2023年两笔交易的潜在总额为3.95亿至6.25亿美元，2025至2026年两笔达到13亿至21.3亿美元，提高至原来的三倍以上。这一上移是渐进过程：RAS(ON)路线的早期临床数据在2024至2025年陆续公布，2025年8月Kumquat授权拜耳的交易总额已达13亿美元；2026年4月daraxonrasibIII期阳性数据公布、8月药物获批，机制可行性得到进一步确认，同路线资产估值继续提高。 第二，首付款占比上升。2023年两笔交易中，劲方约为1.8%，祐森约为6%，思璞锐达到约19%，显著高于早期案例。需要说明各交易口径并不完全一致：劲方交易涉及三款药物打包，首付款含研发支持与选择权费用。总体看，首付比例对应买方对资产风险的判断，技术路线获得验证后，买方愿意支付更高首付。 第三，对默沙东而言，单笔资产引进的成本低于整体收购，亦可降低管线重叠带来的反垄断审查风险。4亿美元首付约为此前收购Revolution报价中值的1.3%。 早期授权资产也有失败先例。胡滔此前授权的UA022已被阿斯利康终止开发，相关信息见于阿斯利康2025年三季报，理由是管线优先级调整；终止的试验涉及G12D突变的结直肠癌、胰腺癌和肺癌。思璞锐交易的21.3亿美元中，17.3亿美元是尚未支付的开发与商业化里程碑，能否兑现取决于后续临床数据。动物实验结果不能直接推导人体疗效。 写在最后 思璞锐交易延续了中国创新药对外授权的趋势。近期同类案例还包括和黄医药将KRAS-EGFR 双靶点 ADC 授权葛兰素史克，首付1.1亿美元、总额最高12.95亿美元；加科思将泛 KRAS 抑制剂授权阿斯利康。跨国药企引进中国资产已成为普遍现象。 从近期交易投向看，资源集中于两类资产：一是已有III期数据的成熟资产，二是早期即具备差异化数据的项目。处于两者之间、缺乏差异化的快速跟进项目，议价能力正在下降。SPR2015沿用与Revolution Medicines相同的分子胶机制，其定价依据是G12D选择性、结直肠癌模型数据等分子层面的差异化。这表明，在已验证机制上做出明确差异化的早期资产，同样可以获得高额首付。 SPR2015预计2026年底前进入人体试验。该领域目前已有至少10个III期项目，SPR2015能否支撑这笔创纪录首付，取决于人体试验数据。在此之前，21.3亿美元中的大部分仍是里程碑付款，交易的实际价值需要由未来数年的临床结果确认。 资料来源：默沙东官网、医药魔方Info、界面新闻、第一财经、央广网、Revolution Medicines、FDA、安斯泰来公告、AACR 2026、ClinicalTrials.gov、企查查、天眼查。 本文为行业分析，不构成投资或用药建议；临床前结果向临床转化存在不确定性。 往期推荐 END 一审 | Lily 二审 | Daphne、Fern

作者 | 颜色  编辑 | 郑瑶 贷款也要买，四环生物接连推进两笔亿元级收购。 01 控股权将第三次变更 9月23日，四环生物披露，拟以1.6亿元收购吉林省长源药业有限公司（以下简称“长源药业”）80%股权。交易完成后，长源药业将成为四环生物控股子公司。 图片来源：天眼查 不完全统计，此次交易前，长源药业已完成6次股权转让，2001年、2006年和2008年主要是股东层面的调整，2015年全部股权转至南京长源健康产业有限公司，2019年转至江西济民可信医药产业投资有限公司，2025年再转至江西济鑫生物科技有限公司。 不过，江西济鑫生物科技有限公司和江西济民可信医药产业投资有限公司的实际控制人均为李义海，2025年的股权交易实际为济民可信体系内的调整。 如果此次交易完成，长源药业将迎来第7次股权转让；若不将2025年同一实际控制人体系内的转让计入控制权变更，这将是其自2015年以来第三次控股权变更。  从资产和业绩来看，长源药业拥有一定的筹码。长源药业的核心品种琥珀酰明胶注射液，是胶体血浆代用品中的重要产品。 药渡数据显示，2025年该产品在中国公立医院医疗机构终端销售额达4.33亿元，长源药业市场份额为60.92%。除核心注射剂外，其还拥有独家中成药品种脑栓康复胶囊、脑肽胶囊、海丹胶囊和独家剂型产品痔疮止血丸、羊藿三七片。 业绩方面，2025年长源药业营收1.21亿元、净利润3393.63万元；2026年1-7月，其营收5485.50万元、净利润1309.60万元；同期经营活动现金流净额为-498.13万元，而2025年全年为1323.49万元。虽然盈利能力和品种资源仍在，但现金流出现变化。 本次交易未设置业绩承诺安排。交易完成后，济鑫生物将保留长源药业20%股权。 按照协议约定，自2027年起，长源药业每年现金分红比例不低于当年实现净利润70%。如果长源药业后续经营改善，济鑫生物仍可分享相应收益。 02 亏损也要买，钱从何处来  长源药业并不是四环生物近期唯一推进的收购。 撤销退市风险警示约4个月后，四环生物接连推进两笔亿元级的收购——拟以1.6亿元收购长源药业80%股权，同时拟以1.6亿元收购中润药业65.6146%股权，两笔交易合计对价约3.2亿元。 这一金额接近四环生物2025年全年营收的93%。2024年-2026年上半年，四环生物归母净利润虽在2025年有所收窄，但仍处于亏损状态。2026年上半年亏损2583.32万元，亏损扩大155.8%。 医药和建造养护板块营收分别占四环生物2026年上半年营收的43.72%、55.94%，其中，医药板块营收同比下滑48.75%。 四环生物目前的医药业务主要依赖几款上市多年的生物制品，包括德路生（注射用人白介素-2）、新德路生（人白介素-2注射液）、欣粒生（人粒细胞刺激因子注射液）以及环尔博（人促红素注射液）等。 2026年上半年，核心医药产品业绩承压。其中，白介素、EPO和G-CSF分别实现营收1196.86万元、2396.42万元和1030.35万元，同比下降40.41%、46.70%和58.85%。 北京四环上半年营业收入降至4843.42万元，同比下降48.81%。其表示，受省际联盟药品集中带量采购政策影响，主要中标产品售价下滑。 但三类产品面对的压力不同，以白介素为例，除了同品种企业竞争，还面临新型治疗手段的替代。2025年其白介素产品市场占有率已由约8.5%降至约5.2%，德路生、新德路生部分市场被新型免疫治疗替代，全年销量同比下降23.59%。 对四环生物而言，核心医药业务面临的不只是单一的集采降价，还有老品种竞争、价格下行和产品迭代。 此次拟收购的两家公司与四环生物原有产品结构存在差异。其中，长源药业拥有琥珀酰明胶注射液及多个独家中成药品种，中润药业主要布局奥司他韦、帕拉米韦等抗流感化学药，有望补充四环生物现有以生物制品为主的产品结构。 但从目前的数据来看，并购完成仅仅是第一步。 长源药业2026年前7个月经营活动产生的现金流量净额转负；中润药业2025年实现营收1.67亿元、净利润2686.70万元，但2026年前5个月营收降至937.29万元、净利润154.97万元，业绩出现变化。 对一家仍处亏损中的企业而言，连续收购两家药企，资金安排也成为市场关注的重点。 截至2026年6月末，四环生物货币资金为7098.80万元，短期借款为2000万元。 9月4日，四环生物控股股东福建碧水农业投资有限公司拟提供不超过3亿元借款额度，期限3年，利率不高于同期1年期LPR。 不过，这笔金额主要用途是满足其业务发展及生产经营需要，并未明确指定用于支付本次并购价款。  9月23日，四环生物拟向招商银行无锡分行申请不超过2.3亿元并购贷款，明确用于支付收购长源药业和中润药业的部分交易款，但贷款额度、期限、利率和担保方式仍以银行审批及最终协议为准。 两笔收购能否帮助四环生物缓解压力，仍有待时间验证。 本期素材组图片来源：https://unsplash.com/s/photos/  END

一年亏损2.59亿的CDMO，上海莱士拟“低价”接手。 01 接连亏损的标的 9月23日，上海莱士发布公告，拟以现金方式收购勃林格殷格翰（中国）投资有限公司持有的勃林格殷格翰生物药业（中国）有限公司100%股权，双方已完成《收购和出售协议》及相关附属协议签署。 图片来源：天眼查 这笔交易中，最吸引眼球的是1元股权基准价。 此次收购采用“无现金/无债务”原则，交割前需清理关联方借款及往来。最终收购价格将在1元基准价格基础上，根据交割时勃林格殷格翰生物药业（中国）的现金、存货、债务及关联方往来等项目进行调整，各方预计收购价格不超过2000万元，但这一金额并非价格上限，最终价款仍需按协议调整和结算。 协议还约定，上海莱士须支付相当于500万欧元的人民币履约保证金。正常交割后，该款项及利息将退回；若交割前终止交易，按终止原因处理，并非所有情形下都会退还。 此次收购前，上海莱士披露了SR604用于血友病A/B患者出血发作的预防治疗的Ⅲ期临床试验登记信息。 SR604注射液为全球首个靶向活化蛋白C（APC）的血友病单抗药物，此次披露的Ⅲ期试验针对血友病A/B患者；先天性凝血因子Ⅶ缺乏症等适应症仍处于Ⅱ期研究阶段。 SR604此前的工艺转移、放大及Ⅱ/Ⅲ期临床样品生产均由勃林格殷格翰生物药业（中国）承接。 随着勃林格殷格翰体系调整中国大分子CDMO业务布局，如果相关生产能力转移或流失，SR604的临床样品供应和工艺延续可能受到影响。 上海莱士此次收购不仅仅是为了补充CDMO产能，更是在外部合作关系可能变化前，将与核心管线高度绑定的生产能力纳入自身体系。 接下来，如果SR604按计划推进并获批上市，将为该基地提供相对明确的自用产能需求。但SR604单一产品能贡献多少产能需求，仍未可知。 02 上海莱士如何消化 作为一家依靠大分子生物药CDMO业务发展的企业，受市场需求波动、外部订单不足等因素影响，近年来勃林格殷格翰生物药业（中国）持续亏损。 2024年，勃林格殷格翰生物药业（中国）实现营收5.86亿元，净亏损7329万元；到2025年，营收降至2.32亿元，净亏损扩大至2.59亿元。连续亏损之下，其净资产也由2024年末的2.79亿元降至2025年末的1961.79万元。 进入2026年一季度，经营压力仍在延续。一季度，勃林格殷格翰生物药业（中国）实现营收3258.53万元，净亏损1678.67万元，期末净资产降至283.12万元。 上海莱士看中的是勃林格殷格翰生物药业（中国）具备商业化生产能力的生物药基地。 勃林格殷格翰生物药业（中国）有限公司位于上海张江，是勃林格殷格翰在中国布局的生物制药合同生产基地，拥有6000L商业化产能、哺乳动物细胞技术平台以及相对完整的生产和技术团队。 相比重新建设生产基地，如果上海莱士能拿下这些资产，将缩短其进入大分子生物药商业化生产环节的时间。 近年来，上海莱士的发展重心从以血液制品业务为核心到“血液制品+创新生物药”双平台。 2025年，上海莱士实现营收73.48亿元，同比下降10.13%；归母净利润15.77亿元，同比下降28.10%。2026年上半年，其营收和归母净利润同比继续下降18.79%和35.80%。 血液制品生产及销售是上海莱士最主要的收入来源，2026年上半年占总营收的98.47%，但该板块营收同比下降19.40%；2025年，该板块营收同比下降9.94%。 主业增长承压下，上海莱士2026年上半年，研发投入1.34亿元，同比增长32.49%，其将研发增长归因于创新药研发管线投入增加。 上海莱士的下滑不是孤例。2026年上半年，天坛生物、华兰生物、派林生物、博雅生物、卫光生物的营收和归母净利润均出现同比下滑。 注：以上数据均采用上市公司年报/半年报“营业收入”“归属于上市公司股东的净利润”口径，不等同于纯血制品收入 1元基准价降低了上海莱士取得产能的门槛，但没有降低后续运营的难度，转型的阵痛也很少有例外。 识别微信二维码，添加细胞基因研究圈小编 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(wibplib@126.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。