Nanjing Ruijie Pharma Co., Ltd.

继今年3月，全球首款MASH新药——Resmetirom获FDA批准用于治疗伴有肝纤维化的成人MASH患者，填补了MASH药物的空白状态后，近段时间以来，国内MASH领域的“新药曝光度”有目共睹的在增加。  10月15日，微芯生物宣布，其研发的西格列他钠治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）的2期临床研究（CGZ203试验）摘要入选美国肝病研究学会年会（AASLD 2024），11月17日以口头报告形式公布。  10月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，康弘药业1类THR-β新药KH629片获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗成人非酒精性脂肪性肝炎。  为何沉寂40余年的MASH新药研究，短时间内俨然成为“流量”的代名词，成为众多药企争相入局的潜力市场，其背后又是怎样的底层逻辑使然？ 患病率高涨 MASH是临床需求愈发迫切 其实，与大多数肝脏慢性病不同，近年来非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率不降反增，现阶段已取代乙肝成为我国最常见的慢性肝病。  资料显示，中国成年人中NAFLD患病率高达29.2%，10年内整体增长10%，中国MASH患病率约为2.4%～6.1%，我国NAFLD/MASH患者疾病负担极其沉重。据弗若斯特沙利文报告预计， 2030 年全球 MASH 患病人数将达到 4.9 亿人，全球MASH药物市场将达到 322 亿美元。  作为NAFLD中最严重的发展阶段，原理上MASH是一种与代谢紊乱相关的肝脏疾病，其特征是肝脏中脂肪的异常积累，伴随着炎症和肝细胞损伤，早年间被称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。  40余年的相关研究下，人们对MASH的发病机制仍尚未完全明确，目前认为其乃是一种代谢应激性肝损伤，与多种因素相关，复杂的级联反应下的肝细胞损伤机制有以下几种，主要包括胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应和脂质代谢异常等多个环节。  在临床表现方面，MASH通常情况下起病隐匿且缓慢，且通常无症状，多于常规检查过程中无意发现，并且由于MASH通常情况下难以自发缓解，在早期无干预的情况下进展为肝纤维化的风险很高，大约有15%的患者会发展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。 临床药物缺乏 MASH传统治疗局限性大  在Resmetirom获FDA批准上市之前，全球尚无治疗 NAFLD/NASH 的靶向性药物，而由于MASH与肥胖、2 型糖尿病、高血压、血脂紊乱等疾病的密切相关性，目前普遍认为控制这些疾病可有效改善 NAFLD/NASH的代谢状态，从而延缓疾病进展。  因此，NAFLD以及MASH的治疗基础仍是生活方式的干预和饮食方案的优化，生活习惯的改善，尤其饮食的控制及锻炼减重等可减少肝脏脂肪沉积，有利于改善 MASH 的生化指标和肝组织学病变，相关研究显示，体重减轻 3% 即可改善 NAFLD患者脂肪肝病情程度，减重 7% 可改善肝脏炎症等组 织学指标，减重 10% 可逆转肝纤维化水平。  而在药物治疗方面，临床上主要针对抗胰岛素抵抗、抗氧化应激、降血脂、促进脂质代谢及保护肝细胞膜等对MASH进行治疗，如二甲双胍、维生素 E、熊去氧胆酸、FXR激动剂奥贝胆酸、肝损伤治疗药物等保肝药物的使用。  但同时，上述药物治疗方式的局限性也很大，一者药物的治疗剂量、有效性及安全性均尚不明确，有待进一步研究；二者，如奥贝胆酸等FXR激动剂的不良反应也极大限制了其在MASH领域的应用。  故现阶段的MASH临床治疗上，迫切需要一种副作用低、能逆转肝纤维化、患者顺应性佳的创新疗法。 四大方向 推动MASH机制逐渐清晰 就目前而言，通过对MASH的发病机制研究，目前已有多款靶点给予了MASH有效干预，是目前乃至未来MASH治疗的主要方向。从类型上来看主要分为代谢、消化、抗炎、抗纤维化四种方向：  代谢类：改善胰岛素敏感性、抑制脂肪生成各种酶、促进线粒体摄取脂肪酸等。 消化类：调控肝肠轴的循环、改善胆汁酸的循环与信号传导、改善肠道菌群的平衡等。 抗炎类：抑制炎症细胞聚集、阻断炎性信号传导、降低氧化作用和内质网应激反应、防止肝细胞凋亡等。 抗纤维化：针对肝脏中的星形细胞、减轻肝脏中胶原蛋白的沉积、增强纤维分解等。 而在这四种类型药物之下，又可以细分出不同的靶点选择，各靶点方向之下又存在不同的技术优势与产品差异。 数据来源：公开数据整理（点击查看大图） 据不完全统计，全球现有MASH在研疗法已突破350款。其中代谢类与消化类的数量最多，而前者主要机制集中于肝内，在逆转纤维化方面具有优势，而后者则是从肝外机制着手，在降低肝脏脂肪积累与纤维化进展方面优势明显，两者机制各有优劣，未来大概率会是协同合作的关系。  临床阶段方面，虽绝大多数创新疗法均集中在临床前阶段，但跨入临床阶段的产品依旧不少，其中以临床II期管线数量最多，共计108款；而进入临床III期产品则也有18款之多。 表1.MASH临床III期管线 药品名称 靶点 适应症最高阶段 原研单位 利莫纳班 rimonabant CB1 临床Ⅲ期 赛诺菲 依碳酸瑞格列净 remogliflozin etabonate SLC5A2 临床Ⅲ期 BHV Pharma Inc;格兰马克制药有限公司 沙格列扎镁 aroglitazar magnesium INS 临床Ⅲ期 Zydus Lifesciences Ltd 司美格鲁肽  semaglutide GLP-1R 临床Ⅲ期 丹麦诺和诺德公司 腺苷蛋氨酸 ademetionine Transferase 临床Ⅲ期 雅培制药 芦比前列酮 lubiprostone CFTR;ClC-2;PGE1 临床Ⅲ期 Sucampo Pharma LLC 佩玛贝特 pemafibrate PPAR-alpha 临床Ⅲ期 Kowa Co Ltd 塞拉德帕 seladelpar PPAR-delta 临床Ⅲ期 CymaBay Therapeutics Inc;强生创新制药 aramchol SCD1 临床Ⅲ期 Galmed Pharmaceuticals Ltd survodutide GLP-1R;GCGR 临床Ⅲ期 Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰 FXR314 NR1H4 临床Ⅲ期 Organovo Holdings inc 拉尼兰诺 lanifibranor PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gamma 临床Ⅲ期 Inventiva 可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 临床Ⅲ期 阿斯利康 瑟隆舍替selonsertib MAP3K5 临床Ⅲ期 美国吉利德科学公司 塞尼韦洛 cenicriviroc CCR2;CCR5 临床Ⅲ期 Tobira Therapeutics Inc;武田药品工业株式会社 ENB-106 / 临床Ⅲ期 上海轶诺药业有限公司 依鲁西夫明 efruxifermin FGF21 临床Ⅲ期 安进公司 norucholic acid / 临床Ⅲ期 德国霍克大药厂 数据来源：药智数据 三大靶点 引领MASH新药加速落地  就MASH在研药物靶点分布上而言，glp-1、FXR、THR-β、FGF19/21与PPAR是现阶段MASH最主要的在研药物类型。 数据来源：药智数据 从数量上来看，FXR激动剂、GLP1在研发热度上远超其他靶点，其在研数量也最多，目前均有超过30款相关疗法布局；其次是THR-β、FGF19/21与PPAR，分别有19、18与13款新药布局；其余靶点数量则相对较少，其临床阶段也相对靠后。  从趋势上来看，FXR激动剂虽然是MASH领域的老牌靶点之一，但由于靶点特殊作用机制，其在副作用上的局限性太大，直接影响了其在临床上的应用潜力。至少就现在而言，反而是glp-1与THR-β两种机制的MASH新药更受关注，未来也更容易占据头牌。 数据来源：药智数据 GLP-1  由于原理上GLP-1类似物能够有效改善糖脂代谢异常，因此GLP-1受体激动剂在糖尿病与减重适应症外，也被视为潜在的MASH治疗药物。 表2.GLP-1应用于MASH的创新疗法 药品名称 靶点 原研单位 适应症最高阶段 司美格鲁肽 semaglutide GLP-1R 丹麦诺和诺德公司 临床Ⅲ期 survodutide GLP-1R;GCGR Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰 临床Ⅲ期 可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 阿斯利康 临床Ⅲ期 替尔泊肽 tirzepatide GIPR;GLP-1R 礼来制药 临床Ⅱ期 RAY-1225 GLP-1;GIP 广东众生睿创生物科技有限公司 临床Ⅱ期 HEC-88473 FGF21;GLP-1R 东莞市东阳光生物药研发有限公司 临床Ⅱ期 派维度肽 pemvidutide GLP-1R;GCGR Altor BioScience Corp合作：Altimmune Inc 临床Ⅱ期 尤曲格鲁肽 utreglutide GLP-1R 印度太阳药业有限公司 临床Ⅱ期 巴度肽 bamadutide GLP-1R;GCGR 赛诺菲 临床Ⅱ期 依福培肽 efocipegtrutide GIPR;GLP-1R;GCGR 韩美药品株式会社 临床Ⅱ期 数据来源：药智数据 截止目前，随着人们对 GLP-1 的焦点由减肥向在抗 MASH转变之下，已有超30种GLP-1药物正在研究其治疗MASH的潜力，临床上推进较快的产品不少，较出名的产品有诺和诺德的司美格鲁肽、勃林格殷格翰的survodutide、阿斯利康的cotadutide、礼来制药的tirzepatide。  其中，Semaglutide与替尔泊肽作为GLP-1两大重磅产品，在关于MASH的治疗研究中均显示出减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平的潜力，极大地振奋了行业对GLP-1作用于MASH的信心。  但与此同时，GLP-1在治疗MASH上的局限性也逐渐体现，即虽然在减少肝脏脂肪积累和纤维化方面的效果显著，但对逆转肝脏纤维化上却缺乏足够、全面、多维度的有效证据。这就导致GLP-1疗法单药治疗既无法完全满足现有的临床需求，也很难与其他疗法拉开差距。  对此，有关人士表示，GLP-1未来要想在MASH领域站稳脚跟，要么就逆转纤维化做出更多差异化成果，要么依靠肝外机制改善代谢紊乱的特点，与众多肝内机制的MASH疗法形成联动与互补，以协同策略解决MASH的临床需求。 Fxr（NR1H4） 作为曾经治疗MASH最重要的靶点，也是MASH早期阶段最主要的在研药物形式，FXR作为一种肠肝调节因子，不仅参与胆汁酸信号传导，调控胆汁酸合成和转运，还可以调节葡萄糖稳态、脂质和胆固醇代谢等其他生理功能以及抑制炎症，在MASH治疗上，目前已显示出一定的治疗效果。  截止目前，除已经宣布终止MASH适应症开发的奥贝胆酸外，领域内仍有超过30款Fxr激动剂涉及MASH适应症，其中Organovo的FXR314已进入了临床III期，是现阶段推进最快的Fxr激动剂；之后，还有10余款管线进入了临床II期，较受期待的有吉利德的cilofexor、诺华制药的nidufexor、东阳光药业HEC96719等。 表3.MASH中Fxr激动剂创新疗法 药品名称 靶点 原研单位 适应症最高阶段 奥贝胆酸 obeticholic acid NR1H4 Intercept Pharmaceuticals Inc 注册申请 FXR314 NR1H4 Organovo Holdings inc 临床Ⅲ期 昔洛法克索 cilofexor NR1H4 Phenex Pharmaceuticals AG;美国吉利德科学公司 临床Ⅱ期 尼度法克索 nidufexor NR1H4 诺华制药 临床Ⅱ期 HEC96719 NR1H4 广东东阳光药业股份有限公司 临床Ⅱ期 卓匹非索 tropifexor NR1H4 诺华制药 临床Ⅱ期 CS-0159 NR1H4 Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 临床Ⅱ期 EDP-305 NR1H4 Enanta Pharmaceuticals Inc 临床Ⅱ期 TERN-101 NR1H4 上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药 临床Ⅱ期 MET-642 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 MET-409 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 HPG1860 NR1H4 雅创医药技术（上海）有限公司 临床Ⅱ期 EYP-001 NR1H4 Poxel SA 临床Ⅱ期 数据来源：药智数据 而与此同时，虽然近年来Fxr激动剂领域用于MASH治疗的研究开发正在进入快速发展期，但临床获益有限，副作用严重等局限性也制约了其在临床上应用，最显著的例子就是奥贝胆酸，其2015年获FDA突破性疗法资格认定，是全球第一个进入临床3期的MASH候选产品，但最终仍因获益不确定性、副作用较大而折戟，经历多次被FDA否决后，最终无奈宣布终止其用于MASH领域的开发。  因此，对于Fxr激动剂整体而言，在保证创新疗法的有效性，研究机构未来更大的精力或将集中于创新疗法的不良反应的减少与安全性的提高上。  THR-β  THR-β是一种核激素受体，其主要在肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白，因此成为理论上MASH最具潜力的治疗靶点。  此外，THR-β还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。这也是为何THR-β激动剂会具备调控多种肝脏代谢通路来治疗MASH的潜力的原因。其在MASH上的主要作用有以下5点：  调控脂肪合成 调控脂肪酸氧化作用 调控胆固醇代谢 调控线粒体功能 通过抑制TGF-β信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用 2024年3月，Resmetirom成为首款获FDA批准上市的治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的新药，也是THR-β激动剂领域首款撞线的产品。 表4.MASH中THR-β激动剂创新疗法 药品名称 靶点 原研单位 适应症最高阶段 瑞司美替罗 resmetirom THRB Madrigal Pharmaceuticals Inc;罗氏制药 批准上市 VK-2809 THRB Ligand Pharmaceuticals Inc;Viking Therapeutics Inc 临床Ⅱ期 ASC41 THRB 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司 临床Ⅱ期 TERN-501 THRB 上海拓臻生物科技有限公司 临床Ⅱ期 HSK-31679 THRB 海思科医药集团股份有限公司 临床Ⅱ期 ALG-055009 THRB Aligos Therapeutics Inc 临床Ⅰ期 ASC-43-F THRB;NR1H4 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司 临床Ⅰ期 RJ-4287 THRB 南京奥利墨斯医药科技有限公司 临床Ⅰ期 Kylo-0603 THRB 厦门甘宝利生物医药有限公司 临床Ⅰ期 CS-060304 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 临床Ⅰ期 CS-060380 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 临床Ⅰ期 数据来源：药智数据 Resmetirom的成功获批一方面为MASH患者的治疗提供了新手段，同时另一方面也证明了THR-β激动剂路线的可行性。  也正是因此，THR-β激动剂成为全球MASH新药研发的主要集中方向，多款THR-β激动剂紧随其后，均表现出不俗的潜力，目前临床阶段进展较快的主要有四款，分别是Ligand的VK-2809、歌礼制药的ASC41、拓臻生物的TERN-501以及海思科的HSK-31679，均已进入了临床II期。  而更值得注意的是，THR-β激动剂也是目前国内MASH在研新药最集中的方向，处于领先地位（临床进度靠前）的创新疗法数量远高于其他几种类型。未来，不出意外的话，国内在该领域的突破大概率也将集中此，或许还有望领先于海外药企，成为MNC争夺的关键。 小结  纵观MASH领域40余年的发展历史，从致病机制的不断完善，到临床上的对症治疗出现，再到今年首款新药获批上市，MASH的新药研发充满坎坷。  但随着MASH新药研发的四大机制方向、10余款创新靶点的逐步落地，领域内似乎正在逐渐形成一个系统化、宏观化的研发格局，过程中不断有更多如GLP-1、THR-β等全新的疗法加入，至少目前看来俨然一副百废待兴，可大展拳脚的状态。  而对于国内药企而言，虽然某种程度上做不到如海外一般全赛道布局，但在个别如THR-β激动剂等潜力领域的优势却反而更大，或许这种强调聚焦的国内赛道模式，未来或许真能让中国企业站上国际舞台，成为MASH领域的龙头之一。 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 头孢 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

9 月 19，Aligos 宣布其甲状腺激素受体 β (THR-β) 激动剂 ALG-055009 在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 (MASH) 患者中的 IIa 期 HERALD 研究的积极顶线结果。第 12 周，肝脏脂肪相对减少中位数高达 46.2%，且剂量反应明显。 图片来源：企业官网 HERALD (NCT06342947  ) 是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，招募了 102 名推测为 MASH 和 1-3 期肝纤维化的受试者。受试者随机接受ALG-055009四种剂量(0.3、0.5、0.7、0.9 毫克) 中的一种或安慰剂，每天口服一次，持续 12 周。其中，0.9 毫克剂量组仅招募体重 > 85 公斤的受试者，其他剂量组没有体重限制。 主要终点是第 12 周时通过 MRI-PDFF 测量的肝脏脂肪含量相对变化。还评估了安全性、药代动力学 (PK) 和其他先前显示受甲状腺激素受体 β (THR-β) 激动剂治疗影响的非侵入性生物标志物/测试。 0.5 mg 至 0.9 mg 剂量的 ALG-055009 在第 12 周显示出肝脏脂肪显著减少，经安慰剂调整后，MRI-PDFF 测量的中位相对减少量高达 46.2%。与基线相比，多达 70% 的受试者肝脏脂肪相对减少量达到 ≥30%。 MRI-PDFF 结果总结如下图： 图片来源：企业官网 使用 ALG-055009 治疗可显著降低动脉粥样硬化脂质，包括 LDL-C、脂蛋白 (a) (LpA) 和载脂蛋白 B (ApoB)。此外，还观察到性激素结合球蛋白 (SHBG) 剂量依赖性增加，性激素结合球蛋白是肝脏中 THR-β 靶向参与的标志。 图片来源：企业官网 ALG-055009 表现出良好的耐受性，没有出现严重不良事件 (SAE) 或临床甲状腺机能亢进/减退。大多数治疗出现的不良事件 (TEAE) 为轻度至中度，其中一名患者因失眠加重而停药，该患者之前患有失眠症。与安慰剂相比，ALG-055009 剂量组的胃肠道相关 TEAE 发生率相似。具体而言，与安慰剂相比，ALG-055009 剂量组的腹泻发生率较低，且与剂量无关。 ALG-055009 是 Aligos Therapeutics 研发的一种潜在的同类最佳 THR-β 激动剂。2024 年 3 月，全球首个 MASH 创新药获 FDA 批准，罗氏的 Resmetirom，也是靶向 THR-β 激动剂，目前该药物尚未在国内获批。 据 Insight 数据库显示，目前全球共有 18 款处于活跃状态的 THR-β靶向药物用于 MASH 的开发，其中国内企业研发的有 14 款，海思科、歌礼药业也已经计入 II 期临床阶段，此外还有凯思凯迪、南京瑞捷医药、上海诚益生物等也正在开展 I 期临床。 截图来自：Insight 数据库 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：vvy PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

▎药明康德内容团队编辑今日，Madrigal公司宣布其创新药resmetirom获美国FDA加速批准上市，联合饮食和运动用于治疗患有中重度肝纤维化（F2至F3期）的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）成人患者。根据新闻稿，这是获得FDA批准的首款NASH疗法，标志着该领域的一项重要里程碑。NASH又名MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎），在2023年欧洲肝脏研究协会（EASL）大会上，来自多个不同国家与地区肝病协会的专家们决议更新这一疾病的命名。NASH是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）的晚期形式，是导致肝脏相关死亡的主要原因，患者进展为晚期肝病的风险（包括肝功能丧失和肝癌）也高于一般人群。然而，过去几十年间，针对NASH的药物研发进展一直不顺利，直到今日这类患者才迎来首款获FDA批准的疗法。公开资料显示，resmetirom之外，全球范围内还有许多针对NASH的在研疗法已经入临床试验阶段。本文将结合中国药物临床试验登记与信息公示平台信息和各公司新闻稿，为大家分享部分正在中国开展2期或3期临床研究的NASH疗法，仅供读者参阅（排名不分先后）。图片来源：123RF正大天晴/Inventiva公司：拉尼兰诺作用机制：口服PPAR激动剂拉尼兰诺（lanifibranor）是Inventiva公司开发的一种口服小分子过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂，正大天晴拥有该药在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）的独家许可。PPAR是能调节与脂质代谢、血糖稳态和胰岛素信号转导相关的多个过程的核素受体。拉尼兰诺可通过激活三种PPAR亚型在体内调节抗纤维化、抗炎症通路，从而有益于血管和代谢变化。此前，该药已经获美国FDA授予治疗NASH的突破性疗法认定和快速通道资格，并被中国NMPA纳入突破性治疗品种。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，研究人员正在开展一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照加拉尼兰诺扩展治疗的3期研究，评价拉尼兰诺在无肝硬化、伴2期/3期肝纤维化的NASH成人受试者中的有效性和安全性。该试验中国主要研究者为吉林大学第一医院牛俊奇博士和重庆医科大学附属第二医院任红主任医师。诺和诺德：司美格鲁肽注射液作用机制：GLP-1受体激动剂司美格鲁肽是诺和诺德（Novo Nordisk）开发的一款每周注射一次的GLP-1受体激动剂。此类药物可以改善患者的整体代谢健康，在治疗糖尿病和肥胖症方面获得显著疗效后，治疗NASH也成为GLP-1类药物进一步开发方向。根据诺和诺德公开资料，在一项包含320名NASH患者的2期临床试验中，司美格鲁肽可剂量依赖性改善患者NASH症状的消除。在治疗72周后，与安慰剂相比，显著改善NASH症状清除的同时，未导致肝纤维化的恶化。目前，司美格鲁肽治疗NASH的相关3期试验ESSENCE也已经启动，预计招募1200位患者，于2029年完成。该国际多中心3期临床研究目前也已经在中国启动，中国主要研究者为首都医科大学附属北京友谊医院贾继东博士。该研究的目的是证明在NASH患者中使用司美格鲁肽治疗，是否可以改善肝脏组织学以及降低肝脏相关临床事件的风险。海思科：HSK31679片作用机制：THR-β激动剂HSK31679片是海思科自主研发的一种高选择性甲状腺激素β受体（THR-β）激动剂。甲状腺激素通过激活肝细胞中的β受体，在肝功能中发挥核心作用，影响从血清胆固醇和甘油三酯水平，到肝脏中脂肪病理性积聚等一系列健康参数。通过药物调节THRβ的活性可以改善NASH患者的代谢状态和肝脏炎症。临床前研究表明，HSK31679在NASH模型中具有良好的药效作用。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，海思科正在开展一项2期临床研究，旨在评估HSK31679片在中国NASH患者中的有效性与安全性。该研究主要研究者为北京清华长庚医院魏来博士。歌礼：ASC41作用机制：THR-β激动剂ASC41是歌礼在研的一款每日一次口服THR-β激动剂，具有肝脏靶向性和高度的THR-β选择性。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，歌礼正在中国开展一项随机、双盲、安慰剂对照及多中心的2期临床研究，旨在评估ASC41片治疗经肝穿活检证实的NASH患者的疗效和安全性。该研究主要研究者为杭州师范大学附属医院施军平博士。2024年1月，歌礼宣布该2期临床试验取得积极期中结果：患者服用ASC41片12周后，肝脏脂肪含量较基线的相对降幅平均值高达68.2%；第12周时，高达93.3%的患者肝脏脂肪含量较基线相对降低30%及以上；此外，在第12周时，服用ASC41片的患者经安慰剂校正后的丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）较基线相对降幅平均值分别高达37.8%和41.5%。维亚臻生物：VSA006注射液作用机制：靶向HSD17β13的siRNA药物VSA006是一款靶向肝细胞内羟基类固醇17-β脱氢酶13（HSD17β13）的小干扰RNA（siRNA）药物。全基因组关联研究表明，HSD17β13的功能缺失基因突变可以降低NASH患者从肝炎进展为肝纤维化或肝癌的风险。已完成的1/2期临床研究结果表明，VSA006可显著降低肝脏HSD17β13 mRNA和蛋白水平，同时有效降低患者丙氨酸转氨酶（ALT）水平。同时，VSA006治疗耐受性良好，无治疗相关严重不良事件或停药。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，维亚臻生物正在开展一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的2期临床试验，以在中国成年NASH患者中评价VSA006注射液的疗效和安全性。该研究主要研究者为北京清华长庚医院魏来博士。阿斯利康：AZD2693作用机制：靶向PNPLA3的ASO疗法AZD2693是一款皮下给药的反义寡核苷酸（ASO）疗法，由Ionis Pharmaceuticals与阿斯利康（AstraZeneca）合作开发，旨在抑制Patatin样磷脂酶域蛋白3（PNPLA3）的产生。全基因组关联研究发现，PNPLA3的变体导致甘油三酯的潴留，以及多不饱和脂肪酸富集的脂滴形成，可能提高NASH和肝细胞癌的风险。临床前研究显示，AZD2693降低了148M风险等位基因纯合子患者PNPLA3的mRNA表达，从而降低了NASH的一个重要疾病驱动因素。靶向PNPLA3的ASO疗法在小鼠模型中可降低肝脏炎症和纤维化。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，阿斯利康正在中国开展一项国际多中心（含中国） 2b期研究，旨在携带PNPLA3 rs738409 148M风险等位基因纯合子的非肝硬化NASH伴纤维化患者中评价AZD2693的有效性、安全性和耐受性。该研究主要研究者为北京友谊医院贾继东教授。正大天晴：TQA2225作用机制：重组人FGF21-Fc融合蛋白TQA2225是正大天晴开发的一款超长效注射用重组人FGF21-Fc融合蛋白。成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种内源性代谢激素，可减缓细胞内应激反应并改善代谢调节。FGF21-Fc融合蛋白可以模拟FGF21的生物活性，有助于减少肝脏脂肪和炎症、逆转纤维化、增加胰岛素敏感性和改善脂蛋白水平，从而有潜力解决NASH复杂、多系统疾病状态，包括改善与心血管疾病相关的脂蛋白风险因素。根据正大天晴公开资料，该公司已经开展了一项2期随机、双盲、安慰剂对照研究，以评价TQA2225在成人NASH受试者中的有效性和安全性。该研究主要研究者为吉林大学第一医院牛俊奇博士和郑州大学第一附属医院余祖江博士。君圣泰：HTD1801胶囊作用机制：靶向肠道-肝脏的抗炎及代谢调节剂小檗碱熊去氧胆酸盐（HTD1801）为君圣泰医药研发的一款新分子实体，由两个活性组分小檗碱及熊去氧胆酸组成。作为靶向肠道-肝脏的抗炎及代谢调节剂，HTD1801对人体代谢过程中至关重要的多种通路产生调节作用，包括与代谢及消化系统疾病相关的通路。在美国，HTD1801已获得FDA授予针对NASH及原发性硬化性胆管炎适应症的快速通道资格。此外，该药已在针对NASH合并2型糖尿病（T2DM）患者的2a期临床试验达到主要终点。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，君圣泰正在开展一项国际多中心（含中国）、随机、双盲、安慰剂对照2b期研究（CENTRICITY研究），以评价HTD1801在患有进展至肝纤维化的NASH伴2型糖尿病或糖尿病前期的成人患者中，与安慰剂相比对组织学改善的影响。据悉，本研究将入组约210名经活检确诊为患有NASH且肝纤维化处于2期或3期的成年受试者，他们将接受最多60周的治疗。该研究主要研究者为杭州师范大学附属医院施军平博士和南京大学医学院附属鼓楼医院李婕博士。众生药业：ZSP1601作用机制：泛PDE抑制剂ZSP1601是一款专门针对NASH的泛磷酸二酯酶（pan-PDE）抑制剂。体外和体内研究表明，ZSP1601具有抗炎活性，可以增加细胞内cAMP的浓度，抑制肿瘤坏死因子α（TNF-α）的合成，TNF-α是一种促炎细胞因子，在NASH中诱导炎症和肝细胞损伤。根据此前发表在Nature Communications的一项1b/2a期研究结果，ZSP1601耐受性良好，可显著降低MAFLD患者的肝脏化学物质和肝脏脂肪含量，并在持续治疗28天后改善纤维化。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，众生药业正在开展ZSP1601片治疗NASH的随机、双盲、安慰剂对照的2b期临床研究。该研究主要研究者为南方医科大学南方医院侯金林博士以及吉林大学第一医院牛俊奇博士。默沙东（MSD）：MK-6024注射液作用机制：GLP-1R/GCGR双重激动剂MK-6024（efinopegdutide）是一款每周给药一次的GLP-1R/GCGR双重激动剂。2020年8月，默沙东以高达8.7亿美元获得该产品在美国和全球开发和推广的独家许可。研究表明，GLP-1R/GCGR双重激动剂具有多种作用方式，不但可以通过激活GLP-1R，提高胰岛素分泌并且降低食物摄入，而且可以通过激活胰高血糖素受体起到降低炎症和脂肪生成等效果。目前，GLP-1R/GCGR的双重激动剂疗法已成为治疗NASH的一个新方向。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，默沙东正在进行一项国际多中心（含中国）2b期临床研究，旨在肝硬化前NASH成人受试者中评价MK-6024的有效性和安全性。该研究主要研究者为北京清华长庚医院魏来博士。除了上述产品，还有多款通过不同作用机制治疗NASH的药物正在中国开展1期临床或即将开展1期临床，比如：博骥源医药新一代口服小分子ATP依赖的柠檬酸裂解酶（ACLY）抑制剂BGT-002、凯思凯迪开发的新型THR-β激动剂CS060304、赫吉亚生物GalNAc偶联小分子THR-β激动剂Kylo-0603、瑞捷医药高选择性THR-β激动剂RJ4287、四环医药靶向FXR的小分子激动剂XZP-5610、石药集团小分子激动剂SYHA1805、由中国医学科学院药物研究所/ 钻智制药开发的Nrf2通路激动剂IMM-H014片等等。希望这些在研的NASH新药在后续临床研究中顺利进行，并取得好的结果，早日为患者带来更多的治疗选择！参考资料：[1]中国药物临床试验登记与信息公示平台官网. Retrieved Mar 14 , 2024. From  http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlist.dhtml[2]各公司官网及官方新闻稿本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。