Toregem BioPharma Co., Ltd.

2024年9月，京都大学医院启动了一项代号为TRG035的药物临床试验。 这不是一款普通的药物——它的目标是让缺失的牙齿重新长出来。 消息一出，全球口腔医学界为之震动。假牙、种植牙这些延续了数十年的缺牙修复方案，终于迎来了一个真正的“颠覆者”。一、什么是全牙再生？从“假牙”到“真牙”的范式革命 人类一生中原本只有两副牙齿——乳牙和恒牙。 一旦恒牙因龋齿、牙周病或外伤而缺失，传统医学能做的只有“修补”：活动假牙、固定桥或者种植牙。 但这些方案都有先天缺陷。 假牙的异物感、种植牙的手术创伤和骨结合失败风险，都让患者付出不小的代价。 更重要的是，它们永远无法替代天然牙所具备的神经反馈机制、免疫防御能力和生物力学特性。 全牙再生的理念截然不同——不是用人工材料替代，而是让身体自己再长出一颗真正的牙齿。二、日本突破的核心：找到那根“刹车线” 京都大学医学部附属医院的高桥克副教授团队，花了近二十年时间找到了牙齿再生的关键开关。 这个开关叫做 USAG-1蛋白（子宫致敏相关基因-1）。 研究发现，人体颌骨内其实一直潜伏着“第三副牙”的牙胚——也就是牙齿的“种子”。 但在正常发育过程中，USAG-1蛋白会像一根“刹车线”一样，抑制BMP和Wnt这两个促进牙齿生长的信号通路，让这些牙胚永远保持休眠状态。 高桥团队开发的人源化抗USAG-1抗体药物TRG035，作用就是精准地松开这根“刹车线” 。 通过静脉注射，药物能够解除USAG-1对BMP信号通路的抑制，重新激活休眠的牙胚，诱导其发育成完整的牙齿。 这个思路在动物实验中得到了验证。研究人员在小鼠、雪貂和狗身上都成功诱导出了新牙的生长，且未观察到严重不良反应。 雪貂尤其重要——它们的牙齿发育模式与人类高度相似，这为向人体试验过渡提供了关键的科学依据。三、临床试验走到哪一步了？ Ⅰ期临床试验（已完成） ： 2024年9月至2025年8月，京都大学医院招募了30名30至64岁的健康成年男性，每人至少缺失一颗臼齿。 这一阶段的核心目标是验证药物的安全性，而非有效性。 截至2026年初，Ⅰ期试验已完成受试者招募并结束运营。 初步结果显示未观察到严重副作用。 Ⅱ期临床试验（筹备中） ： Toregem BioPharma公司已筹集约530万美元（Pre-Series C轮），累计融资超过2900万美元（含政府补助），用于推进TRG035的Ⅱ期临床试验。 Ⅱ期试验计划在日本和美国两地同步开展。 如果顺利，后续还将扩展至2至7岁先天性缺牙（无牙症）儿童——这类患者天生缺失六颗以上恒牙，发病率约为0.1%。 上市预期：研究团队的目标是2030年前后实现商业化。 但需要注意的是，这建立在此后所有临床试验均顺利通过的前提之上。四、不止一条路：日本还有“生物植入物”路线 抗体药物之外，日本还有另一条技术路线——下一代生物植入物。 由Organ Technologies公司开发的这项技术，不走“激活牙胚”的路，而是在体外培养出带有牙根膜的牙齿原基，再移植到患者口腔中。 与传统种植牙直接将钛合金钉入骨组织不同，这种生物植入物能够像天然牙一样，通过牙根膜与牙槽骨柔性连接，保留咬合感知和感染防御等生物学功能。 2025年2月，这项技术已在日本福岛县启动了全球首个“器官再生治疗”特定临床研究。 同年8月，东京都内的诊所也加入了这项临床研究。 两条路径，殊途同归——都在试图让人类重获“第三副牙”。五、我国也并未落后 日本率先进入临床试验，但中国并未落后。 王松灵院士团队（首都医科大学）在牙髓干细胞领域取得了重要突破。 2025年，团队发表了“同种异体牙髓干细胞注射”治疗牙周炎的临床研究结果——打一针，能让牙槽骨再生。 这项研究针对的是牙周炎导致的牙槽骨缺损，已完成132名患者的多中心临床试验。 此外，中科院团队利用牙源性干细胞与3D生物支架技术，已在动物实验中成功诱导出具备完整结构、正常咬合的再生牙齿，预计2027年后启动人体试验。 浙江大学则另辟蹊径，研发的磷酸钙团簇生物制剂可在48小时内诱导生成与天然釉质结构高度一致的修复层。 可以看出，中国的研究更多聚焦于牙槽骨再生、牙髓再生和局部修复，而日本的TRG035瞄准的是整颗牙齿的再生。两者路径不同，但共同推动着口腔再生医学的边界。六、冷静思考：还有多远的路要走？ 尽管前景令人振奋，但从临床试验到真正走进牙科诊所，仍有三重考验需要跨越。 第一，技术层面的不确定性。 TRG035的Ⅰ期试验主要验证安全性，尚未公布真正“长出牙齿”的有效性数据。 新生牙齿能否在正确的位置萌出、能否与周围组织形成正常的咬合关系、牙根能否与牙槽骨稳定结合——这些问题都需要Ⅱ期和Ⅲ期试验来回答。 此外，USAG-1蛋白同时参与多个组织的发育调控，系统性用药是否存在脱靶风险，也需要长期观察。 第二，监管与审批周期。  药物从Ⅱ期到Ⅲ期再到最终获批上市，通常需要5至10年。即便一切顺利，TRG035在2030年前后上市已是相当乐观的估计。 而且初期获批的适应症将仅限于先天性缺牙患者，普通缺牙人群的覆盖还需更长时间。 第三，经济可及性。 再生医学治疗的成本目前仍然高昂。 有分析指出，单颗再生牙的培养成本高达3万至5万美元。 即便未来成本下降，初期价格也大概率远超传统种植牙。 从“技术可行”到“人人可及”，中间还有漫长的距离。七、期待，但不必焦虑 日本的全牙再生技术进入临床试验，无疑是口腔医学史上的里程碑事件。 它证明了一个曾被视作科幻的设想——让牙齿再生——在科学上是可行的。 但我们也需要清醒地认识到，临床试验与广泛临床应用之间，隔着的不仅是时间，还有安全性、有效性、可重复性和经济性的层层验证。 对于普通缺牙患者来说，眼下最理性的选择依然是做好日常口腔护理，保住现有的天然牙。 对于种植牙和假牙的需求，现有技术已经足够成熟可靠。 全牙再生的时代终将到来。 但在那之前，我们还需要给科学家一点时间，给技术一点耐心。 毕竟，让一颗牙齿从无到有地生长出来，本就是生命最精密的奇迹。而复制这个奇迹，值得等待。 本文基于公开科研资料整理，不构成医疗建议。具体治疗方案请咨询专业口腔医生。

在动物身上长出新牙，和在人嘴里长出新牙，到底隔了多远的距离？日本生物制药公司Toregem Biopharma上周宣布完成新一轮约530万美元融资，用于“进一步加速临床开发”。这家公司正在尝试做一件牙科领域从未做到过的事——让人体自然长出新牙，替代脱落的恒牙，而不是像过去两百年那样，只能用假牙或种植体填补空缺。这笔钱将推进该公司在日本进行第二阶段人体临床试验。具体时间表尚未公布，试验也仍处于早期开发阶段。Toregem总裁Honoka Kiso此前曾表示，公司的最终目标是“提供先进的、有科学依据的临床解决方案，利用患者自身组织实现牙齿生长”。联合创始人兼首席研究员高桥克则在接受日本《每日新闻》采访时说：“让新牙长出来，是每个牙医的梦想。”这句话发表于2023年，彼时公司刚刚宣布找到一种抑制特定基因的方法，这个基因负责阻止牙齿继续生长，而在此之前，牙科领域普遍认为这种想法不具备实现条件。要理解这件事为什么让牙科界感到兴奋，得先回到牙齿再生的根本障碍上。人类在乳牙脱落后会换一副恒牙，但恒牙一旦缺失，身体不会自行长出新牙。原因在于一种名为USAG-1的蛋白质，它会抑制牙蕾的生长信号。Toregem团队开发的中和抗体正是针对这种蛋白，试图解除它对牙齿生长的限制。2021年，该公司发表的研究显示，通过抑制USAG-1，他们成功让一批天生缺牙的实验鼠长出了牙齿。这些老鼠因Runx2基因缺陷导致牙齿无法正常发育——Runx2被称为骨骼和牙齿发育的“总开关基因”。老鼠实验的成功只是第一道关卡。2024年，Toregem发表进一步研究，论证同样的方法可能在人类身上起效。同一年，公司在成年男性参与者中进行了第一阶段临床试验，以评估抗体药物的安全性。这项试验的最终结果目前尚未公布。公司方面对市场化的预期定在2030年，但在此之前，显然还有一连串的动物实验难以模拟的复杂情况需要验证。几位未参与该研究的专家对此提出了两处关键疑虑。第一处，不列颠哥伦比亚大学牙科学院院长玛丽·麦克杜格尔去年接受《新科学家》杂志采访时指出，儿童口腔内仍然存在大量牙齿上皮细胞——这些细胞在牙齿早期发育中承担基础性功能，而成年人牙齿脱落后，这类细胞大幅减少。换言之，即便抗体的作用机制成立，真正适用的人群可能仅限儿童，对失去恒牙的成年人来说，可能从一开始就不具备长出牙齿的组织条件。第二处疑虑在于药物如何做到精准调控。麦克杜格尔认为，目前很难让药物定向作用于某一颗牙的位置，这可能导致在多颗牙齿上同时触发不必要的生长。这种风险一旦发生，带来的口腔问题恐怕比缺一颗牙还要麻烦得多。想象一下成年人牙床上同时冒出几颗不受控制的牙齿，场景足以引发牙科的担忧。上述疑点意味着，即使一切顺利，这种疗法距离真正解决成年人的缺牙问题仍有巨大的不确定性。但另一方面，如果一项技术能让失去的牙齿重新长出来，它所隐含的临床价值足以让人们认真对待哪怕只是可能性。牙科在过去数十年里获得的创新集中在材料和修复工艺上——陶瓷种植体更好看了，种植成功率更高了，但“修复”的本质从未改变，仍然是外来的、机械的替代方案。而让身体自己长出一颗活牙，属于完全不同的治疗逻辑：它不是填补，而是重建。Toregem的研究方向目前在牙科领域仍属小众。全球范围内，从事牙齿再生临床转化的团队屈指可数。也正因如此，专家提出的上皮细胞存量和药物导向性问题暂时没有现成答案可循。这些问题的最终解答，很可能取决于后续第二阶段临床试验得出的数据，以及公司是否能拿出更精确的给药方案。在人类受试者身上进行的测试，将是验证抗体牙齿再生路径是否走得通的关键节点。

近日，抗体药物研发企业Toregem完成530万美元C轮融资。该公司基于对牙齿过多遗传机制的研究，首次证实单克隆抗体可促进牙齿再生。该突破为成年个体生理性牙齿再生提供新路径，有望替代当前依赖种植牙等人工修复手段的临床方案。研究已在动物模型中验证疗效，后续将推进临床前开发。融资将用于扩大团队、加速抗体优化及IND申报准备。