Icahn School of Medicine at Mount Sinai

London: Stroke patients who can't get to the hospital quickly enough to be eligible for the usual clot-busting treatments may soon have another option, results from a mid-stage trial suggest. Currently available thrombolytic drugs must be given within a few hours after symptoms begin. That narrow window can rule out patients who did not, or could not, seek help promptly because they didn't immediately recognize their symptoms, as well as those who wake up with symptoms of a stroke that may have started hours earlier. The experimental drug being developed by Silver Creek Pharmaceuticals and dubbed scp776 inhibits apoptosis, a process in which injured cells self-destruct. The drug keeps injured cells alive by delivering a hormone called insulin-like growth factor 1, or IGF-1, which activates the cells' natural repair pathways. In 119 patients who came to emergency departments on average about 12 hours after stroke onset - for whom there was no approved drug treatment - scp776 resulted in clinically meaningful improvements in outcomes compared to a placebo, researchers reported at the 2025 World Stroke Congress in Barcelona. "It's very promising to see a therapy that leverages the brain's own recovery mechanisms to improve stroke outcomes in the clinic," Silver Creek Chief Scientific Officer Kris Kuchenbecker said in a statement. At the time of hospital discharge, or by day 7 after symptom onset, patients receiving scp776 had on average a clinically significant 2.26-point higher score on the 42-point NIH Stroke Scale compared to those who received a placebo, although the difference was just short of statistical significance. At 90 days, the treatment had resulted in a 15% increase in the relative proportion of patients achieving functional independence, researchers reported. The drug has received FDA Fast Track designation for acute ischemic strokes caused by blockages in the arteries that carry blood to the brain. The Food and Drug Administration awards the designation to speed development and review of treatments for serious conditions where there is an unmet need. "Scp776 harnesses the well-understood repair power of growth factors in a targeted way, finally delivering on the vast preclinical evidence of therapeutic benefit of IGF-1," Kuchenbecker said. AI IMPROVES SCREENING FOR FETAL HEART PROBLEMS Artificial intelligence software can improve fetal screening for congenital heart defects, according to results of a new study. Using a tool from medical company BrightHeart, researchers analyzed 200 fetal ultrasound scans obtained during the second trimester of pregnancy from women at 11 medical centers in two countries, including 100 with at least one suspicious finding. Seven obstetrician-gynecologists and seven doctors who specialize in high-risk pregnancies reviewed each examination in randomized order, both with and without AI assistance, looking for findings that might indicate the presence of a severe heart defect. The physicians detected more suspicious lesions, and in less time, with AI than without, according to a report in Obstetrics & Gynecology. Overall, their detection rate rose from 82% to more than 97%, with an 18% reduction in reading time and 19% improvement in confidence scores. "Our study should prompt and encourage future research into AI-assisted software's ability to improve detection rates... (and) reduce the variability and inequity of detection of congenital heart defects globally," study co-leader Dr. Andrei Rebarber of the Icahn School of Medicine at Mount Sinai said in a statement. "The future for prenatal diagnostic imaging is bright when AI software is employed as an adjunct to physician interpretation." (Reporting by Nancy Lapid; Editing by Bill Berkrot)

1 绝望循环：克罗恩患者的困境 身患重症克罗恩病的人们，常感到生活陷入麻醉与手术的无尽轮回，难以挣脱。传统疗法时而失效，让患者们在反复发作的症状与并发症中不断挣扎。 2 破局之光：西奈山医院的新疗法 位于美国纽约的西奈山医院，一项旨在打破此循环的临床研究正在进行。其开展的自体干细胞移植治疗克罗恩病研究已进入II期，为那些传统治疗均告失败的重症患者提供了全新选择。 该研究主持人、西奈山伊坎医学院胃肠病学助理教授路易斯·科恩医生指出：“我们发现，对于符合特定标准的患者，自体干细胞移植的有效率可高达约90%，而新药可能仅在15%左右。即使未来疾病复发，其表现形式也可能不同，且患者会重新对药物产生反应。我们正在深入探究其背后的机制。” 3 重生之旅：一位护士的治疗历程 全球仅有少数医疗中心提供此疗法，36岁的注册护士丽兹·佩伦是受益者之一。自2012年确诊后，她经历了十年坎坷：生物制剂、类固醇、肠道切除、结肠造口……却始终无法摆脱关节痛、皮疹、极度疲劳、恶心与食欲不振的困扰。 在胃肠病专家推荐下，她找到了科恩医生。经过评估，她接受了约六周住院的治疗。过程包括：治疗前的内镜与MRI检查评估病情；随后停药，进行干细胞动员（含低剂量化疗与生长因子注射），以采集自身的健康造血细胞。 科恩医生阐释其原理：“我们认为，在易感人群中，某种诱因导致免疫系统失调。干细胞移植实质上是重启或重置免疫系统。” 佩伦将治疗分两阶段完成。住院期间，她获得了试验提供的全方位支持：营养师、姑息治疗专家、社会工作者、心理学家乃至按摩治疗师，以缓解压力。 4 显著转变：从病痛到新生 出院六周内，佩伦察觉症状逐步改善。六个月后，她实现了完全缓解。“我的精力和生活发生了翻天覆地的变化，能够重新露营、打高尔夫，这些曾遥不可及。我还结了婚，购买了新房。这彻底改变了我的人生。” 移植后不久，她开始使用维多利珠单抗（抗整合素药物），这是西奈山试验方案的核心部分。科恩医生强调：“我们的目标是帮助患者达到深度缓解。该药物有助于调节免疫、促进黏膜愈合，是实现目标的重要手段。”佩伦表示，如今她甚至能使用一些此前因产生抗体而失效的药物。 科恩医生总结：“这一综合方案是前所未有的。我们相信它能开辟新途径，让患者免于长年折磨，通过移植重获新生。” 5 中国进展：干细胞治疗的本土探索 在我国，干细胞治疗克罗恩病的研究与临床试验也在持续推进： 南京鼓楼医院：应用间充质干细胞治疗克罗恩病相关复杂肛周瘘，结果显示患者临床反应与缓解显著。 福州总医院：开展脐带间充质干细胞治疗克罗恩病的随机对照试验，表明其有助于调节免疫、修复组织与控制炎症。 上海交通大学附属瑞金医院：探索自体造血干细胞移植治疗难治性克罗恩病，对部分患者显示出控制疾病活动的积极效果。 这些探索展现了干细胞疗法的潜力，但该领域仍处于临床研究阶段，其长期安全性与有效性需进一步验证。 6 疾病探源：认识克罗恩病 克罗恩病是一种可侵袭消化系统任何部位的慢性炎症性肠病，常见于末端小肠与结肠。其确切病因未明，可能与遗传、免疫异常及环境因素相互作用有关。 主要症状包括腹痛、持续腹泻、体重减轻与疲劳，严重时可致肠梗阻或穿孔。治疗目标在于缓解症状、控制炎症及提升生活质量，手段涵盖药物、营养支持及必要的手术。患者与医疗团队的紧密协作对疾病管理至关重要。 本文部分素材来自网络，仅用于分享、交流和学习，供访问者参考。如涉及版权等问题，请后台私信联系我们及时处理。 咨询与服务 您的健康管家

撰文 | 阿童木 阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病之一，其主要特征包括脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、突触功能障碍和神经元丢失等。然而，近年来越来越多的研究表明，神经炎症同样是推动疾病进展的重要驱动力，而小胶质细胞（microglia）作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，在其中发挥了关键作用【1】。 小胶质细胞在健康脑中承担着“环境监护者”的角色，负责清除代谢废物、修复损伤并维持神经元稳态。当AD发生时，它们被异常蛋白聚集所激活，会发生显著的表型与功能转变【2】。然而，近年来研究显示，这些细胞可分化为具有对立功能的状态：一类是“保护性小胶质细胞”，通过包裹和吞噬Aβ斑块、分泌神经营养因子来延缓病变；另一类则转向“有害性小胶质细胞”，释放炎症因子和活性氧，诱发神经毒性反应并放大组织损伤【3】。 这种由疾病诱导的功能分化并非随机发生，而是由小胶质细胞内部复杂的转录调控网络精确控制。单细胞组学研究揭示，在AD脑中，小胶质细胞的基因表达谱发生大规模重塑，涉及多条信号通路和关键转录因子的重编程【4】。因此，小胶质细胞在AD中是执行神经保护还是推动神经损伤，可能取决于其内部哪些转录程序被激活或抑制。 近日，西奈山伊坎医学院Anne Schaefer实验室等在Nature杂志发表了题为Lymphoid gene expression supports neuroprotective microglia function的研究文章，揭示了转录因子PU.1是决定小胶质细胞功能状态的关键因子。研究发现PU.1高表达维持促炎和神经毒性状态，而PU.1下调触发保护性转变，使小胶质通过CD28等免疫受体抑制炎症、增强斑块控制并维护神经功能。这一机制在人和小鼠中高度保守，为未来AD精准免疫干预提供了新的方向。 在5xFAD阿尔茨海默病小鼠模型中，作者通过单细胞和空间转录组分析鉴定到一群PU.1低表达的小胶质细胞（PU.1low亚群）。PU.1是一种非典型先锋转录因子，作为髓系和淋巴系谱系分化的主调控因子，以剂量依赖方式调控谱系特异性基因表达【5】。这些PU.1low细胞优先聚集在淀粉样斑块周围，并随疾病进展而增多。与PU.1高表达的远端小胶质不同，PU.1low亚群的存活不依赖于关键的小胶质细胞存活受体CSF1R信号。谱系追踪实验证实，这些细胞虽表达低水平Csf1r，但来源于小胶质自身，而非外源单核细胞，表明PU.1下调代表一种功能重编程而非细胞更替。 进一步研究发现，PU.1下调的诱因来自斑块相关信号。斑块表面的小胶质受体TREM2和CLEC7A能激活酪氨酸激酶SYK及其下游关键靶点PLCγ，从而抑制PU.1的转录。敲除SYK或PLCγ会显著减少PU.1low细胞的数量，并消除其CSF1R独立的存活特性。体外实验显示，TREM2或CLEC7A的配体可通过激活该通路下调PU.1表达，而阻断PLCγ2活性则能阻止这一变化；单独激活PLCγ2即可再现PU.1降低的效应。这些结果表明，小胶质与斑块的接触通过SYK–PLCγ2通路直接调控PU.1，从而驱动细胞向新的功能状态转变。 当PU.1下降后，小胶质细胞的转录特征发生系统性重塑。除了增强与脂质代谢、溶酶体相关的基因外，PU.1low细胞显著上调一组通常属于淋巴细胞的免疫调节受体，包括CD28、PD-1、PD-L1等。这些受体在正常小胶质中几乎不表达，但在斑块相关PU.1low细胞中稳定出现。作者通过调节PU.1编码基因Spi1拷贝数建立不同PU.1水平的小鼠模型，发现降低PU.1约50%即可在无病理条件下诱导上述淋巴基因及其蛋白的表达，并伴随染色质可及性呈现类似T细胞的染色质开放模式。相反，无论在健康脑还是AD大脑中，提高PU.1表达约25%则使小胶质呈现更强的促炎表型。体外在小鼠和人来源的小胶质中敲低PU.1，也能再现同样的转录重编程。 5xFAD模型中下调PU.1可诱导显著的保护性效应，此时斑块相关小胶质细胞数量和表达CD28等淋巴基因的细胞比例显著增加。这些细胞表现出炎症因子降低、脂滴积累减少、吞噬和溶酶体活性增强。脑内淀粉样斑块更加致密，整体Aβ负荷下降，Tau聚集体传播受限，致病性Tau积累明显减少。行为和电生理检测显示，突触数量和长时程增强（LTP）得到维持，认知缺陷显著改善，寿命也延长。 在这些PU.1low细胞中，CD28受体的作用尤为关键。CD28通常被认为是T细胞的共刺激受体，但在小胶质中仅少数细胞表达。尽管比例极低，敲除小胶质特异性Cd28却导致Aβ斑块负荷增加，炎症水平显著上升，说明少量CD28⁺细胞可通过非细胞自主机制调节周围小胶质的状态。由于CD28阳性细胞远少于这一比例，这种现象表明CD28⁺PU.1low小胶质具有跨细胞调控功能，能够通过细胞间接触或分泌信号抑制邻近细胞的炎症反应，从而在局部维持免疫稳态。 此前研究表明，TIM-3缺失可减轻AD病理反应。本研究发现，这种保护效应与PU.1降低和CD28上调密切相关。TIM-3缺失诱导的保护性小胶质亚群同样表现出PU.1低表达，并富集CD28、PD-1等淋巴受体。这说明不同信号路径最终趋向同一转录结局，即PU.1降低驱动小胶质进入淋巴样免疫调节状态。 为了验证这种机制在人体中的相关性，作者分析了大规模人类小胶质单细胞转录组数据，发现携带SPI1保护性变异（降低PU.1表达）的个体，其小胶质中富集CD28⁺、PD-1⁺等淋巴样亚群，并表现为更好的认知表现，病理负担也更轻，与小鼠结果一致。 综上所述，本研究揭示了小胶质细胞的功能取决于转录因子PU.1的表达水平。淀粉样斑块信号通过TREM2–SYK–PLCγ2通路下调PU.1，诱导小胶质进入低PU.1状态，激活CD28、PD-1等淋巴样基因程序。PU.1降低使小胶质抑制炎症、增强斑块清除、限制Tau传播，并改善突触与认知功能。相反，PU.1升高或CD28缺失会放大炎症和病理负担。人类遗传变异证实SPI1低表达等位基因具有保护作用，提示靶向PU.1–淋巴受体轴可作为AD治疗的新策略。 原文链接： https://doi.org/10.1038/s41586-025-09662-z 制版人： 十一 参考文献 1. Efthymiou, A. G. & Goate, A. M. Late onset Alzheimer’s disease genetics implicates microglial pathways in disease risk. Mol. Neurodegener. 12, 43–43 (2017). 2. Deczkowska, A. et al. Disease-associated microglia: a universal immune sensor of neurodegeneration. Cell 173, 1073–1081 (2018). 3. Heneka, M. T. et al. Neuroinflammation in Alzheimer disease. Nat. Rev. Immunol. 25, 321–352 (2025). 4. Olah, M. et al. Single cell RNA sequencing of human microglia uncovers a subset associated with Alzheimer’s disease. Nat. Commun. 11, 539–556 (2020). 5. Minderjahn, J. et al. Mechanisms governing the pioneering and redistribution capabilities of the non-classical pioneer PU.1. Nat. Commun. 11, 402–417 (2020). 学术合作组织 （*排名不分先后） 战略合作伙伴 （*排名不分先后） · 转载须知 【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘 近期直播推荐 点击主页推荐活动 关注更多最新活动！