Changzhou Huasheng Pharmaceutical Co. Ltd.

郑希元, 刘国伟. 《医药新技术与专利法》[M]. 北京: 知识产权出版社, 2022, 219-223. 国外专利布局分析与举例 不仅美国和欧洲的抗体专利授权标准与中国不同，而且美国和欧洲医药企业的抗体药物专利布局（主要通过PCT途径）主题也与中国相对单一的主要涉及氨基酸序列的专利布局主题不尽相同。 仍以PD-1抗体药物为例，原研药企业小野制药、梅达雷克斯和百时美施贵宝在布局氨基酸序列的核心专利时，均是通过PCT途径在全球主要市场同步进行申请的，并尽量推迟专利公开的时间，以争取在产品上市前1~2年才让公众知晓其专利技术信息，以尽量减少被侵权的风险，同时还充分运用各国对药品专利的延长制度，最大限度延长专利保护时间。例如，公开号为WO2006121168A1的氨基酸序列专利所对应的美国专利申请在美国获得授权后还获得了413天的延长期，所对应的日本专利申请在日本获得授权后还获得了接近5年的延长期。除了核心专利之外，原研药企业还通过对检测评价方法（例如WO2010001617A1，一种评价PD-1抗体治疗癌症效果的方法）、联合用药（例如专利WO2015134605A1，使用PD-1抗体和另一种抗癌剂治疗肾癌的方法）、医药用途（例如专利WO2016100561A2，一种PD-1抗体治疗神经胶质瘤的方法）、宿主细胞选择、细胞培养基及细胞培养工艺等外围专利的申请进行专利布局，编制庞大而且牢靠的专利保护网，提高技术门槛，为产品争取最大的保护强度。 除了原研药企业之外，因赛特、葛兰素史克、阿德瓦希斯、辉瑞等公司主要通过申请联合用药专利进行布局（例如，①因赛特的专利WO2015119944A1，一种用于治疗癌症的PD-1拮抗剂和IDO1抑制剂的组合；②葛兰素史克的专利WO2015088847A1，使用PD-1拮抗剂和VFGFR抑制剂的组合治疗癌症；③阿德瓦希斯的专利WO2016011357A1，一种用于治疗前列腺癌的PD-1拮抗剂和基于李斯特菌的疫苗的组合；④辉瑞的专利WO2016032927A1，一种用于治疗癌症的PD-1拮抗剂和ALK抑制剂的组合），它们将PD-1抗体药物与本公司的核心产品通过复方制剂的方式进行二次研发，一定程度上绕开了原研药企业的专利布局，且如果改进专利的企业能够拿出足够的实验证据证明改进型专利在实施效果方面的显著优势或预料不到的技术效果，将明显增加改进型专利授权可能性。 国外专利布局考虑因素 抗体专利通过PCT途径或巴黎公约途径向海外布局，主要考虑发明的技术与商业价值、已有市场与潜在市场、有关国家的法律状况尤其是各国涉外专利申请的限制性规定、现有和潜在的竞争者等因素，其中最主要关注于市场与法律两大因素。 专利有国界而市场无国界，在产品的主要市场地往往伴随大量专利布局，对于前景尚不明确的新兴市场，则可以充分利用PCT申请途径所给予的通常30个月或31个月的考虑期限，既可以节约投入，又可以为专利布局争取时间。其中，对于市场因素的判断，主要取决于以下三个调查：①数据调查：流行病学数据和药物地域销售数据；②专利申请情况调查：了解该地域该类药物研发的热度及政府的扶持程度；③同类竞品情况调查：在销售数据不足的情况下，可通过分析同类竞品的药物专利申请情况，了解同类竞品在不同地域的竞争热度。 法律因素则主要考虑以下几个方面。 1.保护期限 在中国，专利分为发明、实用新型和外观设计三种类型，保护期限分别为自申请日起20年、10年和15年；在美国，发明专利保护期限为自申请日起20年，外观设计保护期限为自授权日起15年[1]；在欧洲，发明专利保护期限为自申请日起20年，外观设计保护期限为自申请日起25年。 2.审查周期 根据巴西《圣保罗州报》报道，巴西国家工业产权局（INPI）平均需要95个月的时间来对一项专利申请进行评估，在欧洲需要22个月，在俄罗斯只需要9个月。巴西申请专利的等待时间甚至要比排在倒数第二位的印度（64个月）要长很多，也长于墨西哥（36个月）。 3.强制许可制度 例如，印度针对抗癌药索拉非尼的强制许可；南非、马来西亚、印度尼西亚和泰国针对艾滋病药物的强制许可；在中国，暂时还未出现强制许可的案例。 4.专利侵权情况 欧、美、日、韩都非常重视知识产权的保护。印度近年来也逐渐完善其知识产权保护制度，而在印度尼西亚、越南、菲律宾等国家，侵权情况比较多见。 5.主要国家涉外专利申请的限制性规定[2] （1）中国保密审查 1）概念 基于国家安全或重大利益的考虑，任何单位或者个人将在中国完成的发明或者实用新型向外国申请专利的，都应当事先报经国务院专利行政部门进行保密审查；对违反规定向外国申请专利的发明或者实用新型，在中国申请专利的，不授予专利权。 2）提出方式 A）单独提出保密审查的请求：准备直接向外国申请专利的，应当事先提交单独的保密审查请求并详细说明其技术方案。 B）在中国申请专利的同时或之后提出保密审查的请求：针对后一种情况即先在中国申请专利，再向外国申请专利，要求在向外国申请之前提出保密审查的请求。 C）向PCT中国受理局提交PCT申请：默认提出保密审查请求，不需要提交单独的文件，但要求至少一个申请人必须具有中国国籍或中国居所或营业场所。 3）审查周期 A）与专利申请同时提出保密审查请求的，向外国申请专利保密审查意见通知书与受理通知书同时发出。 B）申请之后或者单独提出向外申请保密请求的案件，向外国申请专利保密审查意见通知书的平均发送时间（距离保密审查请求文件提交日）一般不超过30天，最长4个月左右。 4）对比标准 针对上述2）中的提出方式A），如何判断请求保密审查时提交备案的技术方案与之后提交的外国专利申请文件两者之间内容是否一致，可考虑采用以下三种标准：①修改超范围标准；②新颖性标准；③创造性标准。 其中，修改超范围标准最为严格，申请人在单独提交保密审查请求之后，通常会对技术内容进行增加或删减后再提交专利申请文件，因此上述标准不利于保密审查制度的实施。新颖性标准和创造性标准二者之中，创造性标准过于宽松，可能使申请人在提交保密审查请求时，对技术方案的描述过于简单，信息量太少，从而将保密审查制度架空而无法实现立法目的。综合考虑，对比标准采用新颖性标准最为适宜。[3] （2）美国外国递交许可 1）概念 根据美国专利法第184条的规定，在美国完成的发明，必须在美国通过保密审查，拿到“外国递交许可”（Foreign Filing License）才能在其他国家递交申请。如果违反了这一原则，可能会导致同一发明在美国得到的专利后续被无效，或是在后续的美国专利诉讼中处于不利地位。 2）提交方式 A）向美国专利商标局递交了正式专利申请（美国专利管理条例，37 C.F.R. § 5.12）：官方所发出的受理通知书中若包括“外国递交许可”，其相当于美国的保密审查同意书。 B）单独提出保密审查的请求（美国专利管理条例，37 C.F.R. § 5.13）。这种途径适用于：a）已提交美国专利申请，但受理通知书中未显示获得外国递交许可；b）申请人未在美国递交专利申请，需要直接向国外递交申请；c）已经获得外国递交许可，但是在向外国专利局递交申请时有新增内容；d）受理通知书还未发出，但是申请人需要快速获得外国递交许可。 C）事先未提交保密审查请求，之后请求恢复保密审查（美国专利管理条例，37 C.F.R. § 5.25（a））。其需要准备的文件如下：a）已经向哪些国家/地区提交未经许可的专利申请材料的清单。b）每个国家/地区提交专利申请材料的日期。c）经核实的陈述（誓言或声明），其中包括：（i）声明所涉专利申请在向外提交时不受保密命令管辖，且目前不受保密令管辖；（ii）表明在发现被禁止的外国申请后已经在努力地寻求补救；（iii）解释为何在未首先获得外国递交许可的情况下就将专利申请材料错误地提交到国外的原因；以及d）官费：大实体[4]200美元，小实体[5]100美元。 3）救济措施 美国、德国和日本均规定了因保密审查遭受的损失的补偿制度。其中，美国专利法规定，针对被核定为保密或保留的专利申请人、继承人、受让人或法定代表人的补偿请求，发布保密或保留命令的部门或机构的最高负责人必须在其认为适当的范围内授予并给付确定金额75%以下的补偿。 4）发明的实质性内容在不同国家完成的情形 假如存在部分发明是在美国产生的，部分发明是在中国产生的，或者相反的情形，这时提交保密审查时可以考虑两种方案： A）在美国递交保密审查，然后在中国递交一份PCT专利申请或者中国专利申请并同时提出保密审查请求； B）在中国递交保密审查，然后在美国递交一份美国正式专利申请。 从节省时间尽快完成保密审查的角度考虑，由于在中国单独递交保密审查后，大约30天，最长4个月左右才能拿到保密审查通知书，而在美国递交保密审查后，一般3个工作日左右可以拿到保密审查通知书，所以通常选择方案A）[6]。 （3）其他主要国家的保密审查规定 1）日本 一方面，国际专利的申请人必须将外文的专利申请材料在国内公开发表，如果1年6个月内因公开记载有关国际专利申请内容的书面材料被提出警告的，则不得向外申请，但以实施该发明为主营业务者，可以就其损失请求支付适当金额的补偿。 另一方面，针对已经实施或预计在2年内实施的专利申请者，在日本国内提交专利申请的同时在国外也提出“海外关联申请”的专利申请者，或者出现在“外国相关申请”目录中的技术和中小企业，日本特许厅均向它们开通快速保密审查的通道。 2）德国 针对基于国防理由要求保密并且经申请人/专利权人同意交由联邦政府继续保密的发明，其申请人/专利权人如果不能承受因此遭受的损失，有权请求联邦共和国就该损失进行补偿。同时，在判断当事人请求的合理性时，要求特别考虑申请人/专利权人的经济状况、完成发明或者取得专利权的费用以及从发明中获得的收益等内容。[7] （4）向非PCT成员提交专利申请的规定 向非PCT成员申请专利的，均需向国务院专利行政部门事先单独提交保密审查请求。 针对非PCT成员的《巴黎公约》成员国，例如阿根廷、巴基斯坦、巴拉圭和乌拉圭等，只能在首次申请日起12个月的优先权期限内进入其他国家，而不得利用PCT途径进入。 [1] 2015年5月13日前提交的美国外观专利申请，授权后保护期为授权日起14年；2015年5月13日后提交的美国外观专利申请，授权后保护期为授权日起15年。 [2] 郑希元. 各国向外专利申请的限制性规定［EB/OL］.（2020-10-27）［2021-05-15］. https://mp.weixin.qq.com/s/mj_97FFztHVggPLrpu2B_A. [3] 刘书芝. 直接提交国外专利申请保密审查技术方案对比探讨［J］. 中国发明与专利，2017（8）：58-61. [4] 专利申请人如果为人员规模大于500人的企业，则只能以“大实体”资格申请专利，费用不可享受减免。 [5] 小实体包括个人、人员规模（包含关联机构）不超500人的企业以及非营利机构（例如高等教育机构）。 [6] 七星天. 美国专利申请保密审查［EB/OL］.（2019-06-26）［2021-05-15］. https://mp.weixin.qq.com/s/Boqtuair8MQXrF1ytk3MHQ. [7] 冒婷婷，吕苏榆. 国际专利申请中保密审查制度的实践检视：基于科技创新和技术视角下的探讨［J］. 科技管理研究，2015（3）：121-125. 目录 （下翻查看完整目录） 第1章 医药新技术与新政策  1.1医药技术发展新趋势 1.1.1抗体药物偶联物 1.1.2双(多)特异性抗体 1.1.3NTRK融合基因靶向药 1.1.4膜内外蛋白降解技术 1.1.5AI制药与基因疗法  1.2中国医药行业发展演变 1.2.1药品注册政策与上市分析 1.2.2医保谈判与集中带量采购 1.2.3授权合作与尽职调查  1.3中国医药专利制度演变  第2章 医药专利类型与授权、确权和侵权  2.1化合物 2.1.1新颖性判断规则变化 2.1.2创造性判断思路与比较分析 2.1.3无效宣告请求阶段的修改与举证  2.2盐 2.2.1中国典型案例分析 2.2.2美国典型案例分析 2.2.3中美案例比较研究  2.3晶型 2.3.1国内外新颖性评判标准 2.3.2鉴别方法与新颖性评判案例 2.3.3美国创造性评判标准与实践 2.3.4中国创造性评判标准与实践 2.3.5中美创造性评判差异及启示  2.4前药、代谢物和中间体 2.4.1前药侵权性质认定 2.4.2专利间接侵权法律制度 2.4.3前药与代谢物专利侵权案例 2.4.4代谢物专利布局案例 2.4.5中间体专利侵权案例 2.4.6启示与不同的声音  2.5医药用途 2.5.1瑞士型权利要求的演进 2.5.2医药用途权利要求撰写方式 2.5.3中国新颖性评判标准与案例 2.5.4中国创造性评判标准与案例  2.6制备方法与新产品制造方法 2.6.1制备方法专利侵权与创造性判断 2.6.2新产品制造方法专利侵权诉讼  2.7手性化合物 2.7.1药理活性与毒副作用 2.7.2中欧新颖性评判标准分析 2.7.3中美创造性评判差异分析 2.7.4审查差异与启示  2.8药物制剂 2.8.1药用辅料发明的中美评判标准 2.8.2剂型转换发明的创造性判断  2.9药物组合物 2.9.1化学药组合物创造性评析 2.9.2中药组合物创造性评析  2.10抗体 2.10.1肿瘤免疫疗法研究进展 2.10.2单抗药物市场之争 2.10.3中欧专利审查“支持”问题 2.10.4国外专利布局分析与举例 2.10.5国外专利布局考虑因素 2.10.6中欧专利审查创造性标准 2.10.7对我国医药企业的启示  2.11基因与微生物 2.11.1中国基因专利创造性评析 2.11.2美国基因专利创造性评析 2.11.3微生物可专利性演变 2.11.4微生物专利无效与侵权诉讼  2.12胚胎干细胞 2.12.1伦理要求变化 2.12.2可专利性案例分析 2.12.3中国相关法律规定 2.12.4其他国家/地区相关法律规定  第3章 医药专利法律问题  3.1优先权认定 3.1.1在后申请中缺少的技术特征 3.1.2技术方案是否实质相同 3.1.3在先申请是否为“首次申请”  3.2商业成功 3.2.1商业成功的中美相关规定 3.2.2中国关于“商业成功”的案例 3.2.3美国关于“商业成功”的案例 3.2.4商业成功在中国的可操作性探讨  3.3技术偏见 3.3.1“肯定的”技术偏见与“消极的”技术偏见 3.3.2中国无效诉讼案例 3.3.3美国同族授权专利审查档案 3.3.4案例分析与启示  3.4实验数据 3.4.1说明书充分公开问题 3.4.2补充实验数据问题 3.4.3补充实验设计问题 3.4.4实验数据真实性问题  3.5等同侵权 3.5.1数值范围特征 3.5.2封闭式权利要求 3.5.3放弃的技术方案  第4章 医药专利法律制度  4.1药品专利链接制度 4.1.1中美药品专利链接制度对比 4.1.2韩国和加拿大如何选择 4.1.3欧盟和印度如何选择 4.1.4中国实践中可能存在的困境  4.2药品专利期限补偿制度 4.2.1计算方法 4.2.2适用对象 4.2.3保护范围 4.2.4限制规定差异  4.3Bolar例外条款 4.3.1条款起源及发展状况 4.3.2中国Bolar例外条款 4.3.3Bolar例外条款与行政审批 4.3.4仿制药研发的未来出路  第5章 医药专利典型案例评析  5.1张某田诉欧意药业有限公司等侵犯发明专利权纠纷再审案 5.1.1案情概述 5.1.2最高人民法院的改判 5.1.3针对该案的法律分析 5.1.4该案所带来的启发  5.2礼来公司诉华生公司发明专利侵权案 5.2.1案情概述 5.2.2针对该案的法律分析 5.2.3该案所带来的启发  5.3国家知识产权局、中惠公司与众生公司发明专利权无效行政纠纷案 5.3.1案情概述 5.3.2光盘背景介绍 5.3.3判决要旨及诉讼应对策略 5.3.4新药光盘不能视为现有技术  5.4确认不侵犯专利权若干问题的分析 5.4.1案情概述 5.4.2法理分析 5.4.3侵权比对分析 5.4.4禁止反悔原则 5.4.5本案带来的启发 案例索引 后记

郑希元, 刘国伟. 《医药新技术与专利法》[M]. 北京: 知识产权出版社, 2022, 215-219. 中欧专利审查“支持”问题 中国授权专利CN101213297B在发明专利申请公布时的权利要求1如下所示。 1. 分离的人单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体与PD-1结合且其中所述抗体展现出至少一种下列性质： a）以1×10-7 M或更小的KD与人PD-1结合； b）不显著与CD28、CTLA-4或ICOS结合； c）在混合淋巴细胞反应（MLR）测定法中增加T细胞增殖； d）在MLR测定法中增加干扰素γ的产量；或 e）在MLR测定法中增加白介素-2（IL-2）的分泌。 由于该专利申请的年份较早，未能检索到该专利申请的具体中国审查档案，从而无法详细得知中国授权专利CN101213297B的权利要求1的具体修改和争辩过程。为了更清楚地了解单抗药物专利的中国审查过程，笔者另举“抗C4.4a抗体及其用途”（申请号为CN201080063444.X）发明专利申请案进行说明。 涉案专利申请的申请日为2010年12月8日，其公开文本（CN102812047A）的权利要求1如下所示。 1.分离的抗体或其抗原结合片段，其与C4.4a的结构域S1特异性结合。 中国审查员在第一次审查意见通知书中指出，对比文件1（HANSEN L V et alProduction，characterization and use of mono- and polyclonal antibodies against C4.4A，a homologue of the urokinase receptor，10 th international workshop on molecular and cellular biology of plasminogen activation，2005，137）公开了与C4.4的结构域1（涉案专利申请的结构域S1）特异性结合的抗体。可见，权利要求1请求保护的技术方案已被对比文件1公开，且二者属于相同的技术领域，能够解决相同的技术问题，并达到相同的技术效果。因此权利要求1相对于对比文件1缺乏新颖性。 申请人在第一次审查意见答复过程中，将具备新颖性的权利要求2~4加入权利要求1中从而克服新颖性问题，修改后的权利要求1如下所示。 1.分离的抗体或其抗原结合片段，其与C4.4a的结构域S1特异性结合，其中所述抗体或抗原结合片段与啮齿动物C4.4a交叉反应，其中所述抗体或其抗原结合片段在与表达C4.4a的细胞结合后被内化，其中所述抗体或抗原结合片段与抗体M31-B01或M20-D02 S-A竞争结合C4.4a， a）其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO：297（CDR H1）、SEQ ID NO：298（CDR H2）、SEQ ID NO：299（CDR H3）一致的重链CDR序列及与SEQ ID NO：300（CDR L1）、SEQ ID NO：22（CDR L2）、SEQ ID NO：301（CDR L3）一致的轻链CDR序列，或者 b）其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:302（CDR H1）、SEQ ID NO:303（CDR H2）、SEQ ID NO:304（CDR H3）一致的重链CDR序列及与SEQ ID NO:305（CDR L1）、SEQ ID NO:306（CDR L2）、SEQ ID NO:307（CDR L3）一致的轻链CDR序列。 中国审查员未接受上述修改，并在第二次审查意见通知书中指出，权利要求1采用了各CDR区的共有序列对所述抗体进行了限定。权利要求1限定的共有序列包括多种序列的组合，其得到的含有6个CDR区的抗体的种类更是多样。然而包括6个CDR区的抗体的其中一个或多个CDR结构的改变都会导致抗体功能发生改变。本领域技术人员无法预期，除了说明书中所公开的抗体M31-B01（包含如SEQ ID NO：5所示HCDR1，如SEQ ID NO：9所示HCDR2，如SEQ ID NO：13所示HCDR3，如SEQ ID NO：17所示LCDR1，如SEQ ID NO：21所示LCDR2，以及如SEQ IDNO：25所示LCDR3）外，还有哪些抗体也能解决本发明的技术问题，并达到相同的技术效果。因此，权利要求1请求保护的技术方案得不到说明书的支持，不符合《专利法》第26条第4款的规定。 申请人在第二次审查意见答复过程中，修改了权利要求1，删除了CDR共有序列（SEQ ID NO：s 297-307），并将权利要求3的特征加入权利要求1中以克服支持问题，修改后的权利要求1如下所示。 1.分离的抗体或其抗原结合片段，其与C4.4a的结构域S1特异性结合，其中所述抗体或抗原结合片段与啮齿动物C4.4a交叉反应，其中所述抗体或其抗原结合片段在与表达C4.4a的细胞结合后被内化，其中所述抗体或抗原结合片段与抗体M31-B01或M20-D02 S-A竞争结合C4.4a， 其中所述抗体或其抗原结合片段包含 SEQ ID NO：75-77所示可变重链CDR序列和SEQ IDNO：78-80所示可变轻链CDR序列，或者 SEQ ID NO：5、9和13所示可变重链CDR序列和SEQ IDNO：17、21和25所示可变轻链CDR序列，或者 …… SEQ ID NO：45-47所示可变重链CDR序列和SEQ IDNO：48-50所示可变轻链CDR序列，或者 …… SEQ ID NO：135-137所示可变重链CDR序列和SEQ IDNO：138-140所示可变轻链CDR序列。 中国审查员仍未接受上述修改，其在第三次审查意见通知书中除了指出“抗体的6个CDR区排列顺序应一一对应”之外，继续提出了与第二次审查意见通知书相同内容的权利要求1缺乏支持的审查意见。 申请人在第三次审查意见答复过程中，并没有选择审查员在审查意见中所指出的抗体M31-B01，而是选择将权利要求1修改为其想要保护的特定抗体B01-3，修改后的权利要求1如下所示。 1.分离的抗体或其抗原结合片段，其与人C4.4a特异性结合，其中所述抗体或其抗原结合片段包含下列CDR序列： SEQ ID NO:45所示的CDR H1， SEQ ID NO:46所示的CDR H2， SEQ ID NO:47所示的CDR H3， SEQ ID NO:48所示的CDR L1， SEQ ID NO:49所示的CDR L2，和 SEQ ID NO:50所示的CDR L3。 该专利申请的说明书第［0043］段、第［0403］段和附图6提供了本发明抗体（B01-3）体外抑制肿瘤细胞增殖的数据。在实施例15描述的条件下，与未结合的hIgG1同种型对照抗体相比，抗体B01-3使细胞增殖明显降低。这就表明本发明的抗体有效抑制表达C4.4a的细胞的增殖。 最终，审查员接受了申请人的修改，上述权利要求1最终获得了授权（CN102812047B）。 通过比较CN102812047B的授权权利要求和CN101213297B的授权权利要求不难发现，在中国的专利审查实践中，对于抗体产品的权利要求，通常要求用说明书实施例中已经得到验证的特定抗体的重链可变区和轻链可变区中的互补决定区序列来限定抗体。从CN102812047B的审查过程来看，这种对抗体权利要求的序列限定通常是为了满足权利要求得到说明书支持的要求。中国审查员通常仍然会要求申请人将抗体限制为说明书实施例中给出的特定的6个CDR序列。[1]若想要尽可能地扩大保护范围，在用CDR序列进行限定时还可考虑采用例如“具有至少95%或更多的同源性（或一致性）”或者“相差1个、2个或3个氨基酸的置换、缺失和/或添加”的表述进行限定，但上述限定往往需要有足够代表性数量的实施例使得所属技术领域的技术人员基于说明书的记载，可以合理预测权利要求所要求保护的范围内的所有抗体序列都具备相同的性质或功能。 2021年3月1日，欧洲专利局审查指南［以下简称“EPO指南（2021修订）”］G部分第二章第5.6节通过列举的方式提出抗体专利的若干以下限定方式，且并未排除通过其他方式限定抗体专利的保护范围的可能性： 1）抗体自身结构特征（氨基酸序列）； 2）编码抗体的核苷酸序列； 3）抗体特异性结合的抗原； 4）抗体结合的抗原及其他功能性特征； 5）抗体的功能和结构特征； 6）抗体的生产方法； 7）表位[2]特征；以及 8）产生该抗体的杂交瘤。 其中，关于限定抗体的结构特征，EPO指南（2021修订）进一步指出，如果申请人能够通过实验数据证明并非全部6个互补决定区均与目标抗原表位结合，或者专利申请保护的是具有更少的互补决定区的仅包括重链的新型抗体，则可以不必要求限定全部6个互补决定区序列。[3]仅包括重链的新型抗体中只包含重链可变区（VH）的抗体又被称为纳米抗体，2018年9月3日获得欧洲药品管理局批准用于获得性血栓性血小板减少性紫癜（aTTP）成人患者治疗的药物Cablivi（Caplacizumab）为首个特异性的aTTP治疗药物，同时也是首个获批上市的纳米抗体药物。 从上面的案例以及上述EPO指南（2021修订）的相关规定可以看出，与美国和欧洲相对较为宽松的抗体专利授权标准相比，中国对于抗体专利授权标准的要求相对较为严苛，即通常要求用抗体的重链和轻链的可变区中的各三个高变区（CDR）序列进行限定，属于序列限定型（或称为结构限定型）的权利要求。 第391号修订第二部分第十章第9.3.1.7节“单克隆抗体”规定：“针对单克隆抗体的权利要求可以用结构特征限定，也可以用产生它的杂交瘤来限定。”其中“可以用结构特征限定”是相对于《专利审查指南（2010）》新增的内容： （1）抗原A的单克隆抗体，其包含氨基酸序列如SEQ ID NO：1-3所示的VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3，和氨基酸序列如SEQ ID NO：4-6所示的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3。 （2）抗原A的单克隆抗体，由保藏号为CGMCC NO：xxx的杂交瘤产生。 上述审查标准尤其是（1）的确立也导致了中国医药企业可以从抗体与抗原的结合位置（CDR序列）的角度去进行抗体规避设计，只要新研发抗体的CDR序列没有落入其他CDR序列限定的权利要求的范围内（在排除等同侵权的可能性的基础上），就基本上不存在侵权的问题。这也许就是PD-1抗体的国际市场争夺激烈，而在中国市场上却风平浪静的重要原因。 [1] 除了CDR序列之外，中国审查员还接受限定Fc区结构特征的抗体（保护范围大于6个CDR限定的抗体），例如，CN107011441B（发明名称为抗PD1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途）的权利要求1：一种单克隆抗体，其结合人类PD-1，且包含PD-1结合域，和IgG4 Fc区，其中IgG4重链效应器包括SEQ ID NO：85或SEQ ID NO：88。 [2] 表位是存在于抗原表面的，决定抗原特异性的具有特殊性结构的化学基团，其能与相应的抗体发生特异性结合，又被称为抗原决定簇。针对表位特征的欧洲专利申请，申请人应当尽可能通过实验证明针对特定表位的抗体相对于已知抗体具有更优的特性和功效。参见T 0325/15（2019）和T 1872/16（2019）。 [3] European Patent Office. Guidelines for Examination in the European Patent Office［EB/OL］.（2021-03-21）［2021-05-14］. https://www.epo.org/law-practice/legal-texts/html/guidelines/e/g_ii_5_6_1.htm. 目录 （下翻查看完整目录） 第1章 医药新技术与新政策  1.1医药技术发展新趋势 1.1.1抗体药物偶联物 1.1.2双(多)特异性抗体 1.1.3NTRK融合基因靶向药 1.1.4膜内外蛋白降解技术 1.1.5AI制药与基因疗法  1.2中国医药行业发展演变 1.2.1药品注册政策与上市分析 1.2.2医保谈判与集中带量采购 1.2.3授权合作与尽职调查  1.3中国医药专利制度演变  第2章 医药专利类型与授权、确权和侵权  2.1化合物 2.1.1新颖性判断规则变化 2.1.2创造性判断思路与比较分析 2.1.3无效宣告请求阶段的修改与举证  2.2盐 2.2.1中国典型案例分析 2.2.2美国典型案例分析 2.2.3中美案例比较研究  2.3晶型 2.3.1国内外新颖性评判标准 2.3.2鉴别方法与新颖性评判案例 2.3.3美国创造性评判标准与实践 2.3.4中国创造性评判标准与实践 2.3.5中美创造性评判差异及启示  2.4前药、代谢物和中间体 2.4.1前药侵权性质认定 2.4.2专利间接侵权法律制度 2.4.3前药与代谢物专利侵权案例 2.4.4代谢物专利布局案例 2.4.5中间体专利侵权案例 2.4.6启示与不同的声音  2.5医药用途 2.5.1瑞士型权利要求的演进 2.5.2医药用途权利要求撰写方式 2.5.3中国新颖性评判标准与案例 2.5.4中国创造性评判标准与案例  2.6制备方法与新产品制造方法 2.6.1制备方法专利侵权与创造性判断 2.6.2新产品制造方法专利侵权诉讼  2.7手性化合物 2.7.1药理活性与毒副作用 2.7.2中欧新颖性评判标准分析 2.7.3中美创造性评判差异分析 2.7.4审查差异与启示  2.8药物制剂 2.8.1药用辅料发明的中美评判标准 2.8.2剂型转换发明的创造性判断  2.9药物组合物 2.9.1化学药组合物创造性评析 2.9.2中药组合物创造性评析  2.10抗体 2.10.1肿瘤免疫疗法研究进展 2.10.2单抗药物市场之争 2.10.3中欧专利审查“支持”问题 2.10.4国外专利布局分析与举例 2.10.5国外专利布局考虑因素 2.10.6中欧专利审查创造性标准 2.10.7对我国医药企业的启示  2.11基因与微生物 2.11.1中国基因专利创造性评析 2.11.2美国基因专利创造性评析 2.11.3微生物可专利性演变 2.11.4微生物专利无效与侵权诉讼  2.12胚胎干细胞 2.12.1伦理要求变化 2.12.2可专利性案例分析 2.12.3中国相关法律规定 2.12.4其他国家/地区相关法律规定  第3章 医药专利法律问题  3.1优先权认定 3.1.1在后申请中缺少的技术特征 3.1.2技术方案是否实质相同 3.1.3在先申请是否为“首次申请”  3.2商业成功 3.2.1商业成功的中美相关规定 3.2.2中国关于“商业成功”的案例 3.2.3美国关于“商业成功”的案例 3.2.4商业成功在中国的可操作性探讨  3.3技术偏见 3.3.1“肯定的”技术偏见与“消极的”技术偏见 3.3.2中国无效诉讼案例 3.3.3美国同族授权专利审查档案 3.3.4案例分析与启示  3.4实验数据 3.4.1说明书充分公开问题 3.4.2补充实验数据问题 3.4.3补充实验设计问题 3.4.4实验数据真实性问题  3.5等同侵权 3.5.1数值范围特征 3.5.2封闭式权利要求 3.5.3放弃的技术方案  第4章 医药专利法律制度  4.1药品专利链接制度 4.1.1中美药品专利链接制度对比 4.1.2韩国和加拿大如何选择 4.1.3欧盟和印度如何选择 4.1.4中国实践中可能存在的困境  4.2药品专利期限补偿制度 4.2.1计算方法 4.2.2适用对象 4.2.3保护范围 4.2.4限制规定差异  4.3Bolar例外条款 4.3.1条款起源及发展状况 4.3.2中国Bolar例外条款 4.3.3Bolar例外条款与行政审批 4.3.4仿制药研发的未来出路  第5章 医药专利典型案例评析  5.1张某田诉欧意药业有限公司等侵犯发明专利权纠纷再审案 5.1.1案情概述 5.1.2最高人民法院的改判 5.1.3针对该案的法律分析 5.1.4该案所带来的启发  5.2礼来公司诉华生公司发明专利侵权案 5.2.1案情概述 5.2.2针对该案的法律分析 5.2.3该案所带来的启发  5.3国家知识产权局、中惠公司与众生公司发明专利权无效行政纠纷案 5.3.1案情概述 5.3.2光盘背景介绍 5.3.3判决要旨及诉讼应对策略 5.3.4新药光盘不能视为现有技术  5.4确认不侵犯专利权若干问题的分析 5.4.1案情概述 5.4.2法理分析 5.4.3侵权比对分析 5.4.4禁止反悔原则 5.4.5本案带来的启发 案例索引 后记

郑希元, 刘国伟. 《医药新技术与专利法》[M]. 北京: 知识产权出版社, 2022, 212-215. 单抗药物市场之争[1] 2005年，日本小野制药和美国梅达雷克斯制药共同合作开发Nivolumab[2]（纳武利尤单抗,商品名为Opdivo，俗称“O药”），并于2006年提交PCT申请，公开号为WO2006121168A1，之后陆续在日本、美国、中国以及欧洲等药品主流市场获得专利授权。2009年，百时美施贵宝斥资24亿美元收购梅达雷克斯制药，将Nivolumab项目收入囊中，其临床试验、知识产权与后续开发权利由百时美施贵宝所主导。2014年7月4日，Nivolumab获得日本医药品医疗器械综合机构（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）的上市批准，同年12月22日获得FDA的上市批准，2015年6月19日获得EMA的上市批准，并由小野制药在日本销售，百时美施贵宝在美国和欧洲销售。该药批准的适应证为转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、晚期肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等。 此外，百时美施贵宝的竞争对手默沙东于2009年收购先灵葆雅，获得MK-3475（即帕博利珠单抗Pembrolizumab，商品名为Keytruda，俗称“K药”，一种新型的人源化IgG4-κ型单克隆抗体，通过作用于PD-1，阻断PD-1/PD-L1通路，进而有助于人体免疫系统攻击肿瘤细胞）的后续开发权。该药于2014年9月4日获得FDA的上市批准，又于2015年7月17日获得EMA的上市批准，用于治疗转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、晚期黑色素瘤。[3] 然而，正当默沙东还沉浸在Keytruda获得FDA批准的喜悦中时，百时美施贵宝一纸诉状将其告上美国特拉华州联邦地区法院,百时美施贵宝及其日本合作伙伴小野制药称，PD-1抑制剂的美国专利由小野制药获得，并已许可给百时美施贵宝，授权范围涵盖该药物在肿瘤领域的应用，默沙东侵犯了小野制药和百时美施贵宝在美国上市的PD-1抑制剂Opdivo的专利。据此，百时美施贵宝在起诉书中要求法院判决Keytruda侵权。对此，默沙东承认小野制药确实享有Keytruda产品的方法专利，但同时表示，该专利是无效的。经过几番诉讼，2017年1月，百时美施贵宝在专利纠纷中获胜，与默沙东达成和解协议：默沙东首先要向百时美施贵宝/小野制药支付6.25亿美元的专利许可费首付款，另外在2017年1月1日至2023年12月31日期间，默沙东需按6.5%的比例向百时美施贵宝支付销售提成，在2024年1月1日至2026年12月31日期间，需按2.5%的比例支付销售提成。[4]百时美施贵宝与小野制药则按照3∶1的比例平分这笔额外收益。2020年，默沙东的Keytruda全球销售额增长30%，达到144亿美元[5]，K药对于默沙东业绩的贡献占比达到30%，预计2026年的全球销售额可能达到243.2亿美元[6]。2020年，百时美施贵宝公司的Opdivo全球销售额达到79.2亿美元，当年获得了FDA的7项批准，其中2项与CTLA4免疫疗法Yervoy联合使用，用于关键的非小细胞型肺癌（NSCLC）领域。 百时美施贵宝与默沙东在国际市场上战得难解难分，然而在中国市场却是一片“和平”的景象。截至2022年2月28日，国内已有12款PD-1/PD-L1单抗获批上市，包括6款国产PD-1抗体[7][8]、2款国产PD-L1抗体[9]、2款进口PD-1抗体和2款进口PD-L1抗体。其中，8款药物2020年的市场表现如表2-10-1所示。[10]由于PD-1单抗药物是一类适应证很广的肿瘤免疫治疗药物，所以每家制药公司获批的适应证不尽相同，例如信迪利单抗获得国家药品监督管理局的批准，联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）的一线治疗，用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤[11]，联合吉西他滨和铂类化疗治疗不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌，以及联合贝伐珠单抗注射液用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗；卡瑞利珠单抗除用于上述霍奇金淋巴瘤治疗外，还获批用于晚期肝细胞癌、食管癌、二线及以上鼻咽癌、一线鼻咽癌以及非小细胞肺癌的治疗[12]，并于2020年底正式被纳入国家医保目录。截至2022年2月28日，卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗是国内获批适应证最多的PD-1/PD-L1抗体（均为6项），替雷利珠单抗是医保覆盖范围最广的PD-1/PD-L1抗体（5项适应证）。 表2-10-12020年PD-1/PD-L1抗体市场表现 ②信迪利单抗是信达生物制药和礼来制药在中国共同合作研发的创新生物药，也是双方合作的首个硕果。2020年8月18日，双方签署协议，礼来制药将获得信迪利单抗在中国以外地区的独家许可，信达生物制药将获得累计超10亿美元款项。 ③2022年2月26日，百济神州发布2021年度业绩快报公告，PD-1抗体替雷利珠单抗2021年在中国的销售额为16.47亿元人民币。 下面笔者就小野制药在美国、欧洲和中国获得授权的同族专利的保护范围进行分析。 美国授权专利US8728474B2[13]的权利要求1如下所示。 1.一种用于治疗肿瘤患者的方法，包括给予患者药物有效量的抗-PD-1单克隆抗体。 欧洲授权专利EP1537878B1的权利要求1如下所示。 1.抑制PD-1的免疫抑制信号的抗-PD-1抗体在制备用于癌症治疗的药物中的应用。 中国授权专利CN101213297B的权利要求1如下所示。 1.人单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含 氨基酸序列如SEQ ID NO:18所列的重链可变区CDR1； 氨基酸序列如SEQ ID NO:25所列的重链可变区CDR2； 氨基酸序列如SEQ ID NO:32所列的重链可变区CDR3； 氨基酸序列如SEQ ID NO:39所列的轻链可变区CDR1； 氨基酸序列如SEQ ID NO:46所列的轻链可变区CDR2；和 氨基酸序列如SEQ ID NO:53所列的轻链可变区CDR3， 其中所述抗体或其抗原结合部分与人PD-1特异性结合。 比较上述权利要求的保护范围不难发现，小野制药美国和欧洲授权专利的保护范围相比于中国授权专利的保护范围宽了不少，几乎是任何人未经允许将任何PD-1抗体用于治疗任何肿瘤或癌症的用途都将落入US8728474B2和EP1537878B1的保护范围内并构成侵权，然而这样的权利要求在中国是无法获得授权的。 [1] 郑希元，李海霞. PD-1单克隆抗体药物的相关专利分析［J］. 中国知识产权杂志，2017（8）. [2] Nivolumab所涉及的PD-1最早由日本京都大学的免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）于1992年发现，发现之初，就与日本小野制药进行联合开发。 [3] 从俊杰，宿央央，霍春芳，等. PD-1/PD-L1抗体的专利分析［J］. 今日药学，2017（6）：420-424. [4] 丁言. PD-1/PD-L1抗体烽烟再起［N］. 医药经济报，2017-03-15（F02）. [5] MERCK官网. Merck Announces Fourth-Quarter and Full-Year 2020 Financial Results［EB/OL］.（2021-02-04）［2021-11-10］. https://www.merck.com/news/merck-announces-fourth-quarter-and-full-year-2020-financial-results/. [6] 陈淑文. 全球前四畅销药“专利悬崖”危机逼近，艾伯维、默沙东、BMS如何应对？［EB/OL］.（2021-07-15）［2021-08-09］. https://mp.weixin.qq.com/s/1UZ8G5sy8bt6to1PpbJJVg. [7] 2021年8月3日，正大天晴康方（上海）生物医药科技有限公司的PD-1抗体派安普利注射液获得国家药品监督管理局批准上市，成为第5款获批上市的国产PD-1抗体，其适应证为复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）。 [8] 2021年8月30日，誉衡药业/药明生物研发的重组全人抗PD-1单克隆抗体——赛帕利单抗注射液（GLS-010注射液）获得国家药品监督管理局批准上市，用于治疗二线以上复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）患者。 [9] 2021年11月25日，国家药品监督管理局（NMPA）通过优先审评审批程序附条件批准四川思路康瑞药业有限公司申报的恩沃利单抗注射液（商品名：恩维达）上市，其是目前全球首个获批的皮下注射给药的PD-L1抗体，适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者的治疗。2021年12月13日，NMPA批准基石药业（苏州）有限公司申报的舒格利单抗注射液（商品名：择捷美，重组抗PD-L1全人源单克隆抗体）上市，该药品适用于联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗，以及联合紫杉醇和卡铂用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。 [10] 青瓦PD-1商业大战背后的BD策略［EB/OL］.（2021-04-20）［2021-05-13］. http://www.pharmcube.com/index/news/article/6774. [11] 信达生物官网. 信达生物联合礼来制药宣布达伯舒（信迪利单抗注射液）获得国家药品监督管理局批准联合培美曲塞和铂类化疗用于一线治疗非鳞状非小细胞肺癌［EB/OL］.（2021-02-03）［2021-10-24］. http://cn.innoventbio.com/#/news/249. [12] 恒瑞官网. 注射用卡瑞利珠单抗［EB/OL］.（2021-06-08）［2021-10-24］. https://www.hengrui.com/product/innovativeMedicine.html#pie5. [13] 考虑到US8728474B2等6件美国专利的公开内容涉及诺贝尔获奖者Tasuku Honjo与另两位科学家Wood博士和Freeman博士的部分研究合作内容，美国联邦巡回上诉法院在2020年7月14日公布的Dana-Farber Cancer Institute， Inc.v.Ono Pharma.Co.，LTD.No.19-2050（Fed.Cir.2020）案判决中认定Tasuku Honjo及其团队成员与另两位科学家Wood博士和Freeman博士为共同发明人，他们均对涉案专利的发明构想作出了积极贡献。 目录 （下翻查看完整目录） 第1章 医药新技术与新政策  1.1医药技术发展新趋势 1.1.1抗体药物偶联物 1.1.2双(多)特异性抗体 1.1.3NTRK融合基因靶向药 1.1.4膜内外蛋白降解技术 1.1.5AI制药与基因疗法  1.2中国医药行业发展演变 1.2.1药品注册政策与上市分析 1.2.2医保谈判与集中带量采购 1.2.3授权合作与尽职调查  1.3中国医药专利制度演变  第2章 医药专利类型与授权、确权和侵权  2.1化合物 2.1.1新颖性判断规则变化 2.1.2创造性判断思路与比较分析 2.1.3无效宣告请求阶段的修改与举证  2.2盐 2.2.1中国典型案例分析 2.2.2美国典型案例分析 2.2.3中美案例比较研究  2.3晶型 2.3.1国内外新颖性评判标准 2.3.2鉴别方法与新颖性评判案例 2.3.3美国创造性评判标准与实践 2.3.4中国创造性评判标准与实践 2.3.5中美创造性评判差异及启示  2.4前药、代谢物和中间体 2.4.1前药侵权性质认定 2.4.2专利间接侵权法律制度 2.4.3前药与代谢物专利侵权案例 2.4.4代谢物专利布局案例 2.4.5中间体专利侵权案例 2.4.6启示与不同的声音  2.5医药用途 2.5.1瑞士型权利要求的演进 2.5.2医药用途权利要求撰写方式 2.5.3中国新颖性评判标准与案例 2.5.4中国创造性评判标准与案例  2.6制备方法与新产品制造方法 2.6.1制备方法专利侵权与创造性判断 2.6.2新产品制造方法专利侵权诉讼  2.7手性化合物 2.7.1药理活性与毒副作用 2.7.2中欧新颖性评判标准分析 2.7.3中美创造性评判差异分析 2.7.4审查差异与启示  2.8药物制剂 2.8.1药用辅料发明的中美评判标准 2.8.2剂型转换发明的创造性判断  2.9药物组合物 2.9.1化学药组合物创造性评析 2.9.2中药组合物创造性评析  2.10抗体 2.10.1肿瘤免疫疗法研究进展 2.10.2单抗药物市场之争 2.10.3中欧专利审查“支持”问题 2.10.4国外专利布局分析与举例 2.10.5国外专利布局考虑因素 2.10.6中欧专利审查创造性标准 2.10.7对我国医药企业的启示  2.11基因与微生物 2.11.1中国基因专利创造性评析 2.11.2美国基因专利创造性评析 2.11.3微生物可专利性演变 2.11.4微生物专利无效与侵权诉讼  2.12胚胎干细胞 2.12.1伦理要求变化 2.12.2可专利性案例分析 2.12.3中国相关法律规定 2.12.4其他国家/地区相关法律规定  第3章 医药专利法律问题  3.1优先权认定 3.1.1在后申请中缺少的技术特征 3.1.2技术方案是否实质相同 3.1.3在先申请是否为“首次申请”  3.2商业成功 3.2.1商业成功的中美相关规定 3.2.2中国关于“商业成功”的案例 3.2.3美国关于“商业成功”的案例 3.2.4商业成功在中国的可操作性探讨  3.3技术偏见 3.3.1“肯定的”技术偏见与“消极的”技术偏见 3.3.2中国无效诉讼案例 3.3.3美国同族授权专利审查档案 3.3.4案例分析与启示  3.4实验数据 3.4.1说明书充分公开问题 3.4.2补充实验数据问题 3.4.3补充实验设计问题 3.4.4实验数据真实性问题  3.5等同侵权 3.5.1数值范围特征 3.5.2封闭式权利要求 3.5.3放弃的技术方案  第4章 医药专利法律制度  4.1药品专利链接制度 4.1.1中美药品专利链接制度对比 4.1.2韩国和加拿大如何选择 4.1.3欧盟和印度如何选择 4.1.4中国实践中可能存在的困境  4.2药品专利期限补偿制度 4.2.1计算方法 4.2.2适用对象 4.2.3保护范围 4.2.4限制规定差异  4.3Bolar例外条款 4.3.1条款起源及发展状况 4.3.2中国Bolar例外条款 4.3.3Bolar例外条款与行政审批 4.3.4仿制药研发的未来出路  第5章 医药专利典型案例评析  5.1张某田诉欧意药业有限公司等侵犯发明专利权纠纷再审案 5.1.1案情概述 5.1.2最高人民法院的改判 5.1.3针对该案的法律分析 5.1.4该案所带来的启发  5.2礼来公司诉华生公司发明专利侵权案 5.2.1案情概述 5.2.2针对该案的法律分析 5.2.3该案所带来的启发  5.3国家知识产权局、中惠公司与众生公司发明专利权无效行政纠纷案 5.3.1案情概述 5.3.2光盘背景介绍 5.3.3判决要旨及诉讼应对策略 5.3.4新药光盘不能视为现有技术  5.4确认不侵犯专利权若干问题的分析 5.4.1案情概述 5.4.2法理分析 5.4.3侵权比对分析 5.4.4禁止反悔原则 5.4.5本案带来的启发 案例索引 后记