Trion Pharma GmbH

近日，凌腾医药宣布其战略合作伙伴Lindis Biotech已获得欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）的积极反馈，CHMP建议批准卡妥索单抗（CD3/EpCAM）腹腔内治疗EpCAM+且不适合进一步全身抗肿瘤治疗的成人患者的恶性腹水的上市许可申请。 头顶“全球首个商业化双抗”光环，却因市场接受度不高等原因一度停产退市，卡妥索单抗缘何再出发？ 01 “生不逢时” 早在2009年，Trion Pharma和费森尤斯公司共同开发的卡妥索单抗就获得欧洲药品管理局EMA批准上市，用于治疗恶性腹水，也是全球第一款商业化双抗药。 然而卡妥索单抗刚刚问世的时候主流思想还认为，通过激活人体自身免疫能力来抗癌、延长患者生存期，是一件不可能做到的事情。另一方面，当时医学界对双抗疗法的认识不够充分，导致医生在临床应用方面相当谨慎。此外，恶性腹水常见的治疗方法为简单的插管引流，而双抗药物高昂的价格在该症状面前并无太大竞争力。综合几点因素，这款具有跨时代意义的新药，在上市之后市场表现十分低迷，最终于2017年停产退市，不得不让人感叹“生不逢时”。 翻看以往的研究数据，卡妥索单抗在既往临床试验中展现出的疗效并不差，对于发生了恶性腹水，尤其是因胃癌而导致腹水的患者，治疗效果甚至称得上是比较出色的。 一项发布于2011年ASCO大会上的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，研究者分析了卡妥索单抗腹腔注射联合穿刺，以及仅使用穿刺抽取腹水的疗效。结果显示，联合了卡妥索单抗治疗的患者，6个月生存率为28.9%，显著超过了仅使用穿刺的患者的6.7%，患者生存期显著延长。 在RLC＞13%的患者中，卡妥索单抗治疗的获益更加显著。联合卡妥索单抗治疗的患者6个月生存率37.0%，显著超过了仅使用穿刺的患者的5.2%。 基于既往出色的疗效数据和对恶性腹水市场潜力的看好，在该药品退市同年，卡妥索单抗的发明人Horst Lindhofer博士在中国联合创立了凌腾医药，计划重启卡妥索单抗的上市进程。 值得一提的是，卡妥索单抗此次王者归来，除了恶性腹水，还布局了中高危非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)适应症，目前已进入1期临床，并在2024欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了令人鼓舞的中期数据。 02 广阔的市场 恶性胸腹水是中晚期癌症患者常见的并发症，这一症状常见于卵巢癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌等消化道肿瘤，给患者带来极大的生存负担。当肿瘤细胞转移至胸膜或腹膜，导致血管内液体异常渗出却无法通过淋巴回流排出时，便会形成恶性胸水或腹水，使得患者的生活质量急剧下降，一年生存率往往低于15%。 据弗若斯特沙利文数据显示，中国每年预计有超过60万名新发恶性胸腹水患者，其中超10%的癌症患者在临床病程中会出现这一症状。 恶性腹水至今没有好的治疗方案，解决办法主要是穿刺引流辅以全身性治疗药物，患者要不断重复治疗，苦不堪言而且疗效有限。因此，急需创新药物改变这一领域无好药可用的局面。 EpCAM（上皮细胞黏附分子）是一种表达最频繁、最强烈的肿瘤相关抗原之一，可在90%以上的会导致恶性腹水和恶性胸水的常见癌症中观察到。引起恶性胸腹水的上皮癌细胞中，EpCAM的表达普遍上调；但人体正常的腹腔内层为间皮起源，EpCAM的表达很低。这样的表达差异使EpCAM成为一个用于治疗恶性腹水的良好靶标。而CD3为免疫T细胞TCR复合物的组件。CD3/EpCAM的抗体组合可通过结合CD3激活T细胞，通过EpCAM结合肿瘤细胞，同时激活不同类型的免疫细胞（T、NK、巨噬等），对免疫细胞繁殖和细胞因子分泌产生双重影响。因此，腹腔/胸腔灌注CD3/EpCAM可启动免疫细胞靶向清除和抑制腹腔/胸腔中的肿瘤细胞。 恶性腹水疗法的市场规模2021年达到107亿元，预计将增长至2025年的124亿元。恶性胸水疗法的市场规模2021年为116亿元，预计将增长至2025年的132亿元。 03 迭代者已出现？ 本月初CD3/EpCAM同靶点双抗友芝友生物的M701被正大天晴以超10亿元引进，引发了业界的广泛关注，可谓是赚足了眼球。 M701是友芝友基于自研双抗平台YBODY®研发的一款注射用重组抗CD3/EpCAM人鼠嵌合双特异性抗体，与采用大小鼠嵌合双抗的卡妥索单抗相比，全人源Fc段使得其免疫原性显著降低，减弱了与CD3受体的结合亲和力，在保留药物效果的同时降低了细胞因子风暴的风险。 作为迭代者，仅仅有结构上的优势是远远不够的，拿得出手的疗效才是硬道理。M701用于恶性腹水的Ⅱ期临床数据于2024年6月发表于美国肿瘤学会（ASCO）年会，结果显示，同对照组相比，M701显著延长患者中位无穿刺生存时间（mPuFS，54天vs.24天，HR=0.39）且显示生存获益（113天vs.76天，HR=0.45）。9月，在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了M701用于恶性胸水治疗的早期临床数据，患者第四周客观缓解率（ORR）为61.5%，mPuFS达237天。M701的安全性亦良好可控。 可以说M701不仅疗效强劲，而且安全性出色，已经展现出同靶点药物me-better的潜质。中国生物制药预计，M701的销售峰值将突破20亿元，有望成为肿瘤领域下一个重磅产品。 04 结语 卡妥索单抗重启上市之路和迭代者M701横空出世，无疑会为无好药可用的恶性腹水市场注入一针“强心剂”，期待两款双抗持续带来新进展。 参考来源： 1.《恶性腹水双抗Ⅱ期数据发布，友芝友生物如何破局百亿肿瘤并发症市场？》动脉网 2.弗若斯特沙利文 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

今年2月，各大跨国药企纷纷公布2022年财报，双抗药物的市场规模初步显露。目前全球共8款双抗产品获批上市，其中仅4款产品披露了年销售额数据。 今年2月，各大跨国药企纷纷公布2022年财报，双抗药物的市场规模初步显露。目前全球共8款双抗产品获批上市，其中仅4款产品披露了年销售额数据。从现有数据来看，2022年双抗药物的市场规模达52亿美元。罗氏开发的凝血因子X/凝血因子IXa（FX/FIXa）双抗艾美赛珠单抗（Hemlibra）在双抗市场独领风骚，2022年销售额达到惊人的38.23亿瑞士法郎（按2022年平均汇率换算，约为40.07亿美元），占据双抗药物市场份额的77%。 目前已上市的双抗药物（销售额单位为亿美元） 注：数据来源于公司财报，市场规模单位为亿美元 卡妥索单抗是全球首款上市的双抗，可同时靶向上皮细胞粘附分子（EpCAM）和CD3。2009年4月，卡妥索单抗在欧盟获批上市，用于治疗EpCAM阳性肿瘤的癌性腹水。尽管EpCAM在腹水中的肿瘤细胞高表达，但其亦会在正常上皮细胞表达，因此卡妥索单抗只能通过腹腔注射方式应用。此外，临床上癌性腹水可通过腹腔穿刺治疗，而其根源为恶性肿瘤，因此医生认为该产品治标不治本，导致其临床应用受限。一款产品如果缺乏竞争优势，其市场表现必然不佳，2009-2013年卡妥索单抗收入分别为166万、332万、443万、454万、270万美元，2014年时该产品已停止销售。迫于无奈，Trion Pharma将其退市。 但该产品至今仍在开发。Trion Pharma的创始人Horst Lindhofer博士与沈潇博士联合创立了凌腾医药，以重启卡妥索单抗的开发，并将适应症开发策略由癌性腹水转至癌症。2020年10月，凌腾医药启动了卡妥索单抗用于治疗伴腹膜转移晚期胃癌患者的III期临床试验。根据clinicaltrials.gov上的登记信息，该试验将于今年8月完成，届时可知道卡妥索单抗是否具备重头再来的实力。此外，凌腾医药已于2022年8月向EMA重新递交了卡妥索单抗的上市申请。 来源：安进ASH 2017 PPT 艾美赛珠单抗（Hemlibra）是全球第三款上市的双抗，也是目前唯一一款在血友病领域应用的双抗。在此之前，血友病疗法皆为凝血因子类药物。Hemlibra的优势在于可皮下注射，且既不受凝血因子VIII（FVIII）抑制物的影响，也不会产生此类抑制物。自上市以来，该产品销售额持续快速增长，商业化的第2个完整年即成长为“重磅炸弹”。目前，罗氏正在开发用于治疗A型血友病的新一代双抗NXT007，其与FIX和FX形成三元复合物的能力显著优于Hemlibra。 双抗作为一种较新且复杂的药物形式，其发展较为缓慢，从卡妥索单抗到艾美赛珠单抗花了8年时间。直至近两年，双抗药物似乎有爆发之势，5款产品接连获批上市，还有9款产品处于III期临床阶段。罗氏和强生算是目前双抗赛道的领头羊，已上市产品占据双抗市场的一半。 罗氏已上市的3款双抗产品均具有突破性意义，faricimab（Vabysmo）是眼科领域第一款双抗，且可将注射频率提高至每4个月1次，而mosunetuzumab（Lunsumio）是第一款CD3/CD20双抗。Vabysmo的商业化表现非常不错，上市首年即达到6.19亿美元，今年有望成为罗氏的“重磅炸弹”之一。在眼科领域，Vabysmo有两大竞争对手——阿柏西普（再生元/拜耳）和布西珠单抗（诺华）。阿柏西普（4mg）目前的注射频率为每2个月1次，不过再生元和拜耳已开发了其8mg制剂，可将注射频率降低至每4个月1次，且该制剂前不久已在欧盟申报上市。布西珠单抗虽为每3个月1次制剂，但其市场表现一般，上市第4年销售额仅2.03亿美元。 强生的两款上市双抗均为各自赛道的领先产品，amivantamab（Rybrevant）是第一款c-Met/EGFR双抗，teclistamab（Tecvayli）是第一款CD3/BCMA双抗。 康方生物的PD-1/CTLA-4双抗开坦尼（卡度尼利单抗）是肿瘤领域首款免疫双抗药物，其商业化表现非常值得期待。预计康方生物将于3月底-4月初公布2022年财报，届时可知晓其销量如何。此外，康方生物的另一款同时靶向PD-1和VEGF-A的首创双抗产品依沃西单抗将在2024年完成两项III期试验，其中一项为与帕博利珠单抗的头对头研究。在去年年底50亿美元出海的光环笼罩之下，这两项临床试验的结果也将吸引众多行业人士的关注。 目前全球临床阶段在研双抗药物共287款，其中119款来自中国药企。虽然现阶段市场上的双抗药物基本来自海外药企，但中国药企已隐隐有赶追之势，预计未来3年内将有6款双抗申报上市。

继抗体偶联药物（ADC）爆火后，全球双抗市场日益升温。2022年下半年，6月中生制药拟10.8亿元收购双抗研发Biotech公司F-star；7月，阿斯利康以1亿美元预付款、额外8.05亿美元里程碑付款及3.6亿美元商业化付款的条款收购TeneoTwo并获得CD19/CD3双抗管线；10月，施贵宝以超过15.6亿美元的总包引进Agenus还在临床前的TIGIT双抗。国内，越来越多的药企入局双抗，大量管线也将进入临床。市场已然有声音质疑双抗可能会步PD-1的“后尘”，但必须看到的是：一定会有Biotech凭借这波浪潮升级为Biopharma。双抗破百，交易逐渐升温西南证券数据显示，国内已有超过30家药企涉及双抗的研发，合计约300余款双抗在研药物，其中进入临床阶段的药物已超100款。其中，企业聚焦的靶点又以“CD3+X”、“PD（L）-1+X”为主，适应症同样聚焦在肿瘤领域。图片来源：医药笔记同时，双抗的授权交易也在逐渐升温。据中银医药数据显示：全球2020年双抗交易迎来爆发，交易事件达到21起，仅交易首付款就已经达到9.5亿美元规模。而在2021年，国产双抗领域发生7款合作或交易，创下了历史新高。隔着屏幕，都能感受到双抗赛道的火热。以2022年已经达成的国内License out交易为例，国内药企授出管线阶段以早期为主，例如：和铂医药将临床前管线CLDN18.2/CD3双抗HBM7022授予阿斯利康，获得2500万美元的首付款、最高达3.25亿美元的里程碑付及销售分成；泽璟制药将临床前管线PD-L1/TGF-β双抗大中华区权益授予开拓药业，获得首付款400万美元，里程碑付款合计1900万美元及销售分成。同时，双抗管线的交易价格也在水涨船高。2022年11月，翰森制药引进普米斯临床前EGFR/cMet双抗，向普米斯支付了5000万元人民币的首付款及未来高达14.18亿元人民币后续里程碑款项。可以预判，未来国内药企的后期双抗管线，一定能像荣昌将ADC授予西雅图基因一样卖个好价钱（26亿美金总包），乃至刷新授权记录。双抗的商业化，正在验证2022年是全球双抗获批上市的爆发之年。数据显示，截至目前今年已有4款双抗获批上市，分别为罗氏的VEGF-A/ANG-2双抗和CD3/CD20双抗、康方生物的PD-1/CTLA-4双抗、强生的BCMA/CD3双抗。除此之外，今年艾伯维的CD3/CD20双抗在10月向FDA提交上市申请，如果审批顺利，2023年我们或许能够看到全球将有3款CD3/CD20的双抗产品在市。2022年获批上市的双抗数量，等于过去10年，这意味着全球双抗管线正在迎来兑现期。在2022年以前获批商业化的4款双抗中，首款上市产品是Trion Pharma/费森尤斯研发的CD3/EpCAM双抗，但上市后年销售额均不超过500万美元。该双抗产品销售惨淡的背后有几大原因：1）适应症为恶性腹水，昂贵的价格相比传统插管引流并无竞争力，沦为辅助用药；2）鼠源抗体杂交而成，免疫原性强，副作用大；该产品在2017年退市。销量第一的双抗产品则是罗氏的艾米珠单抗（Hemlibra），虽然作为第三个双抗获批但却是首个非肿瘤治疗双抗，其作为常规预防手段预防或减少成人和儿童A型血友病患者（伴有或不伴有Ⅷ因子抑制物）的出血事件。2021年艾米珠单抗销售额为30.22亿瑞士法郎（34.14亿美元），较2020年同比增长41.0%，成为首个双抗药物的重磅炸弹。不难预见，双抗具备重磅炸弹药物的潜质。回看国内，国内双抗的销售开局亦出现了良好的势头。全球第二款安进的CD3/CD19双抗（贝林妥欧单抗）国内权益授权予百济神州，于2021年8月正式商业化。2022年上半年，百济神州的安进授权产品在国内的销售额为3.84亿元，上年同期中国市场销售额总计1.15亿元，同比增长234%（涵盖贝林妥欧单抗收入）。另外，首个商业化国产双抗——康方生物PD-1/CTLA-4双抗销售开局强劲，管理层预期上市后12个月的销售目标是10亿人民币，未来2-3年在国内有望达到30亿人民币的销售峰值。国内双抗领军企业核心单品已展现出很强潜力目前，国内已经有多款双抗药物处于临床三期阶段及商业化阶段，包括信达生物的PD-1/PD-L1双抗、康方生物的PD-1/CTLA-4双抗和PD-1/VEGFA双抗、康宁杰瑞的PD-L1/CTLA-4双抗和HER2双抗。已公布的临床数据显示，部分国产厂商的双抗效果不仅优于现有的靶向治疗方案，还展现出了相较于单抗联合用药更优的优异疗效与安全性。两家企业，最有望从群雄中脱颖而出。康宁杰瑞的PD-L1/CTLA-4双抗KN046已经在今年三月完成了首个临床三期（非小细胞肺癌）的中期分析（无进展生存期mPFS达到终点），原本预计在上半年报产；由于PD-1类药物数量较多，所以CDE要求其补充OS数据分析确证药物的临床获益情况，导致申报延后至2023年上半年。不过，KN046已经在2021年ASCO公布二期临床数据中展现出更显著的安全性和疗效。在81例疗效可评估的患者中，客观缓解率（ORR）为50.6%；中位无进展生存期（mPFS）为5.9个月，中位总生存期（OS）尚未达到；12个月和15个月的生存率（OS率）均为74.9%。相比K药而言，KN046的客观缓解率显著优胜，但中位无进展生存期略低，但在肿瘤核心获益的OS相关指标上，KN046优势明显。对于PDL1>=1%的患者，整体预计KN046的中位OS会达到约25个月，K药中位OS为16.7个月。但值得注意的是，该试验纳入的是VI期转移性非小细胞肺癌患者，患者基线上预计较差（国内PD-1试验纳入大部分为三期患者），在ORR和mPFS相当的情况下能获得mOS获益，实属不易。安全性方面，三级以上不良反应发生率，KN046为25.3%，K药为39%；在安全性明显好于K药的情况下，可以顺推KN046安全性亦好于PD-1和CTLA-4联合用药。康方生物已经获批二线宫颈癌的PD-1/CTLA-4双抗AK-104，目前正在进行一线宫颈癌的大三期临床研究（已完成了445例患者入组），预计2023年底或2024年初即可提交注册，且管理层透露其在CPS小于1（免疫治疗效果不佳）的患者治疗中展现出了显著优于K药的疗效。据数据披露，AK-104的在晚期宫颈癌全人群（不管PD-L1阳性，还是阴性）ORR为33.0%，完全缓解（CR）率达到12%，中位OS为17.51个月。而K药的ORR为12.2%，中位OS为9.4个月。（目前海外仅批了K药为晚期宫颈癌患者治疗）宫颈癌仅仅是AK-104的开胃小菜，目前AK-104还开展了一项为胃癌的三期研究（610入组患者，目前完成90%）。在一项已经公布在ASCO的AK-104联合化疗一线治疗胃癌的Ib/II临床数据显示：在PD-L1 CPS≥1和CPS＜1的患者中，中位OS（总生存期）分别为17.41个月和14.65个月。另外，在CPS≥5的患者人群中，中位OS为20.4个月，远高于PD-1信迪利单抗的15.2个月。结语：错过了PD-1的那波大浪潮，就不要再忽视双抗、ADC等新型药物带来的迭代性机会。来源 | 瞪羚社（药智网获取授权转载）撰稿 | Kris.责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。— Tips —如果您有医药行业相关的线索或对医药政策、研发创新、资本市场、行业发展有深度观察欢迎投稿给我们马老师 18323856316（同微信）邮箱：maxuelian@yaozh.com 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦