Celestial Pharmaceuticals (Shenzhen) Co. Ltd.

2023年2月，恒瑞子公司 luzsana 日本地区临床研发总经理 Kiyoshi hashigami 发文告别 Luzsana。还记得去年5月，恒瑞野心勃勃地推出全球化子公司Luzsana，被视作出海大动作。luzsana的高管也都很有来头，美国、欧洲、澳洲、日本地区都有外籍高管坐镇。然而短短三个月后，开始陆续有外籍中高层从Luzsana离职，包括恒瑞美国/欧洲首席执行官Scott Filosi，恒瑞美国/欧洲首席医学官Joseph E. Eid。离职的外籍员工最短的入职不过5个月，Luzsana成为他们漫长而辉煌的职业生涯中最短暂的一段经历。不只是恒瑞，另外一家被称为“四小龙”之一的中国创新药企，即使海外临床团队还未裁员，但也面临“海外高管又贵，项目推进又慢”的难题。外籍高管离职的可能的原因有很多，Luzsana是由中国传统药企创办，海外基因缺乏，恒瑞方与子公司外籍员工之间的沟通磨合是个问题。外籍员工的收入高于本土，前期的投入产出比不会太漂亮。此外，中国的医生很多时候会在医院/协会/科技项目/地方政府等因素的要求下，参与到某个重大创新药项目临床开发中去，而中国的药去美国等海外地区做临床，没有这层“关系”，他们就是纯粹的看数据，以及药企投入多少。无论如何，高管团队持续失血，都存在临床交接的成本，意味着临床进展将拖慢。对于和时间赛跑的创新药企，这将是雪上加霜。去年中报电话会上，恒瑞曾表示吡咯替尼海外临床暂停，恒瑞给出的原因是来自第一三共8201的竞争压力太大，但深究下去，或许也和海外临床费用太高有关。一位知情人士也表示，Luzsana海外临床研发没有完全停止，但暂停了一些项目。其中，恒瑞最受关注的医药“双艾”方案在去年5月国际多中心III期临床达主要终点，但快一年了，直到如今也没有进一步的消息。临床不顺利与团队离职的因果关系不明，还有一种说法是因为海外PI对me too类药物不感兴趣。PI是临床中非常重要的角色，相比亚洲，欧美地区PI在各领域的影响力更大。当初国内药企野心勃勃的自主出海，如今一路磕磕碰碰。老大哥恒瑞尚且如此，之后再有药企想自主出海，很可能望而却步。借力出海也没有那么容易，在所有创新药出海的故事里，药企都要用时间和金钱“交学费”。残酷的现实仿佛在逼问创新药企，还要不要出海？如何出海？-01-  当出海成为必选项  70亿的市场一定比14亿的市场大，这是所有行业的人时候都会去讲的一句话。医药行业这两年聊出海聊得格外多，一方面是支付端改革带来药企“躺着赚钱”的情况逐渐消失，加上未盈利企业上市的窗口收缩，资本望而却步，这也给市场规模带来了压缩。因此，变相倒逼资本对双创项目做出更挑剔的投票；另一方面，当下药品的质量背书的的确确仍然是以美国FDA为权威，中国的药品要拉到其他五大洲卖，得到美国FDA的认同，这是必经之路。所以，其实在“国际化”这个词的出现频率还没那么高时、在“全球化的Biotech”这个概念还没被大部分提的时候，国内一些看的远的制药公司们都在尝试着做这件事。比如早在2011年，和黄医药就旗下两款小分子抑制剂（赛沃替尼和呋喹替尼），前后分别和阿斯利康和礼来达成合作，首付款加起来也超过一亿美金，这要知道当时国内药企的营收规模大部分还都不到两位数，还是以人民币计价。2013年的百济，当时谁也没有想到数年之后，它会是“三地上市，融资百亿”神话的主角。它找到了阿斯利康，准备用一款RAF抑制剂和一款Parp去向这家当红MNC大厂换一些现金，来度过当时还比较寒冷的融资环境。但后来接手的却是默克——阿斯利康当时并没有看上这家中国刚起步不久的Biotech，后面找了默沙东合作Parp。再之后，这种国际化的BD交易就更多了：恒瑞的PD-1授权给Incyte（虽然后面被退回），康方的CTLA-4卖给默沙东，信达跟礼来全面合作大分子肿瘤药......这些都是国内药厂早期做的一些尝试。而随着各种华人XX协会、校友圈子、区域联盟等社群的普及和壮大，从供给端给中国的生物创新药出海提供了越来越多的场景和机会。也是在这之后，每年去有影响力的国际会议ASCO（美国肿瘤年会）和JPM（摩根大通医疗年会）上露露脸，成了国内稍微有实（yu）力（suan）公司的标配。2020年后，以加科思、百济和天境为代表的和海外药企的三份大单，把这种授权合作的出海方式推向了高潮，不仅带来景气度上的高升，也算是给国内做创新药的公司打了一个样：什么样的产品，找什么样的公司，谈了什么样的条件，才是标标准准的“国际化”。这种热潮也使得制药行业里的BD成为比CMO更炙手可热的职位，因为在当下本土市场容量天花板有限、但短期海外销售难以成型之下，license out成为许多药企NO.1的选择。但在当下这个时间节点，出海远远不是一纸交易这么简单。-02-  新时代，新要求  首先是大洋彼岸监管要求的变化。2018年7月FDA肿瘤学卓越中心（OCE）主任理查德·帕兹杜尔（Richard Pazdur）受邀来到上海张江交流访问，受到一众科学家和生物药创业公司热情欢迎和接待。回国后的老帕第二年在AACR（美国癌症研究协会年会）上高调表示：美国欢迎中国的PD-1，哪怕仅仅只有中国本土的临床数据。这位FDA审批改革的风向标的话语直接加速了国内四大PD-1公司的海外申报进度。但这份热情持续了不到三年，老帕的态度就发生180度大转弯，直言新时期下，“仅靠一个国家的临床数据”和美国要求的患者多样性原则相违背。然后很快就有了信达的ODAC（肿瘤药物咨询委员会）会议。后面，东西要拿到FDA注册，全球多中心临床成了标配。而另一边，MNC（国际大药企）眼光不比监管端标准低多少，也逐渐看重MRCT（全球多中心临床）的数据。徐诺药业董事长兼首席执行官徐英霖曾公开透露，徐诺在和一些海外药企谈授权转让时，对方都希望看到在III期临床里有当地人种的患者数据。一旦揭盲，双方就可以进入到下一步的谈判。在此之前的所有合作仅停留在数据交换的阶段。如果以NDA和BLA获得FDA批准作为出海成功标志的话，目前国内出海成功的药企，都有海外基因。百济神州和传奇生物的主营主体在美国，上市地点也在美国，一定程度上类同于一个美国的公司。去年获FDA批准上市的本维莫德，是由国内企业天济医药研发，具有自主知识产权的First-in-Class。但继续追溯历史，天济医药创始人陈庚辉最初在海外就开始研究本维莫德，归国后将研究成果带回，继续研制。他们一开始走的就是国际化路线，体现在团队上。纯本土药企出海或许雇得起外籍高管，但不一定用得动，因为未必能做到（加班）文化上的契合。依赖外包可能更糟糕，90%的CEO都对CRO有所不满。结果反倒是很多CRO和药企回过头培养本土的人才，再将他们输送到海外研发中心。预算（钱）的问题也绕不开。在美国，基本在一位临床肿瘤患者身上，需要花费16万美元左右。徐诺药业一度低估了预算，认为美国和欧洲是中国的1.5倍，后来到了操作层面发现费用是不够的可能是本土的2-4倍。这背后有两层原因。一个最最直观的是中美人均GDP的差距，美元计价下，海外临床无论是涉及到的物料还是人工成本都要比国内高一个层级。另外，美国的生物医药行业，相比全球医药平均水平又是一个更高的倍数，美国医疗GDP占比高达17%，这是其创新药&医疗服务高定价的本质。本身物价水平高，叠加上医药行业高上加高，二阶乘数之下，整个大健康行业里的任何一个需要花钱的环节，都要高出国内一个数量级。资本的寒冬下，企业需要精打细算，思考哪个地方效率高、资源充分，哪个地区反映这个药物的特点。比如从一家药企的角度，创始人认为与其花10万美元一个人在澳大利亚做临床，还不如扎扎实实花16万美元在美国做好数据，减少FDA的质疑。追根溯源，又回到了临床需求的问题上。在未被满足的疾病领域，FDA鼓励疗效确切且突出的药物通过加速通道上市，但也希望尽快提供验证性临床结果。这个时候即使用中国患者数据，FDA也会用欢迎的态度。在已有供给的疾病领域，FDA更希望看到后续新药的验证性临床结果，尤其偏好于MRCT（国际多中心临床）、 头对头（对照同类药物或标准治疗方案）、优效性设计。临床数据是最终的评价标准，而它又是现在这个阶段去向资本市场要钱的唯一筹码。因此，回到企业要不要出海这个问题上，或许最终还得要研究和开发部门来回答。来源 | 深蓝观（药智网获取授权转载）撰稿 | 旧梦 悠悠责任编辑 | summer声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

2023年3月15日，Roivant Sciences子公司Dermavant Science宣布了治疗斑块银屑病的乳膏Vtama（即本维莫德乳膏，tapinarof）用于治疗特应性皮炎的三期临床试验积极结果：有46.4%的受试者在第8周时达到了主要终点，即特应性皮炎评估达到清晰改善或明显改善，基线改善至少2个等级，显著高于对照组（P＜0.0001）。同时，本维莫德乳膏也达到了EASI75（P＜0.0001）与PP-NRS（P=0.0015）两个次要终点。本维莫德乳膏是一款用于成人斑块银屑病的芳烃受体激动剂，在2020年获批斑块状牛皮癣后已经开出11万次处方。本维莫德乳膏德海外开发权益最早由GSK持有，后来由Dermavant以3.3亿美元从GSK处购入。该药物于2022年5月正式被FDA批准上市。作为由中国本土企业天济医药合作研发，具有自主知识产权的First-in-class创新药，本维莫德在2019年5月就通过了NMPA优先审评审批程序在国内上市，并于2021年纳入了国家医保目录，获批适应症为适合局部治疗的轻至中度稳定性寻常性银屑病。在ADORING 2试验中，患有特应性皮炎的儿童和成人受试者按2:1的比例随机接受每日一次的本莫维德乳膏治疗或普通乳膏治疗。在第8周，有46.4%的受试者，在治疗第8周后病变被清除或几乎清除（vIGA-AD success）；有59.1%的受试者在第8周原有湿疹面积和严重程度改善了75%,（EASI75）；有59.1%的受试者瘙痒程度大幅缓解（≥4-point reduction in PP-NRS）。更重要的是，包括2岁儿童在内的受试者群体耐受性良好，由于不良事件中止临床研究的比例较低（本维莫德乳膏组为1.5%，对照组为3%）。这或许意味着该药物有可能将适用人群由原先的成年患者拓展至儿童患者。封面图来源：123rf推荐阅读20%的钱存在「硅谷银行」，关键临床试验还失败了，扎心……沙利文专访：贵之言医药——创新药物平台，守护患者健康点击在看，共济新药研发浪潮

转自：企业公告 整理：青于蓝2023年国产创新药出海第一单2023年1月15日，绿叶制药公告其自主研发的新药Rykindo®（利培酮缓释微球注射制剂）正式获得美国食品药品监督管理局（FDA）的上市批准，用于治疗精神分裂症成人患者、以及作为单药或作为锂盐或丙戊酸盐的辅助疗法用于双相障碍I型成人患者的维持治疗。Rykindo®是首个由中国药企自主研发并在美国获批上市的中枢神经系统（简称CNS）治疗领域的新药，也标志着中国CNS新药出海实现“零”的突破。这也是2023年国产创新药出海第一单。此次Rykindo成功出海，无疑给寒冬下的本土创新药打了一剂强心针。目前，绿叶制药正在积极推进Rykindo®在美国的商业化布局。除了在美国获批，Rykindo®已于2021年在中国上市。绿叶制药也在欧洲开发Rykindo®，并计划将其推广至全球更多市场。2022年国产创新药出海“喜忧参半”过去几年，“出海”“走出去”几乎是所有创新药企的共识，产业结构和市场环境等多种因素叠加的影响，更加迫使中国药企加快寻找国际市场出路和发展空间的步伐。据近日FDA发布的2022新药年度报告数据显示，FDA2022年共批准了37个创新药物上市；而2022年多款国产创新药物“出海”闯关FDA，结果“喜忧参半”，2个国产创新药获FDA批准，4个碰壁。传奇生物，西达基奥仑赛和本维莫德获批上市：2022年2月28日，金斯瑞旗下的传奇生物研发的 BCMACAR - T 药品西达基奥仑赛获得 FDA 的批准上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。西达基奥仑赛成为中国首个获 FDA 批准的细胞治疗产品，及全球第2款获批靶向 BCMA 的 CAR - T 细胞免疫疗法。这意味着中国在细胞疗法这个领域，正式走到了世界一线的位置。天济医药，本维莫德获批上市：2022年5月24日， Dermavant Sciences 宣布 FDA 已批准 VTAMA （本维莫德，1%）乳膏上市，用于成人斑块型银屑病的局部治疗。本维莫德由国内企业天济医药研发、是具有自主知识产权的" first - in - class "首创新药。但“出海”之路并非坦途，2022年信达生物、君实生物、和黄医药、百济神州的创新药物均在FDA提交上市申请，可惜接连被FDA拒之门外。信达生物：2022年3月，信达生物公布，FDA拒绝批准信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗的新药上市申请。FDA在对信达生物的回复中指出，信达生物旗下相关产品试验仅在中国进行，而不是全球多中心临床，鉴于单一国家性质，结果不适用于美国患者。和黄医药：2022年5月，和黄医药宣布，美国FDA未批准索凡替尼用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤的新药上市申请。FDA拒绝和黄医药的理由和信达生物的相似，认为和黄医药当前基于两项成功的中国I期研究以及一项美国桥接研究的数据包尚不足以支持药品现时于美国获批，需要纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验来支持美国获批。君实生物：2022年5月，君实生物的PD-1抗体特瑞普利单抗的上市由请收到FDA的完整回复函，要求进行一项质控流程变更。该项流程变更因新冠期间的旅行限制导致设施无法进行现场检查而被拒百济神州：2022年7月，百济神州发布公告称，美国FDA因新冠肺炎疫情相关的旅行限制，无法如期在中国完成所需的现场核查工作，因此将延长替雷利珠单抗针对二线食管鳞癌新药上市许可申请的目标审评完成时间，但随后其合作伙伴诺华在季报中透露已经取消了在美递交替雷利珠单抗单药治疗非小细胞肺癌的上市申请2022年多个国产新药在FDA闯关失利，业内普遍认为国内企业还需要在研发创新价值、临床试验设计、临床数据质量管理上与国际标准全面接轨。参考：米内网推荐阅读：蒲公英Ouryao视频号我们上线了蒲公英Ouryao视频号，每期3分钟，学习制药英语，用制药点燃你的语言星球。你的每一次“在看”，我都看得见！