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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的痴呆症，患者早期常表现为记忆减退、语言障碍和空间定向困难，随着病情加重，日常生活能力逐步丧失。AD的典型病理特征包括脑内β-淀粉样斑块的沉积和Tau蛋白神经原纤维缠结，尤其以内嗅皮层和海马体最早受累，导致突触损伤和神经元退行。然而，为什么在AD的病程中，这些关键脑区和特定细胞类型如此易受损，其背后的分子机制长期未明。 值得注意的是，一些个体即使在大脑中存在较高AD病理负荷（如大量斑块和缠结）的情况下，仍能维持较好的认知功能，这种现象被称为“认知抵抗力/认知韧性”（Cognitive resilience, CR）。CR的存在提示神经系统可能具备抵御或缓冲病理损伤的细胞与分子机制。探索CR的表观遗传和转录调控基础，不仅有助于阐明AD的发病机制，也为开发延缓认知衰退的新型干预策略提供重要启示。因此，揭示AD脑区和细胞类型的易感性，以及CR个体如何维持认知功能，成为AD研究的关键科学问题。 2025年8月1日，来自麻省理工学院计算与人工智能系Manolis Kellis与Picower Institute的蔡立慧（Li-Huei Tsai）研究组的刘尊鹏博士和张珊珊博士等在Cell上发表了题为Single-cell multiregion epigenomic rewiring in Alzheimer’s disease progression and cognitive resilience的研究论文。该研究首次跨越六大关键脑区，在111例AD患者及对照样本中，运用单细胞表观基因组、转录组与多组学技术，系统地描绘了从表观调控到基因转录的全景图谱。 研究人员量化了“表观基因组信息”（epigenomic information），并将其与AD病理负荷、认知衰退、认知韧性、胶质细胞状态、遗传风险及转录调控进行系统整合分析，揭示了脑区和细胞类型特异的表观调控网络如何在病理条件下影响神经元与胶质细胞的功能与命运转化，强调了表观基因组稳定性在认知保护中的核心作用，为理解AD进程中的认知衰退机制与细胞退行提供了全新视角。 研究团队选取了111位个体（其中57例为非AD、33例为早期AD、21例为晚期AD），涵盖6个脑区（内嗅皮层、海马体、丘脑、角回、中颞皮层和前额叶皮层），共采集384份脑组织样本，构建了799个单细胞转录组、表观基因组及多组学文库，共获得约350万个细胞的高质量表观基因组与转录组图谱。 通过对单细胞表观基因组与转录组数据的深度整合，该研究绘制了一个涵盖7大类细胞、67个细胞亚型的高分辨率跨脑区单细胞表观和转录全景图谱，系统鉴定了超过100万个顺式调控元件，并定义了123个功能模块。进一步分析揭示，阿尔茨海默病、精神疾病及免疫相关脑性状的遗传风险位点呈现细胞类型特异性关联，为深入解析脑疾病的分子机制和开发精准干预策略提供了关键资源。 该研究揭示了AD脑中普遍存在“表观基因组信息丢失”的现象：异染色质松弛与活性染色质功能减弱并存，这种“表观基因组侵蚀”与神经元及胶质细胞的功能衰退高度相关。进一步分析发现，不同脑区和细胞类型在易感性上存在显著差异，其中内嗅皮层和海马体等AD高易感区域的兴奋性神经元、齿状回颗粒细胞和锥体细胞受损最为严重。 此外，胶质细胞在AD进程中呈现出“激活—耗竭”的双相状态：在早期激活阶段，小胶质细胞和星形胶质细胞的表观信息水平逐渐升高，进入疾病响应状态，并在峰值阶段显著富集AD GWAS遗传风险位点，提示遗传易感性与表观基因组动态存在高度耦合；然而，随着AD病理进展和炎症反应的持续，这些“激活态”胶质细胞逐渐进入“耗竭”状态，表现为表观信息丢失与功能耗竭，修复与稳态维持能力下降，从而加重神经退行性损伤。 该研究还深入解析了“认知抵抗力/认知韧性”的表观基因组基础。通过量化临床认知评分与病理负荷的差异，研究将受试者分为认知易损组、中间组和抵抗组。结果显示，具有较强认知韧性的个体在兴奋性神经元、少突胶质细胞和小胶质细胞等关键亚型中普遍保有更高的表观基因组信息。此外，认知韧性组的“激活态”胶质细胞能够持续维持表观稳定性，而易损组则出现明显的表观衰竭。该发现表明，表观基因组稳定性是支撑认知韧性的关键分子机制，为通过表观遗传干预增强认知功能、延缓AD进展提供了全新思路。 最后，研究者发现核结构完整性或是维系表观稳定性的关键“支撑梁”。研究人员深入探究了表观基因组稳态维持和损坏的关键调控网络，发现核纤层蛋白、异染色质支架等因子共同维护染色质的三维空间组织与转录精度；相反，免疫通路的异常激活会催化基因组稳定性的丧失，加速细胞退行。 图：跨脑区单细胞多组学系统剖析阿尔兹海默病和认知韧性的多维表观调控分子机制 综上所述，本研究通过跨脑区、多层次的单细胞多组学分析，深入阐明了AD进程中表观基因组稳态失衡与“认知韧性”的守护机制，为后续基于表观基因组稳定性和完整性的治疗策略提供了重要理论基础，为AD的精准治疗开辟新路径。 麻省理工学院计算机与人工智能系Manolis Kellis实验室研究科学家刘尊鹏博士为论文的第一作者兼共同通讯作者。麻省理工学院计算机与人工智能系Manolis Kellis教授和Picower Institute的蔡立慧（Li-Huei Tsai）教授为论文的共同通讯作者。麻省理工学院计算机与人工智能系Manolis Kellis实验室博士后张珊珊博士为论文的共同第一作者。该研究得到浙江大学良渚实验室熊旭深研究员、波士顿大学侯磊教授，麻省理工学院Whitehead研究所孙娜研究员、北京大学公共卫生学院韩西坤研究员、北卡罗来纳大学教堂山分校陈天龙教授的大力指导及支持。 论文链接： https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.031 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种进行性神经退行性疾病，是最常见的痴呆类型，表现为认知衰退、异常蛋白聚集和神经元退行等。其病因复杂，涉及遗传、表观遗传、炎症和神经免疫等多重因素，是全球老龄化背景下亟需应对的重大健康挑战。阿尔茨海默病的病理进展具有显著的脑区特异性，内嗅皮质和海马最早受累，病变随后扩展至更广泛的皮层区域，提示不同脑区和细胞类型对病理冲击具有不同的易感性。深入解析脑区易感性的细胞与分子机制，对理解阿尔茨海默病病程进展机制及开发精准干预策略至关重要。此外，临床研究发现一些阿尔茨海默病患者即使在大脑中存在较高病理负荷（如大量斑块和缠结）的情况下，仍能维持较好的认知功能，这种现象被称为“认知韧性/认知抵抗力”（Cognitive resilience, CR）。这一现象打破了病理积累与认知衰退之间的线性关系假设，提示存在潜在的保护性调控机制。然而，目前我们对阿尔茨海默病发生与进展和认知韧性在不同脑区和细胞类型中表观基因组与转录组协同调控的理解仍不充分。亟待回答的关键科学问题包括：阿尔茨海默病进程中表观调控如何在脑区和细胞类型间呈现动态变化？哪些细胞群体最为脆弱？表观不稳定性如何驱动细胞功能退化与耗竭？这些变化如何与神经退行、胶质激活、认知衰退及认知韧性关联？此外，维持脑内表观稳态的关键调控网络也亟待深入解析。2025年8月1日，来自麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室（CSAIL）Manolis Kellis课题组的刘尊鹏博士和张珊珊博士等在Cell杂志上发表了题为Single-cell multiregion epigenomic rewiring in Alzheimer’s disease progression and cognitive resilience的研究论文。该研究构建了阿尔茨海默病跨脑区的单细胞调控全景，系统解析了疾病进展及认知韧性在不同脑区和细胞类型中的表观基因组与转录组动态。研究全面揭示了阿尔茨海默病进程中表观稳态失衡所关联的易感脑区、细胞类型、关键基因组区域、遗传风险位点及调控网络。结果表明，表观信息的丢失和表观基因组不稳定性与病程发展中特定细胞类型的功能衰退与耗竭密切相关；相反，表观完整性的维持是认知保护与认知韧性的关键分子基础。该研究为深入理解阿尔茨海默病及认知韧性的机制提供了全新视角，并为精准干预提供了理论依据与潜在靶点。系统构建阿尔茨海默病跨脑区调控全景该研究基于来自111位处于不同阿尔茨海默病进程个体（其中57例为非AD、33例为早期AD、21例为晚期AD）的6个脑区样本（包括内嗅皮质、海马、丘脑、角回、中颞皮层和前额叶皮层），构建并整合了共799个单细胞文库，系统绘制了覆盖约350万个细胞、67个高分辨率脑细胞亚型的单细胞表观基因组与转录组调控图谱，首次描绘了阿尔茨海默病跨脑区的单细胞调控全景。借助双模态单细胞数据，研究揭示了脑区特异性的分子调控网络，鉴定了超过100万个调控元件，定义了123个功能模块，并系统解析了神经退行性疾病和精神类疾病的GWAS风险位点在特定细胞类型及其调控网络中的富集规律，为深入解析脑疾病的分子机制并开发精准干预策略提供了关键资源。阿尔茨海默病中表观基因组“松弛化”、表观特征丧失与转录精度下降研究人员以100-kb分辨率构建了人脑细胞类型特异的染色质区室图谱，并系统剖析了阿尔茨海默病中表观基因组重塑的机制。结果显示，阿尔茨海默病进程中各类型细胞普遍表现出表观结构“松弛化”与表观特征的丢失，尤其以内嗅皮质与海马中的神经元和胶质细胞最为显著。具体表现为：靠近核膜的异染色质区域异常激活，而活跃的染色质区域（如启动子与增强子）趋于被抑制。转录组整合分析进一步表明，这些表观基因组紊乱与转录精度下降密切相关，提示表观稳态破坏可能是阿尔茨海默病中转录调控紊乱的关键驱动因素。阿尔茨海默病中表观信息“崩解”驱动细胞退行与耗竭研究团队提出了“表观信息”（epigenomic information）评分模型，用以量化单细胞表观基因组的完整性。研究发现，晚期阿尔茨海默病患者脑中表观信息显著丢失，尤其以内嗅皮质与海马的特定神经元最为严重。而且，这些表观信息下降的细胞类型高度重合于在阿尔茨海默病进展中明显减少的细胞类型，提示表观不稳定性可能是细胞功能衰退与死亡的潜在驱动力。此外，该研究系统描绘了胶质细胞在阿尔茨海默病进程中呈现出“激活—耗竭”的双相状态：在早期激活阶段，小胶质细胞和星形胶质细胞的表观信息水平逐渐升高，调控活性增强，进入疾病响应状态；然而，随着阿尔茨海默病的病理进展和炎症反应的持续，这些胶质细胞逐步进入“耗竭”状态，表现为表观信息丢失与功能耗竭，修复与稳态维持能力下降，从而加剧神经退行性损伤。值得注意的是，阿尔茨海默病GWAS风险位点富集于表观信息较高的激活态小胶质细胞中，提示遗传风险可能通过扰动免疫与表观调控网络，推动细胞由疾病响应状态走向功能衰退与耗竭。维持表观基因组稳定性是认知保护与认知韧性的关键基石该研究进一步解析了“认知韧性”的表观基因组基础。研究发现，与阿尔茨海默病中表观信息广泛丢失相反，认知韧性个体的各类脑细胞中普遍保持较高的表观信息水平，尤其在阿尔茨海默病中易感的细胞类型（如内嗅皮质和海马的特定神经元亚群及“激活态”胶质细胞）中表现尤为明显。进一步分析表明，表观信息的维持与细胞的存续状态密切相关：在认知韧性个体中，阿尔茨海默病中高度易感的神经元亚群与“激活态”胶质细胞不仅拥有更高的表观信息水平，还呈现出更高的细胞比例，提示在表观稳态维持的背景下，这些关键细胞更可能逃逸病理驱动的退行与耗竭过程，从而支持认知功能的维持。这些发现表明，表观基因组的稳定性可能是支撑认知保护与认知韧性的核心分子机制，为通过表观遗传干预延缓认知功能衰退与阿尔茨海默病进展提供了全新思路。解析表观稳态维系的多维调控网络及其与阿尔茨海默病临床特征的耦合关系该研究最后系统解析了表观稳态维持与失序的多维调控网络及其临床关联。结果显示，维持表观稳定性的关键基因多富集于核结构、染色质构象、蛋白质定位等基本细胞功能，突出核结构在维持细胞功能和表观稳态中的核心作用；而表观不稳定性相关的基因则富集于神经退行、炎症反应和应激反应等相关通路。上游调控因子分析揭示，表观侵蚀相关基因受到多梳复合物、异染色质调控因子及免疫调控因子的调控，提示异染色质屏障破坏可能促使关键抑制基因的异常激活。系统的临床相关性分析显示，较高的表观信息水平显著关联于更好的认知功能、更缓慢的认知退化速率和更强的认知韧性；相反，表观稳定性的下降则与阿尔茨海默病临床诊断、全脑病理负担、神经纤维缠结密度及淀粉样蛋白水平密切相关。研究进一步强调，表观稳态失衡是驱动阿尔茨海默病进展和认知衰退的关键机制，而维持表观稳态可能是实现认知保护和干预阿尔茨海默病进程的潜在途径。跨脑区单细胞多组学系统剖析阿尔茨海默病和认知韧性的多维表观调控分子机制综上所述，该研究基于跨脑区大规模单细胞多组学图谱，揭示了阿尔茨海默病进程与认知韧性的表观调控基础。研究阐明了表观信息丢失与阿尔茨海默病进展中的细胞功能退行、耗竭及认知衰退密切相关，而维持表观稳定性则有助于认知保护和认知韧性。该研究构建了一个涵盖表观扰动、调控网络崩解到细胞功能退化与丢失的系统性调控框架，揭示了不同脑区和细胞类型对阿尔茨海默病的选择性易感性，识别出关键调控因子和潜在干预通路，并强调了维持表观稳态在延缓疾病进程、保护认知功能中的重要意义。该研究为深入理解阿尔茨海默病的疾病进展与认知保护的机制提供了新视角，并为以表观稳态维持为基础的精准治疗策略奠定了理论基础。麻省理工学院计算机与人工智能系Manolis Kellis实验室研究科学家刘尊鹏博士为论文的第一作者兼共同通讯作者。麻省理工学院计算机与人工智能系Manolis Kellis教授和Picower Institute的蔡立慧（Li-Huei Tsai）教授为论文的共同通讯作者。麻省理工学院计算机与人工智能系Manolis Kellis实验室博士后张珊珊博士为论文的共同第一作者。该研究得到浙江大学良渚实验室熊旭深研究员、波士顿大学侯磊教授，麻省理工学院Whitehead研究所孙娜研究员、北京大学公共卫生学院韩西坤研究员、北卡罗来纳大学教堂山分校陈天龙教授的大力指导及支持。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.031制版人： 十一学术合作组织（*排名不分先后）战略合作伙伴（*排名不分先后）·转载须知【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。BioArtMedPlants人才招聘近期直播推荐点击主页推荐活动关注更多最新活动！

编辑丨王多鱼排版丨水成文阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常见的痴呆症，患者早期常表现为记忆减退、语言障碍和空间定向困难，随着病情加重，日常生活能力逐步丧失。阿尔茨海默病的典型病理特征包括脑内 β-淀粉样斑块的沉积和 Tau 蛋白神经原纤维缠结，尤其以内嗅皮层和海马体最早受累，导致突触损伤和神经元退行。然而，为什么在阿尔茨海默病的病程中，这些关键脑区和特定细胞类型如此易受损，其背后的分子机制长期未明。值得注意的是，一些个体即使在大脑中存在较高阿尔茨海默病病理负荷（例如大量斑块和缠结）的情况下，仍能维持较好的认知功能，这种现象被称为“认知抵抗力/认知韧性”（Cognitive resilience，CR）。认知韧性的存在提示了神经系统可能具备抵御或缓冲病理损伤的细胞与分子机制。探索认知韧性的表观遗传和转录调控基础，不仅有助于阐明阿尔茨海默病的发病机制，也为开发延缓认知衰退的新型干预策略提供重要启示。因此，揭示阿尔茨海默病脑区和细胞类型的易感性，以及认知韧性个体如何维持认知功能，成为阿尔茨海默病研究的关键科学问题。2025 年 8 月 1 日，麻省理工学院计算与人工智能系 Manolis Kellis 团队与 Picower Institute 的蔡立慧团队的刘尊鹏博士和张珊珊博士等，在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Single-cell multiregion epigenomic rewiring in Alzheimer’s disease progression and cognitive resilience 的研究论文。该研究首次跨越六大关键脑区，在 111 例阿尔茨海默病（AD）患者及对照样本中，运用单细胞表观基因组、转录组与多组学技术，系统性描绘了从表观调控到基因转录的全景图谱。该研究量化了“表观基因组信息”（epigenomic information），并将其与阿尔茨海默病病理负荷、认知衰退、认知韧性、胶质细胞状态、遗传风险及转录调控进行系统整合分析，揭示了脑区和细胞类型特异的表观调控网络如何在病理条件下影响神经元与胶质细胞的功能与命运转化，强调了表观基因组稳定性在认知保护中的核心作用，为理解阿尔茨海默病进程中的认知衰退机制与细胞退行提供了全新视角。在这项研究中，研究团队选取了 111 位个体（其中 57 例为非 AD、33 例为早期 AD、21 例为晚期 AD），涵盖 6 个脑区（内嗅皮层、海马体、丘脑、角回、中颞皮层和前额叶皮层），共采集 384 份脑组织样本，构建了 799 个单细胞转录组、表观基因组及多组学文库，共获得约 350 万个细胞的高质量表观基因组与转录组图谱。通过对单细胞表观基因组与转录组数据的深度整合，该研究绘制了一个涵盖 7 大类细胞、67 个细胞亚型的高分辨率跨脑区单细胞表观和转录全景图谱，系统鉴定了超过 100 万个顺式调控元件，并定义了 123 个功能模块。进一步分析揭示，阿尔茨海默病、精神疾病及免疫相关脑性状的遗传风险位点呈现细胞类型特异性关联，为深入解析脑疾病的分子机制和开发精准干预策略提供了关键资源。该研究揭示了阿尔茨海默病大脑中普遍存在“表观基因组信息丢失”的现象：异染色质松弛与活性染色质功能减弱并存，这种“表观基因组侵蚀”与神经元及胶质细胞的功能衰退高度相关。进一步分析发现，不同脑区和细胞类型在易感性上存在显著差异，其中内嗅皮层和海马体等阿尔茨海默病高易感区域的兴奋性神经元、齿状回颗粒细胞和锥体细胞受损最为严重。此外，胶质细胞在阿尔茨海默病进程中呈现出“激活-耗竭”的双相状态：在早期激活阶段，小胶质细胞和星形胶质细胞的表观信息水平逐渐升高，进入疾病响应状态，并在峰值阶段显著富集阿尔茨海默病 GWAS 遗传风险位点，提示遗传易感性与表观基因组动态存在高度耦合；然而，随着阿尔茨海默病病理进展和炎症反应的持续，这些“激活态”胶质细胞逐渐进入“耗竭”状态，表现为表观信息丢失与功能耗竭，修复与稳态维持能力下降，从而加重神经退行性损伤。该研究还深入解析了“认知韧性”的表观基因组基础。通过量化临床认知评分与病理负荷的差异，研究团队将受试者分为认知易损组、中间组和抵抗组。结果显示，具有较强认知韧性的个体在兴奋性神经元、少突胶质细胞和小胶质细胞等关键亚型中普遍保有更高的表观基因组信息。此外，认知韧性组的“激活态”胶质细胞能够持续维持表观稳定性，而易损组则出现明显的表观衰竭。该发现表明，表观基因组稳定性是支撑认知韧性的关键分子机制，为通过表观遗传干预增强认知功能、延缓阿尔茨海默病进展提供了全新思路。最后，研究团队发现，核结构完整性或是维系表观稳定性的关键“支撑梁”。研究团队深入探究了表观基因组稳态维持和损坏的关键调控网络，发现核纤层蛋白、异染色质支架等因子共同维护染色质的三维空间组织与转录精度；相反，免疫通路的异常激活会催化基因组稳定性的丧失，加速细胞退行。跨脑区单细胞多组学系统剖析阿尔茨海默病和认知韧性的多维表观调控分子机制综上所述，该研究通过跨脑区、多层次的单细胞多组学分析，深入阐明了阿尔茨海默病进程中表观基因组稳态失衡与“认知韧性”的守护机制，为后续基于表观基因组稳定性和完整性的治疗策略提供了重要理论基础，为阿尔茨海默病的精准治疗开辟了新路径。麻省理工学院计算机与人工智能系 Manolis Kellis实验室研究科学家刘尊鹏博士为论文的第一作者兼共同通讯作者。麻省理工学院计算机与人工智能系 Manolis Kellis 教授和Picower Institute的蔡立慧教授为论文共同通讯作者。麻省理工学院计算机与人工智能系 Manolis Kellis 实验室博士后张珊珊博士为论文的共同第一作者。该研究得到浙江大学良渚实验室熊旭深研究员、波士顿大学侯磊教授，麻省理工学院Whitehead研究所孙娜研究员、北京大学公共卫生学院韩西坤研究员、北卡罗来纳大学教堂山分校陈天龙教授的大力指导及支持。论文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00733-0设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味