Periodontal Diseases

10月16日，广东省疾病预防控制中心公布今年第41周（10月7日至13日）登革热疫情监测情况。全省新增报告2005例登革热病例。其中包含了4例重症。 早在2024年9月，广东省疾病预防控制局曾提醒称，今年以来，全球登革热疫情形势严峻。广东省在进入登革热流行季后，疫情传播风险逐步增高。 专家表示，登革热流行呈现季节性和周期性特点，目前，广东仍处于登革热流行季，或进入流行“大年”，需要引起警惕。 全球范围登革热高发 巴西卫生部当地时间10月15日公布的数据显示，今年以来，巴西登革热疑似及确诊病例上升至6547438例，死亡病例上升至5613例，另有1499名死亡病例待核查。 据广东省疾病预防控制中心网站信息，截至2024年8月底，全球已有80多个国家或地区报告了超过1000万例登革热病例和6000多例相关死亡病例，发病数为2023年同期的3倍。     当地时间10月16日，苏丹医生委员会发布报告称，苏丹中部城市恩图曼暴发登革热疫情，已造成253人死亡。巴西卫生部门表示，今年以来该国出现的登革热病例已远超去年全年约165万例的纪录。随着巴西北部和西部地区即将进入雨季，该国登革热病例数量有可能出现更大幅的上升。 病毒学专家常荣认为，相较于往年，今年报告的病例数量显著增加，这要归因于跨境旅游限制的放宽，导致人口流动更为频繁，进而在病例输入上呈现出显著差异。 “随着秋季的到来和气温的逐渐下降，伊蚊的活动能力和繁殖速度将逐渐减弱，这为登革热的防控工作提供了有利条件。据此评估，预计从11月开始，广东地区的登革热流行趋势将明显下降，病例数量逐步减少。”常荣山进一步指出。 常荣山判断，广东地区登革热的流行态势，亦与全球登革热疫情波动相关联，正赶上全球登革热流行周期的尾声阶段。 今年8月，国家卫生健康委印发了《登革热诊疗指南（2024年）》，进一步规范登革热临床诊疗工作。 流行病学 1、传染源 登革热患者、隐性感染者和带病毒的非人灵长类动物。 2、传播途径 主要通过伊蚊叮咬传播。在我国传播媒介主要为白纹伊蚊和埃及伊蚊。 3、易感人群 人群普遍易感，感染后部分人发病。登革病毒感染后，可对相同血清型病毒产生持久免疫力，但对不同血清型病毒感染不能形成有效保护。     临床表现 登革热临床表现复杂多样，潜伏期一般为1~14天，多为5~9天，病程可分为急性发热期、极期和恢复期。 1、急性发热期 此期一般持续3~7天。发热为首发症状，可伴畏寒。部分病例发热3~5天后体温降至正常，1~3天后再度上升，称为“双峰热”（也称“马鞍热”）。 发热时可伴头痛，全身肌肉、骨骼和关节疼痛，明显乏力，并可出现恶心、呕吐、腹痛及腹泻等消化道症状。 颜面四肢可见充血性皮疹或点状出血疹。典型皮疹为见于四肢的针尖样出血点及“皮岛”样表现（融合成片的红色斑疹，其中可见散在小片正常皮肤）。可出现皮下出血、注射部位瘀斑、牙龈出血、鼻衄等不同程度的出血现象，束臂试验可阳性。 2、极期 通常发生在病程4~8天。部分患者高热持续不退，或热退后病情加重，可出现腹部剧痛、持续呕吐、明显出血及血浆渗漏征等。 少数无明显皮肤黏膜水肿等表现的患者，仍可出现严重出血如皮下血肿、消化道出血、阴道出血、咯血、肉眼血尿、颅内出血等。 严重者可发生休克、弥漫性血管内凝血（DIC）和重要脏器损伤等并发症。少数患者可继发细菌或真菌感染。 3、恢复期 发热、胃肠道症状、出血等逐渐好转，皮疹消退，可有皮肤瘙痒。少数患者乏力等症状可持续数周甚至数月。     并发症 检查 诊断 1、疑似病例 发病前14天内曾到过登革热流行区，或居住地或工作场所周围1月内出现过登革热病例，符合登革热临床表现。 2、临床诊断病例     疑似病例血清标本登革病毒IgM抗体检测阳性或NS1抗原检测阳性。 3、确诊病例 疑似病例或临床诊断病例符合以下之一者： ①登革病毒核酸检测阳性； ②培养分离到登革病毒； ③血清登革病毒IgG抗体阳转或恢复期较急性期滴度呈4倍及以上升高。 重症登革热高危人群和早期预警指标 1、重症高危人群 ①年龄＞65 岁； ②晚期妊娠女性； ③有糖尿病、高血压、冠心病、消化性溃疡、慢性呼吸系统疾病、慢性肾病、慢性肝病和地中海贫血等基础疾病者； ④肥胖或严重营养不良者； ⑤二次感染者。 2、重症早期预警指标 （1）临床预警指标： 高热时间＞1 周或热退后病情加重，剧烈腹痛，频繁呕吐，鼻衄、牙龈出血、皮肤瘀斑等出血倾向，胸闷、心悸，呼吸困难，嗜睡、烦躁，皮肤巩膜黄染，尿量少于 0.5ml/（kg·h）。 （2）实验室预警指标： 发病早期血小板快速下降（＜50×109/L），低白蛋白血症（＜30g/L），肝酶、胆红素、心肌酶、脑钠肽、D-二聚体、乳酸等明显升高。     （3）影像学及心电图等预警指标： 浆膜腔积液、心律失常等。 登革热的治疗 以对症支持治疗为主，目前尚无有效抗病毒治疗药物。病例应采取防蚊隔离治疗，病程超过5天，且体温自然下降至正常超过24小时及以上可解除隔离。 1、一般治疗 （1）卧床休息，监测神志、生命体征、液体入量、尿量、血小板、红细胞压积、电解质等，极期患者密切监测重症早期预警指标。 （2）对血小板明显下降者，慎用有创检查，进行动静脉穿刺时要防止出血、血肿发生。 （3）避免盲目使用抗菌药物。继发细菌、真菌感染者，根据感染部位及可能的病原菌，经验性抗菌治疗，并根据微生物培养结果调整用药。 2、对症治疗 （1）以物理降温为主。高热不退者可使用对乙酰氨基酚等退热药物，避免使用阿司匹林。红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症者应避免使用解热镇痛类药物，防止出现溶血。 （2）补液 轻症患者口服补液为主。适当进流质食物，对频繁呕吐、进食困难或血压低的患者，应及时静脉输液。 （3）镇静止痛 参考文献：登革热诊疗方案（2024年版） 撰文 | Anna.An 编辑 | Swagpp ● 震撼！坐车9小时去大三甲看病，医生下班了，睡在座椅下，副主任医师心疼加号！医生：不想被道德绑架，渴望有加号、退号和拒绝就诊的权力 ● 这8种饮食模式，延寿约4年！Nature子刊：华中科技大学揭秘，坚持这些饮食模式能降低慢病风险和死亡！哪种效果好？ ● 震撼！医生感慨：我们的工作量猛增，到手工资反而变少，真心扛不动了！医生两项工作量都在增加！我国住院率突破20%！为啥总喜欢住院呀 版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

北京天广实生物技术股份有限公司（以下简称“天广实”）宣布，于2024年10月16日至20日举行的中华医学会肾脏病学分会（CSN）2024年学术年会期间，以口头发言的形式更新了第三代CD20抗体MIL62治疗原发性膜性肾病的Ⅰb/Ⅱ期临床持续随访至少76周的持续性研究数据。本次临床研究数据由北京大学第一医院崔昭教授主讲，也是继2023年口头报告后，连续第二年在CSN学术年会进行该临床试验的口头报告，持续性分享该研究的最新研究成果。 原发性膜性肾病（primary membranous nephropathy, pMN）是中国肾小球肾病的主要病理类型，近年来发病率逐年上升，成为造成终末期肾病和肾衰竭最主要的原因之一。截至目前，全球范围内尚无针对原发性膜性肾病治疗的特效药物获批。原发性膜性肾病治疗在我国存在亟需解决的临床需求。 MIL62作为第三代CD20抗体，表现出更强的ADCC活性和清除体内异常激活B细胞的能力。本次公布的最新一年半（76周）的随访数据显示MIL62可持续性地在安全性、疗效、保护肾功能和依从性等方面显著优效于钙调磷酸酶抑制剂及一代CD20抗体利妥昔单抗，延续了此前在2023年CSN学术年会口头报告的一年期（52周）随访数据以及2023年欧洲肾脏协会（ERA）大会口头报告的半年期（24周）随访数据的临床优势。 在安全性数据方面，MIL62单药治疗未出现药物不耐受事件，常见的不良反应（≥5%）为输液相关反应等，而对照组环孢素组出现了较多的牙龈增生、血糖升高、消化道症状以及肾功能损害等相关不良反应。MIL62整体安全性特征优于对照组环孢素。 在有效性方面，MIL62单药治疗组的76周肾脏总体缓解（OR）率、完全缓解（CR）率均显著优于环孢素组，分别为71.7% vs. 7.7%（p＜0.001）；51.7% vs. 0.0%（p＜0.001）。另外，MIL62在76周和52周的OR、CR均优于利妥昔单抗MENTOR研究中18个月和12个月的历史数据。同时，MIL62单药治疗组的76周CR率51.7%也高于其52周CR率33.3%，显示出MIL62卓越的长效、持续性的病症缓解优势。 在改善患者疾病相关重要指标方面，与环孢素组相比，MIL62单药治疗组的患者在抗PLA2R抗体滴度、尿蛋白、血清白蛋白和肾小球滤过率等指标的改善均具有持续性的显著获益，MIL62在持续性延缓肾功能恶化进展方面比环孢素具有显著优势。 MIL62治疗原发性膜性肾病的III期临床试验已经于2023年11月完成计划的全部受试者入组，目前已经进入随访后期阶段，有望率先满足中国原发性膜性肾病患者未被满足的临床需求。 关于膜性肾病  原发性膜性肾病（PMN）是成人肾病最常见的病理类型，是终末期肾病最主要的病因之一，且中国发病率普遍高于西方国家。目前，中国终末期肾病患者数近200万例，其缓解或治疗以血液透析为主，治疗费用较高，且中青年患者占比较高，消耗了中国大量医疗卫生资源和社会劳动力。 根据灼识咨询，2023年中国适用MIL62治疗的中重度PMN患者人数达141万人，且正在逐年增加，预计2032年该患者人数为176万人。原发性膜性肾病目前仅有糖皮质激素、环孢素和环磷酰胺在中国获批用于肾病综合症的治疗，毒副作用大，而他克莫司和一代CD20抗体利妥昔单抗属于适应症外用药。原发性膜性肾病治疗在我国存在亟需解决的临床需求。 关于MIL62 MIL62为天广实自主研发的一种创新型第三代CD20重组人源化单克隆抗体，产品基于公司自主创新的ADCC增强抗体平台研发，获得国家重大新药创制专项支持，所开发的多项适应症已经处于临床三期阶段。 国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已正式将MIL62治疗原发性膜性肾病（PMN）纳入“突破性治疗”药物品种，充分肯定其“用于防治严重危及生命的或者严重影响生存质量的疾病”、“与现有治疗手段相比具有更显著或者更重要的治疗效果”的特点。该适应症已完成临床三期全部受试者的入组并进入随访后期阶段，有望成为中国首个获批治疗PMN的特效药物。 此外，MIL62正在进行的临床试验还包括难治的滤泡性淋巴瘤（FL）、系统性红斑狼疮（SLE）和视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）。基于B细胞清除疗法，MIL62有望在慢性肾病、风湿免疫和神经免疫等自免性疾病领域进一步扩展，预计拥有广阔的应用前景。 关于中华医学会肾脏病学分会（CSN） 中华医学会肾脏病学分会学术年会是中国肾脏病领域规模最大、水平最高的学术盛会，为从事肾脏病学临床和科研的医务工作者及专职科研人员了解肾脏病学研究动态和最新进展、加强国内外学术交流、培养和提高临床思维及科研能力、改进肾脏病学医疗服务质量和水平提供良好的平台。 关于天广实 北京天广实生物技术股份有限公司（Beijing Mabworks Biotech Co.Ltd）是一家专注于创新型抗体靶向药物研发及产业化的生物制药企业，致力于将免疫学及生物学的科学突破转化为新型抗体靶向疗法，针对存在大量医疗需求缺口和市场潜力的各种自身免疫性疾病和肿瘤市场进行产品开发和技术创新。公司是国家级高新技术企业、北京市专精特新中小企业、北京市级企业科技研究开发机构、北京市工程实验室，并设有企业博士后工作站和院士专家工作站。 媒体交流请联系：PR@mab-works.com 投资者交流请联系：IR@mab-works.com

中美至今未批准任何一款干细胞药物。 干细胞高端局在国内风起云涌，疗程一次标价7.8万元至20万元，2022年7月，有人在江西九江被骗450余万元。干细胞在医学界被称为万用细胞，被套利群体演绎成包治百病、返老还童的神药。只有当合规产品正常供给之后，这一领域才有可能河清海晏。 干细胞合规市场明年初迎来开天辟地时刻。Mesoblast于2024年7月向FDA重新提交remestemcel-L上市申请，PDUFA日期为2025年1月7日，有望成为美国首个获批的干细胞创新药。2024 年6月，铂生卓越生物的艾米迈托赛注射液成为国内首款获得国家药监局新药上市申请正式受理并纳入优先审评的干细胞新药。 成药性解决后，巨大的临床需求将在合规产品上集中释放。 从2018年到2024年7月，国内干细胞新药 IND获批83个，进入临床60个。据医药魔方数据不完全统计，国内干细胞创新药处于III期临床试验4项，II期临床试验11项。 等待一支穿云箭。 01  黎明降至 干细胞是人体中具有自我更新能力、多功能性和再分化能力的细胞，具有分化成各种组织和器官的潜能。作为重要的再生医学产品，干细胞进入人体，哪里有损伤、老化、病变，就在哪里聚集，可能应用到几乎涉及人体所有重要组织器官的修复及研究，攻克人类诸多医学医美难题，根治糖尿病、帕金森综合征、阿尔兹海默症，抗衰除皱，疤痕修复。 可见干细胞疗法是一种乌托邦药物，戳中富裕老人的每一个痛点，具有浓郁的老钱风，一度成为高端定制坑。 干细胞疗法面临着伦理和成药挑战。胚胎干细胞（ESC)效果最佳，却需要破坏人类胚胎，存在伦理争议。诱导性多能干细胞（iPSC）的发现克服这一担忧，却面临着另一场伦理争议，其无限的分化能力有朝一日可能应用于人类克隆，并且在临床治疗中仍具有高风险，这些细胞经移植可能会诱导肿瘤形成。虽然间充质干细胞被普遍认为是安全的，在当前临床应用中最多，从组织中分离获得并在体外培养和扩增，具有增殖能力强、分化潜力广泛的优点，但其持续监测和长期随访将是未来研究重点，需观察、避免治疗后形成肿瘤。间充质干细胞规模化生产需要突破，供体单次取材难以满足大规模商业化生产需求，而不同供体来源的细胞存在生物特性差异，只有保证细胞批次间产量和质量的稳定性才有可能提高制剂生产效率，获得可重复的临床疗效。 缓慢的进步始终在发生，FDA也快要动心。Mesoblast今年以来股价已上涨353%。 今年7月23日，FDA接受Mesoblast公司细胞疗法remestemcel-L的生物制品许可申请重新提交，用于治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）儿童，如果获得批准，将成为美国首个同种异体现货型细胞疗法，早于通用CAR-T取得突破。 remestemcel-L是一种同种异基因间充质干细胞疗法，其细胞来源于无关供体的骨髓，通过抑制T细胞增殖，和下调促炎细胞因子和干扰素的产生，来调节T细胞介导的炎症反应。此前已公开的一项III期试验结果显示，患者接受治疗后第28天的客观缓解率（ORR）为69％，与45%历史控制率相比，有统计学意义的显著增加。在接受至少一次输注治疗且随访100天的患者中，患者的死亡率为22％，而接受初始类固醇治疗无效的患者第100天死亡率高达70%。 即使Mesoblast遇挫，后面还有大将福泰制药为干细胞疗法托底。 一名叫Amanda Smith的35岁护士患有1型糖尿病，一直依赖胰岛素维持生命。直到2023年情人节，她接受一项开创性干细胞疗法。医生将实验室中从胚胎干细胞中培养出来的替代胰岛细胞移植到为Amanda Smith的肝脏供血的血管中。到8月，她不再需要胰岛素了，新细胞正在大量生产胰岛素。 Amanda Smith接受的干细胞疗法，是福泰制药的VX-880，正向关键临床阶段迈进。 VX-880是一种研究性同种异体干细胞衍生、完全分化、产生胰岛素的胰岛细胞疗法，其Ⅰ/Ⅱ期临床试验数据显示，所有接受全剂量单次输注的12名患者在第90天时均展现出胰岛细胞移植成功及对葡萄糖有反应的胰岛素生成，均达到HbA1c水平低于7.0%的目标水平。并有超过70%的时间血糖值处于正常范围(70-180 mg/dL)，其中11位患者减少外源性胰岛素使用或完全停用。 VX-880临床试验中2名患者死亡，后经独立监督委员会审查数据并确定死亡与试验治疗无关，临床试验恢复。福泰制药还有VX-880的升级版，将与VX880相同的同种异体干细胞衍生的胰岛细胞封装在类似于“海蜇”的装置中，大小约为一枚硬币，可通过手术植入患者体内，且无需使用免疫抑制疗法。 现在轮到中国药企上场了。 2024年5月30日，北京市药监局核发全国第一张干细胞《药品生产许可证》，获得者正是铂生卓越，引起轰动，预示着合规干细胞药物即将进入产业化阶段。 6月，铂生卓越自主研发的艾米迈托赛注射液（人脐带间充质干细胞）上市申请获得受理，适应症为激素失败的急性移植物抗宿主病（aGVHD），有望成为全国首款干细胞新药。 国内临床II期后干细胞创新药研发情况（不完全统计） 02  群起撞线 在铂生卓越身后，还有3款干细胞创新药也即将撞线，分别来自爱萨尔生物（膝骨关节炎，III期）、麦迪森再生医学（移植物抗宿主病，III期）、赛比曼/ 西比曼（膝骨关节炎，III期），行业渐呈汹涌澎湃之势。 中源协和布局干细胞全产业链，参股公司牙髓干细胞药物有望成为大单品。 公司主导或参与的11个干细胞临床研究项目完成备案，全资子公司武汉光谷药业核心产品VUM02共开发8个适应症，为自研的冷冻保存型细胞制剂，是由经筛选的健康新生儿脐带组织通过体外分离、扩增、收获、冻存后制备的人脐带源间充质干/基质细胞（UC-MSC）新药，其中用于治疗特发性肺纤维化（IPF）2023年8月获得FDA授予的孤儿药资格认定。 参股的北京三有利和泽生物与首都医科大学共同申报的人牙髓间充质干细胞注射液治疗慢性牙周炎是国内首个获得IND 受理的干细胞新药，于2023年5月进入II期临床试验，目前已有受试者入组给药。 传统牙周炎治疗聚焦炎症控制，阻止或延缓疾病进程，难以获得满意的牙周组织再生，目前临床常用的植骨术依赖手术方式实施。国内外尚无与“人牙髓间充质干细胞注射液”局部注射治疗类似的非侵入式的牙周组织再生引导技术。 牙周炎发病率高，危害大，是导致成年人牙齿缺失的最主要原因。据民生证券测算，2023年我国中重度牙周炎患者约10087万人，三有利牙髓干细胞预计2027年获批上市销售，至少在2031年前享有市场独占期，2033年销售额有望达到约77亿元。 天士力引进的remestemcel-L暂停研究，是悲是喜？ 2018 年7月，天士力与前文所述干细胞明星Mesoblast签署MPC-150-IM（rexlemestrocel-L）产品开发商业化协议。2023 年1月，公司公告决定暂停rexlemestrocel-L研究工作，主要是在美国审评审批遇到波折，是否倒在黎明前的黑暗？然而，2024 年3月，FDA支持Rexlemestrocel-L用于终末期射血分数降低（ HFrEF ）和植入左心室辅助装置（ LVAD ）心衰患者的加速批准申请。 在前沿领域的创新需要坚持的勇气。 不过，天士力从东方医院引进的人脐带间充质干细胞注射液（B2278注射液），今年1月获批开展心衰适应症的临床试验。 国内骨关节适应症干细胞创新药研发情况 干细胞疗法围攻关节炎大适应症。 骨关节炎( osteoarthritis，OA) 是一种严重影响患者生活质量的关节退行性疾病，随着我国人口老龄化程度的不断加剧，OA的患病率有逐渐上升的趋势。据《中国骨关节炎诊疗指南（2021年版）》，我国40岁及以上人群不同年龄段原发性 OA 患病率分别为：30.1%（40~49 岁）、48.7%（50~59岁）、62.2%（60~69岁）和62.1%（70岁以上）；由此估算我国OA患病人数约有3.59 亿。 2021 年9月6日，发表于《The Knee》的一项荟萃分析通过对 79 项（包含 8761名膝骨关节炎患者）的随机对照临床试验进行系统总结证实：在长达一年的随访中，干细胞注射对膝骨关节炎患者的疼痛和功能有最大的改善作用，优于其他骨关节炎治疗方式。 我武生物子公司我武干细胞持续开展干细胞领域的研究开发，完成自研完全培养基、分化培养基（成脂、成骨、成软骨）的开发，相关培养基已应用于干细胞治疗骨关节炎项目中，正全力推进干细胞治疗药物的临床前研究。 Biotech进度更快，西比曼与爱萨尔两家均已开展III期临床。新三板上市公司赛莱拉人脐带间充质干细胞注射液治疗膝骨关节炎新药I 期临床试验完成首例患者给药。 针对缺血性脑卒中后偏瘫是新兴热点。 ST 九芝堂子公司北京美科同种异体骨髓间充质干细胞治疗缺血性脑卒中处于I/ II期临床。据医药魔方数据，国内另有5家公司也在布局缺血性卒中干细胞产品。 成药性在日本得到验证。由于脑细胞不可再生，针对慢性运动功能障碍及其他后遗症一直缺乏有效的治疗手段，2024年7月，SanBio 开发的AKUUGO在日本获批成为全球首款用于此适应症的同种异体间充质干细胞。 首家干细胞Biotech上市公司能成吗？ 泽辉生物向港交所递表，将申请主板挂牌上市。 核心产品ZH901处于临床II期阶段，是国内首个也是唯一一个源自hESC（人胚干细胞）的干细胞来源细胞治疗在研产品，为可用现货细胞制剂，且可于气相液氮中稳定保存至少3年。 如前文所述胚胎干细胞存在伦理争议。用于新hESC系来源的胚胎是在父母双方知情同意的情况下通过体外受精诊所获得。只有无法用于不孕治疗的多余胚胎才能用于获取hESC。然而，这种获取通常需要破坏子宫外胚胎，此举会引起伦理问题，在诸多国家为法律所禁止。 泽辉生物还折射出一级市场Biotech的现金流危机。 2023年末，泽辉生物的现金及现金等价物为1.67亿元，而到今年8月底，已降至0.67亿元，这意味着历轮融资累计获得的6.88亿元已快烧完。 在另外一面，泽辉生物计划10亿元建设中山工厂，预计2024年底开工，2026年下半年完成，年产能约为500000支细胞疗法产品注射液。 奇迹会发生吗？