The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University

概述 研究立足噪声诱导耳蜗毛细胞内质网应激凋亡诱发噪声性耳聋（NIHL）的临床痛点，先采用 H₂O₂处理 HEI-OC1 毛细胞体外模拟噪声氧化损伤，验证损伤后内质网自噬（ER-phagy）受阻、XIAP 与 DDRGK1 下调；通过过表达 / 沉默质粒、Co-IP 等明确 XIAP 经 BIR2 结构域结合并稳定 DDRGK1、进而激活 ER - 自噬的分子逻辑；再选用 110dB 噪声暴露 CBA/CaJ 小鼠构建体内 NIHL 模型，探究中药活性成分天麻素的干预效果，证实天麻素上调 XIAP，提升 DDRGK1 表达、修复 ER 自噬，减轻毛细胞丢失与突触损伤、改善听力；最终明确XIAP-DDRGK1 介导的内质网自噬是 NIHL 全新治疗靶点，天麻素可靶向该通路用于噪声性耳聋防治。 注：该文章发表于《Advanced Science》，最新影响因子为14.1，位列JCR和中科院分区Q1/1区。 研究要点解析 1.研究亮点 首次阐明 XIAP 通过 BIR2 结构域结合稳定 DDRGK1、调控内质网自噬的全新分子通路，突破 XIAP 仅抗凋亡的传统认知；证实天麻素靶向 XIAP-DDRGK1 轴防治噪声性耳聋，为中药活性成分治疗 NIHL 提供新机制与实验依据，挖掘耳聋全新药物靶点。 2.研究设计 体外：采用 1mM H₂O₂处理 HEI-OC1 耳蜗毛细胞构建氧化损伤模型；利用质粒过表达、siRNA 沉默实现 XIAP、DDRGK1 基因调控；CCK8 测细胞活力、TUNEL / 流式测细胞凋亡；双荧光标记报告基因（KEDL-GFP-ssmRFP、RAMP4-GFP-mCherry）观测内质网自噬流；WB 检测各类应激、自噬、凋亡蛋白；Co-IP 联合质谱验证蛋白互作，蛋白酶体 / 自噬抑制剂明确蛋白降解途径；梯度浓度天麻素筛选安全有效给药浓度。体内：6 周龄 CBA/CaJ 小鼠分为对照、噪声、噪声 + 天麻素组，110dB 白噪声暴露 2h 造模；腹腔注射天麻素干预；ABR 检测听力阈值；免疫荧光染色 Myosin7a、CTBP2 分别标记毛细胞与带状突触，观察细胞及突触损伤情况。 3.结果解读 体外 H₂O₂造模后细胞氧化应激上升、凋亡增多，内质网应激激活且内质网自噬流后期受阻，eIF2α/ATF4 上调从翻译及自噬降解层面下调 XIAP，同步伴随 DDRGK1 经蛋白酶体降解减少；过表达 XIAP 依靠 BIR2 结构域结合 DDRGK1、抑制其 K228 位点泛素化降解，上调 DDRGK1 恢复内质网自噬、缓解内质网应激与细胞凋亡，过表达 DDRGK1 可重复该保护效果；50~100μM 天麻素上调 XIAP、修复受损内质网自噬。体内噪声暴露小鼠耳蜗 XIAP、DDRGK1 下降，毛细胞大量丢失、突触损毁、听力阈值升高；天麻素预处理可上调二者表达、激活内质网自噬，显著减少外毛细胞凋亡、保留带状突触，有效降低听力损伤程度。 Figure1：该图依托 CCK8、TUNEL、免疫荧光与蛋白免疫印迹实验结果，证实 1mM 过氧化氢处理 HEI-OC1 毛细胞 12h 可显著提升氧化应激标志物 4-HNE、3-NT 表达，上调凋亡关键活化蛋白 Cleaved-CASP3，TUNEL 阳性凋亡细胞数量明显增多，说明该浓度过氧化氢能够成功在体外构建模拟噪声损伤的耳蜗毛细胞氧化凋亡模型，为后续机制探究奠定细胞实验基础。 Figure2：本图通过 Western blot 检测内质网应激、内质网自噬相关蛋白，结合双荧光标记自噬报告基因的荧光成像与流式定量分析，显示过氧化氢刺激早期细胞内质网自噬短暂激活，但造模 12h 后 ATF4、CHOP 等内质网应激蛋白升高、内质网堆积标志物 CANX 增多，FAM134B 等自噬受体及溶酶体功能蛋白下降，自噬流受阻，证明持续氧化损伤会造成内质网自噬后期降解环节障碍、内质网自噬通量下降，诱发持续性内质网应激。 Figure3：此图体外细胞与体内小鼠耳蜗组织蛋白结果共同表明，氧化应激与噪声刺激不会改变 XIAP 的 mRNA 转录水平，但会通过上调 p-eIF2α 抑制 XIAP 翻译、上调 ATF4 介导 XIAP 经自噬途径降解，敲低 ATF/eIF2α 可逆转 XIAP 下调，抑制剂实验及 Co-IP 也验证 XIAP 和 LC3 结合并依靠自噬通路降解，明确了噪声应激下调 XIAP 的转录后调控分子机制。 Figure4：图中蛋白定量、荧光及流式数据显示，过表达 XIAP 能够显著逆转过氧化氢带来的氧化应激蛋白升高与细胞凋亡，下调内质网蓄积蛋白、提升内质网自噬受体及溶酶体相关蛋白表达，双荧光探针结果也直观体现 XIAP 过表达后酸化内质网占比上升、内质网自噬通量恢复，反向沉默 XIAP 则加重损伤，证明 XIAP 依靠激活内质网自噬缓解氧化应激引发的毛细胞损伤。 Figure5：该图利用质谱筛选、Co-IP 验证 XIAP 和 DDRGK1 存在直接结合，蛋白酶体抑制剂回复实验证明氧化下 DDRGK1 经泛素蛋白酶体降解，过表达 XIAP 可延长 DDRGK1 半衰期、抑制其 K228 位点泛素化修饰，不同截短体突变实验证实 XIAP 的 BIR2 结构域是二者结合并稳定 DDRGK1 的必需区段，完整阐明 XIAP 通过 BIR2 结构域抑制 DDRGK1 泛素化降解、提升其蛋白稳定性的分子机制。 Figure6：本图通过 DDRGK1 过表达回补实验，WB 结果显示上调 DDRGK1 可上调各类内质网自噬受体与溶酶体蛋白，降低内质网应激蛋白和活化凋亡蛋白，双荧光成像与流式统计同样证实 DDRGK1 过表达显著提升酸化内质网比例、修复受阻的内质网自噬流，直接证实 DDRGK1 作为下游效应分子介导内质网自噬激活，进而拮抗过氧化氢诱导的毛细胞损伤。 Figure7：该图以 ABR 听力检测、毛细胞 Myosin7a 与突触 CTBP2 免疫荧光、耳蜗组织 WB 结果证实，噪声造模小鼠耳蜗 XIAP、DDRGK 及内质网自噬相关蛋白表达下降，伴随听力阈值升高、外毛细胞丢失与带状突触破损；天麻素预处理可上调 XIAP-DDRGK1 通路、重启内质网自噬，明显改善听力、减少毛细胞死亡与突触损伤，从动物体内层面佐证天麻素依托该轴发挥抗噪声性耳聋的保护作用。 4.结论 噪声刺激通过激活 eIF2α-ATF4 通路下调 XIAP，造成下游 DDRGK1 泛素化降解、内质网自噬功能受损，内质网蓄积诱发耳蜗毛细胞凋亡，最终造成噪声性听力损失；XIAP 依靠 BIR2 结构域结合 DDRGK1、稳定其蛋白水平，是维持内质网自噬稳态、抵御噪声损伤的关键分子；天麻素可通过上调 XIAP 来稳定 DDRGK1、重启内质网自噬，显著改善噪声造成的毛细胞丢失、突触破坏与听力下降；XIAP-DDRGK1 - 内质网自噬轴可作为噪声性耳聋全新的药物研发靶点。 局限：仅在细胞与小鼠动物模型验证，缺乏大动物实验与人体临床试验数据，未探究天麻素上游调控 XIAP 的具体信号通路。展望：后续开展豚鼠 / 非人灵长类动物试验，探索天麻素给药剂型优化，围绕 XIAP-DDRGK1 通路筛选新型小分子耳保护药物，推进临床转化研究。 文章来自：Yan L, Zhang Y, Du J, Zhu Y, Cao W, Wei Y, Wu H, Qiu S, Pan S, Chen L, Liang P, Chai R, Yang J, Fang Q. XIAP Stabilizes DDRGK1 to Promote ER-Phagy and Protects Against Noise-Induced Hearing Loss. Adv Sci (Weinh). 2026 Mar;13(18):e11217. doi: 10.1002/advs.202511217. Epub 2026 Jan 26. PMID: 41588674; PMCID: PMC13042907. #噪声性耳聋#XIAP#DDRGK1#内质网自噬#天麻素#耳蜗毛细胞#内质网应激#耳保护 本文中使用的图片来源于相应文章，因客观原因未能与权利人取得联系。本平台出于学术交流目的引用，无意侵犯原作者权益。如权利人认为不妥，请及时联系公众号后台，我们将立即删除或协商解决。 国家杰青答疑实录（1对1视频） 博士课题设计专家答疑，如何从亚专业中选取更适合的方向 医学国自然面上项目专家答疑实况，解决申请过程中的任何问题 医学省自然申请答疑，立项的关键条件是哪一些？从哪些方向可以杀出重围 国家科技重大专项，专家一对一指导方案设计实录 临床型博士如何准备国青标书？没有预实验怎么办？专家一对一解答规划  技术精讲 & 真实案例

会康临研，You will be fine ❤️  欢迎转发，让更多人有机会得到帮助 💞  ☆  根据药监局药物临床试验登记与信息公示平台（登记号：CTR20251960），由上海华奥泰生物药业自主研发的HB0017注射液（IL-17A单抗）已正式启动针对成人活动性强直性脊柱炎的关键性Ⅲ期临床研究。该研究由中国医学科学院北京协和医院曾小峰教授牵头，全国多家三甲医院共同参与，计划招募约510例患者。  ☆  HB0017注射液：精准阻断IL-17A的"炎症开关" 药物原理 HB0017注射液是华奥泰/华博生物自主研发的重组人源化抗IL-17A单克隆抗体（IgG1型），人源化成分达95%以上。 在强直性脊柱炎的病理过程中，IL-17A（白介素-17A）是驱动炎症的核心因子。研究表明，AS患者血清、关节滑膜液中IL-17A水平显著升高，Th17细胞释放的IL-17A与TNF-α等协同作用，持续招募免疫细胞至关节和脊柱部位，引发慢性炎症、骨质侵蚀和异常骨形成。 HB0017通过高亲和力、高特异性结合IL-17A，阻止其与受体结合，从源头阻断下游炎症信号通路，抑制免疫炎症反应，从而缓解腰背痛、晨僵及关节活动受限等症状。 同类药物疗效参考 IL-17A抑制剂已在强直性脊柱炎中证实了明确的疗效，全球已有多款产品获批：司库奇尤单抗（Secukinumab，可善挺）：MEASURE 1/2研究显示，第16周ASAS20应答率达61%，显著高于安慰剂组的29%；疗效可持续至52周。依奇珠单抗（Ixekizumab，拓咨）：COAST-V研究显示，第16周ASAS40应答率为51.8%，显著高于安慰剂组的18.6%。 荟萃分析：纳入6项Ⅲ期RCT、1733例患者的系统评价显示，IL-17抑制剂第16周ASAS20应答率显著优于安慰剂（RR=1.63，95%CI 1.45–1.84），ASAS40应答率同样显著（RR=2.12，95%CI 1.75–2.56）。 HB0017的差异化优势 与已上市同类产品相比，HB0017与IL-17A的结合位点不同，亲和力同依奇珠单抗（拓咨），高于司库奇尤单抗（可善挺），理论上可能带来更稳定的药物-靶点结合和更持久的疗效。 在已完成的Ⅱ期临床研究中，HB0017在治疗强直性脊柱炎方面显示出积极的疗效和良好的安全性，基于此华奥泰快速推进了本次关键性Ⅲ期临床试验。 预期效果 参加本研究，患者有望获得：皮下注射给药，每4周一次，使用便捷；52周持续治疗，专业团队全程随访；主要评估指标为第16周ASAS20应答率，涵盖疼痛、炎症、身体功能等多维度改善；对TNF抑制剂疗效不佳或无法耐受的患者，IL-17A靶向治疗可能提供新的选择。  ☆  谁能参加？简要入组与排除条件 【主要入组条件】年龄：18~60周岁；体重：男性≥50kg，女性≥45kg；确诊：符合1984年纽约修订的强直性脊柱炎（AS）诊断标准： 双侧骶髂关节炎Ⅱ~Ⅳ级，或单侧骶髂关节炎Ⅲ~Ⅳ级； 并附加以下至少1项：下腰背痛≥3个月（活动改善、休息不减轻）、腰椎活动受限、胸廓扩展度低于正常值；疾病活动：筛选期为活动性AS（BASDAI评分≥4分，且总背痛NRS评分≥4分）；既往治疗：对非甾体抗炎药（NSAIDs）疗效不佳（单药用满28天或两种以上各用2周）；自愿参加：签署知情同意书，并能配合定期随访。 【主要排除情况】脊柱完全强直者；对试验药物或生物制剂类药物过敏，或既往有严重药物过敏反应；既往使用过抗IL-17或抗IL-17受体生物制剂（如司库奇尤单抗、依奇珠单抗、布达鲁单抗等）；合并类风湿关节炎、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮等其他活动性炎症性疾病；存在活动性感染（如结核、乙肝活动期等）；既往或目前患有恶性肿瘤；妊娠或哺乳期女性。 如果您或家人正受强直性脊柱炎困扰，且符合上述基本条件，欢迎咨询报名。 注：以上为简要标准，最终能否入组需由研究医生根据完整病史、体检及实验室检查结果综合判断。  ☆  研究基本信息 项目内容 试验登记号CTR20251960（国家药监局官网可查）试验分期Ⅲ期（关键性确证研究）研究设计多中心、随机、双盲、安慰剂对照、交叉设计给药方案HB0017注射液 150mg或300mg，每4周皮下注射一次，共52周组长单位中国医学科学院北京协和医院主要研究者曾小峰教授计划招募约510名受试者首例入组2025年5月31日（山西医科大学第二医院） 部分研究中心（持续更新）： 北京协和医院、郑州市中心医院、安徽医科大学第二附属医院、山西白求恩医院、蚌埠医学院第一附属医院、河北医科大学第三医院、十堰市人民医院、临汾市中心医院、宜宾市第一人民医院等。  ☆  文献资料来源 国家药品监督管理局药物临床试验登记与信息公示平台. 登记号：CTR20251960. HB0017注射液在成人活动性强直性脊柱炎受试者中的有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验. 2025. https://www.chinadrugtrials.org.cn/PubMed. Wang Y, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics and efficacy of HB0017, a humanized monoclonal antibody that targets interleukin-17A, in healthy participants and patients with moderate-to-severe plaque psoriasis. Br J Dermatol. 2023;189(3):e68. (NCT04505033, NCT05442788)上海证券交易所公告. 华海药业（600521）关于下属子公司获得药物临床试验许可的公告. 2025-02-07. (HB0017作用机制及适应症布局)Annals of the Rheumatic Diseases. Baeten D, et al. Anti-interleukin-17A monoclonal antibody secukinumab in treatment of ankylosing spondylitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2015;74(12):e46. (MEASURE研究，司库奇尤单抗ASAS20疗效数据)The Lancet. van der Heijde D, et al. Ixekizumab, an interleukin-17A antagonist  ☆  重要声明与提示 1，本研究严格遵循《赫尔辛基宣言》和 GCP（药物临床试验质量管理规范）要求，所有入组患者的权益都将得到充分保障； 2，本研究已获得国家药品监督管理局批准（登记号：CTR20251960），并通过各中心伦理委员会审查 研究为开放标签设计，患者知晓所接受的治疗方案 参与研究为自愿行为，可随时退出，不影响后续正常医疗 最终入组资格需经研究医生全面评估后确定。 3，本文信息来源于药物临床试验登记与信息公示平台及公开学术资料，仅供医学科普和招募信息传播使用，不构成具体医疗建议。具体诊疗方案请遵医嘱。  ☆  关于我们 会康临研是由一群有着相同初心的生物医药人共同搭建的一个公益性质的临床试验项目聚合信息与咨询平台。致力于分享新的前沿的临床试验招募信息，为有需求且符合条件的患者寻找新的希望，同时能得到免费的救治。 也欢迎大家动动小手，转发给更多有需要的人，每一次转发，都是一次希望的传递！❤️❤️  ☆  1. 告别"折叠人生"——国产创新药VC005片强直性脊柱炎Ⅲ期临床招募 2.临床试验≠当小白鼠，好处+权益+安全保障，患者最关心的问题一次说完 3. 【全国多中心招募】阿尔茨海默病迎来"疾病修饰"新希望——TTYP01片多中心II期临床招募正在进行

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