Unity Biotechnology, Inc.

在实验室里，科学家已经可以让像这样的皮肤细胞逆转时钟，使它们回到原始状态。下一步是在细胞上实现同一过程 今年四月，在加利福尼亚州格伦代尔一间不起眼的检查室里，分子生物学家大卫·辛克莱尔看着一位眼科医生将少量他参与发明的一种名为ER-100的物质注射进一名晚期青光眼患者的左眼。 这次治疗是一项FDA试验的一部分，眼科医生事先用碘对眼睛进行了消毒，然后用利多卡因进行了麻醉。青光眼是一种损害视神经的疾病。它主要影响老年人，可导致患者功能性失明。这名男子70出头，患此病已有数十年，并接受过多次手术试图延缓病情。但到如今，他只能看到面前大约50%的东西。例如，他能看到助手将针头刺入他的眼睛，但他需要有人开车送他来就诊。这种新疗法是前所未有的，涉及一种从未被注射入人体的物质，它本质上让患者的基因将受损的视神经束的时钟拨回到几十年前它还健康的时候，从而治愈青光眼。 如果说这位患者已经等了很久，辛克莱尔也同样如此。作为哈佛医学院遗传学教授，辛克莱尔与他的前研究生陆元成合作，花了十多年时间开发ER-100的配方。这个过程不仅涉及修改蛋白质，还包括附加一段病毒物质，引导它们到达正确的细胞。辛克莱尔说，如果ER-100能缓解患者的青光眼，他会很高兴，但那不是他的最终目标。青光眼实际上是这种物质的一个便利靶点，因为它损害眼睛，而眼睛拥有特殊的免疫防御系统来抑制身体正常的炎症反应。“FDA出于安全考虑喜欢封闭空间，”辛克莱尔告诉我。“我们只是觉得这是一个很好的起点。”如果注射成功，ER-100将成为首批逆转人体神经损伤的药物之一。这本身就令人印象深刻。但辛克莱尔开发这种物质，是希望它成为彻底逆转衰老的第一步。 哈佛分子生物学家大卫·辛克莱尔（David Sinclair）是 Life Biosciences 的联合创始人，如今已成为一名科学布道者，为逆转衰老过程的潜力而奔走宣传。今年4月，该公司启动了细胞重编程的首个人体临床试验。 ER-100是一种颗粒，含有制造转录因子的指令：转录因子是开启和关闭基因的蛋白质。ER-100中的三种转录因子通常激活人类胚胎用来防止其干细胞分化为神经、皮肤、心脏和身体其他器官的基因。但按照ER-100的设计方式，它实际上会让细胞“倒转”，本质上是命令它们擦除掉大部分关于生长为特定类型细胞的指令，以及那些沉积在细胞DNA上的“残渣”——即多年来暴露于辐射、空气中的化学物质、吸烟和压力等因素所留下的痕迹。ER-100的作用是将细胞恢复到更年轻的状态。辛克莱尔将其比作去除CD表面的划痕，但更像把一枚生锈的硬币浸入醋中去除氧化物，露出下面闪亮的表面。 辛克莱尔的实验室已报告这种疗法在小鼠和灵长类动物中取得成功，但格伦代尔的试验是ER-100首次用于人类。FDA药物批准分为不同阶段，第一阶段最终将包括给12名青光眼患者单次注射，持续长达五年，其任务只是证明ER-100无害。但辛克莱尔——以及授权该疗法并正在运行试验的Life Biosciences公司——希望远不止于此。一种能通过逆转视神经生长历史来消除其损伤的物质，也许能将任何细胞恢复到早期状态来消除其损伤。而假设细胞可以被阻止衰老，人类就可以——至少在理论上——永生。 当有人追求像永生这样宏大的目标时，他们往往会有同伴。事实上，格伦代尔的注射是抗衰老生物技术领域一场快速增长、资金充裕的竞赛中的最新一步——这个行业的规模正接近AI，目标是让人类身体恢复青春，而AI要替代人类思维? 亿万富翁的赌注：超级富豪如何支持顶尖科学家参与逆转衰老的竞赛。 2013年，谷歌联合创始人拉里·佩奇通过资助一个名为Calico Labs的部门，开始了寻找不老泉的征程。（Calico代表California Life Company。）巨大的热情很快注入了该领域。“谷歌能解决死亡吗？”《时代》周刊在封面上问道。生物医学老年学家奥布里·德·格雷宣称“第一个活到1000岁的人很可能已经在世了。”一大批新的抗衰老初创公司随之涌现，其中许多拥有来自世界最富有的人的投资。加密货币公司Coinbase的负责人布莱恩·阿姆斯特朗于2022年帮助创办了一家名为NewLimit的公司。“先是疾病，然后长寿，”其网页宣称。同年，OpenAI首席执行官萨姆·奥尔特曼投资了一家有着类似抗衰老使命的公司，名为Retro Biosciences。同样在2022年，该行业的巨无霸Altos Labs出现了，总部位于旧金山湾区。初始投资即高达30亿美元，据报道其中部分来自杰夫·贝索斯。Altos可能是史上最大的生物科学初创公司。这股热潮让我想起免疫学家埃利·梅契尼科夫一个多世纪前指出的讽刺：“尽管人是寿命最长的哺乳动物之一，但人们还是觉得它太短了。” 我们许多人还记得小时候得知有一天我们会死这个惊人事实。当时我哭了。更糟的是，在我们死去之前，我们大多数人将经历多年的衰弱。身体虚弱、痴呆、视力和听力衰退、失禁、性功能障碍——这个清单还在继续。到2050年，地球上80岁老人的数量将是现在的三倍，接近5亿，对我们许多人来说，结局不会愉快。但这最后一幕是必要的吗？如果衰老并非不可避免呢？如果连死亡也不是呢？ 自从死亡存在以来，人们就一直试图躲开它。约公元前2000年的《吉尔伽美什史诗》描述了一种叫做“返老还童”的植物（一条蛇在主人公测试之前偷走了它），公元前500年的希腊历史学家希罗多德写了传说中的不老泉，这一幻想促使西班牙人徒劳地满世界寻。当然这个名单也少不了秦皇汉武。 在现代，研究人员学会了提出关于衰老的不那么虚幻、更聚焦的问题。它只在生物体层面进展吗？组织层面？细胞层面？它的本质是在神经中吗？血液中？大脑中？还是腺体的？科学家多年来尝试了多种理论。梅契尼科夫的一位同时代人谢尔盖·沃罗诺夫提出青春决于生殖器官。毕竟，还有什么比创造生命更年轻呢？他将被处决罪犯的睾丸组织薄片移植到富人的睾丸上。很快做手术的队伍排得老长，以至于他不得不转向猴子获取组织。沃罗诺夫注意到他的受试者整体有所改善（更多精力、更好耐力、更敏锐的头脑和更敏锐的视力），尽管现代医学史学家得出结论，任何感知到的收益都是安慰剂效应——受试者只是感觉更年轻了。但最终，这与真正更年轻有多大区别呢？ 这张扁平小鼠视网膜的显微图像显示了通过细胞重编程恢复青春的绿色染色眼细胞。 寻找衰老本质的一个重要线索来自一系列始于19世纪中期的实验，当时研究人员将两只老鼠缝合在一起，一只年轻一只年老。与幼鼠共享血液供应后，年长的老鼠随着时间推移开始表现得更加年轻。它的动作更快，感官更敏锐。年轻老鼠的血液使年长老鼠恢复了青春。年轻老鼠则生病了，但很快康复。衰老于取决生物体内某实体这一认识在1960年代得到加强，当时发现细胞本身也是会死的。在此之前，科学家假设虽然身体作为一个系统可能衰竭，但细胞本身可以永生。新知识表明正常细胞只能分裂大约50次就会进入衰老阶段，这表明细胞寿命有限。 直到过去30年——基因时代——死亡并非绝对的可能性开始得到严肃的研究证实。一个表明衰老可以减缓的重要早期实验是1993年在加州大学旧金山分校进行的，当时分子生物学家辛西娅·肯扬证明，仅改变秀丽隐杆线虫中的一个基因就能将该生物体的寿命延长一半。一条原本只活两周的线虫现在可以活三周。由于秀丽隐杆线虫的基因在人类中往往有对应物，对人类衰老的影响难以忽视。 然而，线虫是一回事，哺乳动物是另一回事。关于人类衰老的第一个关键发现还要再等十年。2005年，当时京都大学的医学研究员山中伸弥正在试图解决一个供应问题。科学家们在大部分研究工作中需要未成熟的干细胞——即在人类开始分化为器官、神经和血液之前存在的细胞。但自然来源——辅助生殖努力中丢弃的胚胎——很难获得。例如，美国政府自2001年以来几乎禁止使用它们。山中伸弥发现，通过使用四个已知能维持干细胞未成熟状态的基因所产生的转录因子，他可以将一个成熟细胞几乎恢复到其分化前的状态。转录因子指示细胞逆转其基因多年来执行的指令。这些蛋白质没有改变细胞的遗传学性质。它们移除了基因周围的分子，即所谓的表观基因组，包括与DNA结合的小分子，称为甲基基团，它们指示其他基因何时开启或关闭。正是甲基基团帮助引导受精卵沿着人类发育的过程前进。 这四个蛋白质很快以这位科学家的名字被称为山中因子，2012年山中伸弥被授予诺贝尔奖。当时，长寿爱好者已经开始怀疑他掌握了在细胞层面逆生长的钥匙。 研究教授山中伸弥于2005年发现了细胞重编程。尽管他仍在位于旧金山的格拉德斯通研究所不断拓展抗衰老研究的边界，但他此后一直呼吁就该领域的伦理影响展开“广泛的社会对话”。 胡安·卡洛斯·伊兹皮苏亚·贝尔蒙特以Altos Labs创始科学家的身份站在抗衰老研究人员的金字塔顶端。恢复青春科学主要由私人合伙关系资助，这意味着参与的科学家几乎没有义务让其他研究人员——或媒体——窥见他们正在做什么，但今年五月贝尔蒙特邀请，相关人士参观他在圣地亚哥的实验室。实验室里是一排排闪亮、一尘不染的架子、鲜红色的生物危害容器和穿着洁白实验服的研究人员，仿佛有人用山中因子喷洒了一个传统大学实验室，使其恢复到崭新的状态。 贝尔蒙特66岁，负责了引发细胞重编程淘金热的实验，那是他10年前在索尔克研究所担任教授时进行的。那时，距离山中伸弥使用他发现的转录因子将成熟细胞恢复为干细胞已经过去了好几年。但自那以后，四个山中因子显示出它们不太像温和的清洁剂，更像漂白剂——没有人能控制这个过程，因此它们的使用会杀死细胞或导致不受控制的细胞生长和癌症。用硬币的比喻来说，这个过程太强力了，直接把硬币上的人像都剥掉了。贝尔蒙特的创新在于校准山中因子的正确用量和频率，使细胞回到分化后的状态，但不会倒退到生物体变得混乱和崩溃的程度。为了控制这个过程，他添加了多西环素的注射，这是一种常见抗生素，在转基因中可以充当开关。 贝尔蒙特的关键实验涉及患有早衰症的小鼠，这是一种也影响人类的过早衰老综合征。经过贝尔蒙特改良的山中因子治疗后，它们的平均寿命比未治疗的小鼠长30%。他接下来在受伤但其他方面健康的小鼠上测试了他的配方，并能够证明它们的伤口在山中因子作用下愈合得更快——快速恢复是年轻细胞的标志。这个实验引起了全世界的关注。与一些同时代人不同，贝尔蒙特不是那种夸大事情的人。“通过谨慎的调控，”他当时说，他的研究表明“衰老可能是可以逆转的。”他警告说，在人体试验之前还需要10年。 自那以后，贝尔蒙特对衰老进行了大量思考，虽然他渴望进入试验阶段，但他认识到这是一项长期努力。“这里的目标，”他说，“是为那种未来医学奠定基础，而不是解决某一个特定问题。”一条走廊，放有显微镜和几个装在透明密封容器中的皮肤样本的工作台。在放大镜下，一位21岁女性的样本看起来像一排排由非常整齐的厨师排列的半卷曲米粒。相比之下，一位75岁女性皮肤的样本中，纤维看起来杂乱无章。第三个样本来自75岁女性但经过含有山中因子的疗法修正。它虽然没有21岁样本的细胞整齐度，但至少看起来像有人整齐地梳理过它的头发。 沿着走廊，一位计算科学家和一位显微学家正在评估受压的皮肤细胞，并比较哪种干预最有效地逆转了损伤。显微学家并没有在看显微镜。他不需要。他的搭档编写了一个AI程序来评估和选择对治疗反应最好的组织；他们只是在那里训练它并观察。“它现在实际上正在运行，”他说。“这是基本上消除所有主观失误的好方法。” 贝尔蒙特强调，衰老不是单一过程的结果。导致衰老有多种因素。它们从慢性炎症到所谓的端粒磨损，即我们染色体末端纺锤体上的保护帽随时间缩小，导致我们的DNA错误复制或完全停止复制。 贝尔蒙特解释说，衰老的标志暗示了为什么恢复青春领域如此具有挑战性：它实际上是多个领域的集合。山中因子显然非凡，但在它们被发现近20年后，人们对它们如何在如此多样的细胞类型中逆转衰老知之甚少。人体包含超过27万亿个细胞，分为200种。山中因子似乎几乎在任何地方都有效，但为什么？这似乎好得不真实。一些持怀疑态度的科学家警告说，它可能确实如此，理由包括在某些实验中细胞是对环境中的其他变化做出反应，而非山中因子。 雅各布·金梅尔（Jacob Kimmel）于2022年离开谷歌旗下抗衰老实验室Calico，联合创立了NewLimit。该公司旨在大幅延长人类平均健康寿命，也就是人在良好健康状态下生活的年数。 抗衰老研究核心存在如此巨大的问题，反过来促成了竞争实验室在解决问题的方法上极大的多样性，从基因改造山中因子到寻找能模拟其功能的化学物质。（目前还没有安全的口服基因疗法，因此辛克莱尔相信真正通用的解决方案很可能是一种含有化学混合物的药丸，执行与山中因子相同的任务。）整个恢复青春研究工作感觉像一场竞赛，基础学习与早期疗法的研究同时进行。由Coinbase的阿姆斯特朗支持的初创公司NewLimit计划明年开始其自身药物的人体试验，该药物恢复肝细胞的年轻功能。这些初步努力可能不会有任何结果，至少不会以目前的形式或在很长一段时间内都没结果——想想研究人员多少次宣称他们即将治愈癌症。但在近期内，鉴于赌注热情，这不太可能让事情平静下来。 就连山中伸弥——直到最近还担任Altos董事会无薪高级科学顾问——也对他所开创的领域的可能性感到惊讶。他不认为使用以他命名的因子是“抗衰老唯一可能的方法”，他说。“衰老受多种因素影响，不仅包括表观遗传变化，还包括基因组损伤、线粒体功能和组织所处环境。因此，未来的策略很可能涉及不同方法的组合。”在京都大学，他正在研究一个名为NAT1的基因，它影响胚胎发育。当它被删除时，也会将细胞恢复到不太成熟的状态。 贝尔蒙特一直在努力统一这个领域。他认为他找到了衰老背后的一个总体机制。这个共同机制被称为间充质漂移。间充质漂移是一种正常的细胞过程，基因将特化细胞转变为成纤维细胞，成纤维细胞愈合伤口但也会降低组织功能并导致许多疾病。他描述了每个方面如何可以用间充质漂移来解释。“到目前为止我们已经研究了人类40多种疾病，”他强调。“现在这不是小鼠。这是人类。”他看到的治疗这种元状况的一种方法是使用山中因子的基本混合物，但引入基因修改使其更有效，他希望能比辛克莱尔的ER-100更有效。AI正在极大地加速这一过程。即便如此，他猜测可能30年后，可能有进展,并补充说他不指望活到看到那一天。“接下来轮到我们了，”他轻声笑着说。 生物技术初创公司NewLimit的研究人员在这些由基因工程小鼠培育的人类肝脏组织上测试细胞重编程 如果说贝尔蒙特是细胞重编程谨慎的超我，大卫·辛克莱尔就是其本能的自我。在整个行业中，大型初创公司宣扬宏大计划的早期日子已经被更谨慎的谈论所取代，公司现在主要强调其工作的实际、近期益处。Altos Labs的首席执行官哈尔·巴伦告说，Altos希望医学“从疾病护理模式转向真正的健康护理模式”。而授权辛克莱尔ER-100治疗的Life Biosciences首席执行官杰里·麦克劳克林强调他们工作的重点“真正在于生命的质量”，而非其长度。 但辛克莱尔仍然不怕提出其他人回避的主张。贝尔蒙特一般性地谈论逆转老年疾病，如心脏纤维化。辛克莱尔的议程更具体：在青光眼之后，他认为他可能会解决听力损失，然后是肝脏疾病。“肝脏会不会是更容易的对象，因为它准备好了自我修复？”他反问道。“超级简单。”（辛克莱尔夸大主张的历史导致了相当多的批评报道，他自己的首席运营官在今年早些时候的《纽约时报》上称他“既著名又臭名昭著”。） 在那之后将是最大的奖杯——衰老本身——不仅是随之而来的疾病，还有潜在的细胞机制。辛克莱尔说他希望在20年内看到广泛可用的药物逆转“衰老的各个方面”。“如果幸运的话，我们甚至可能看到某种能实现全身衰老恢复的东西。”其他科学家对他和他们正在做的工作的含义避而不谈，这让他感到沮丧。“这只是一种委婉说法，”他说。“显然，如果你不生病，”他指出，“你就不会死。” 辛克莱尔今年57岁，在他哈佛医学院实验室入口处排列着他发表在《细胞》和《自然》上的文章的镶框副本。 他解释说，他研究衰老的动力始于童年。他与祖母关系亲密，祖母曾逃离匈牙利的纳粹。辛克莱尔四岁时，他问她是否永远会在那里。“她说，‘不，我不会。每个人都会死。我会离开。然后你的父母也会离开。第一个离开的会是你的猫。’”辛克莱尔倒在地上哭泣。他告诉我他仍然不希望祖母是对的。为此，他服用几种非处方补充剂——其中包括NAD+，一种可能具有抗衰老特性的细胞辅酶，他首先将其带入公众认知。他补充说他刚喝的汤是他六天来的第一顿饭，这是他研究热量限制益处的结果。“我啃坚果，”他澄清道。“前几天我去看医生时，”他说，“护士要求看我的身份证，因为她不相信我的年龄。” 他和24名研究人员的在开会，其中混合了研究生和博士后。演讲者是一位20多岁的女性，正在研究山中因子是否能减缓癌症。她将目前使用这些因子逆转衰老的方式称为“部分重编程”，因为山中因子在将细胞完全带回分化之前就被停止了。辛克莱尔坐在桌子首位，插话道：“我想在实验室里禁止这些词，”他说。“我不想在我的余生被称为‘部分’。”他建议团队采用“体内重编程”或“恢复青春”这些术语，然后最终选定“表观遗传恢复”。 辛克莱尔在山中因子方面的关键创新是找到一种使它们更安全的方法。他的团队表明，在四个转录因子中，一个主要与细胞生长有关——这可能造成癌症风险。他的团队开始单独尝试其他三个，发现它们危害小得多。科学家们首先在类器官——实验室衍生的迷你器官——中尝试了新配方，然后在活体小鼠的眼睛上测试，然后是灵长类动物。他们在2020年发表在《自然》上的一篇文章，标题为“逆转时间”，证明他们成功修复了所治疗小鼠的视力。辛克莱尔说，虽然他们尚未发表数据，但他们在灵长类动物中获得了同样好的结果。 辛克莱尔说，在小鼠眼睛中有效的解决方案应该也适用于身体其他部位。但他补充说，ER-100的技术已经被超越了。他开发了一种名为SL-100（代表辛克莱尔实验室）的新疗法，这是一种化学混合物，不是基因疗法，因此可以作为药丸服用。它也不只针对单个器官。“这是全身恢复青春，”他说。“我们已经这样做了一段时间了。这太疯狂了。我们已经做了一年多。”他在等待小鼠的病理报告，看它是否能推进到人体试验。如果这种药丸在试验中成功，它可能使抗衰老药物成为你在任何药店凭处方就能买到的东西。 辛克莱尔的实验室只有贝尔蒙特实验室的一小部分大小，他说运行成本每年仅500万美元。Life Biosciences筹集的资金只是Altos的一小部分。这并没有使辛克莱尔的目标变得不那么雄心勃勃。 “所以现在我们已经涉及大脑、肾脏、肌肉、运动神经元，”辛克莱尔说。“我们已经恢复了脑组织的青春。”大多数研究人员怀疑一种疗法能如此多才多艺。正如德国生物制药研究所TRON的再生研究员约翰尼·金今年早些时候告诉《自然》的那样，尝试重编程像心脏这样的大型器官的溢出效应很容易压倒邻近细胞并杀死它们。“这足以将它们转化为癌症，”他评论道。 细胞重编程可以让特化的成体细胞发育成不同类型的细胞。这些诱导多能干细胞已被转化为心肌细胞。 他们正在研究抗衰老背后的关键谜团之一：细胞如何记住它以前的状态？借用信息论，辛克莱尔相信存在一种他称之为“观察者”的东西，即细胞中保留细胞历史所有数据的分子。因此，当山中因子将细胞送回早期阶段时，细胞对那个阶段曾经是什么有记忆。如果你把细胞想象成智能手机，辛克莱尔正在试图找到你抹掉手机数据并想重新加载时会去的位置。辛克莱尔指出自然界中存在一个平行现象。卵子受精后不久，胚胎内的过程会删除父母DNA带来的所有表观遗传信息。“有一个开关说我们要擦除那个，回到年轻状态，”他解释说。“否则，所有婴儿出生时都会又老又皱又有病。”他相信，胚胎在某处存储了关于那个状态看起来什么样的信息。 研究人员正在测试各种核酸的特性，看它们是否可能是观察者分子。“嗯，我们在寻找指令，”辛克莱尔说。“细胞如何编码青春？是蛋白质吗？是DNA吗？还是别的什么？”他告诉我他和他的团队已经使用AI筛选了大约80亿种化合物才到达这一步。他不愿说他现在正在锁定哪种核酸——这是专有信息。谁控制了备份，谁就实际上控制了细胞重编程（辛克莱尔指出，还可能赢得诺贝尔奖）。 抗衰老是创业不平等时代的科学，由私营公司进行，它们对所学到的保密，而不是将可能有的疑虑公开供更广泛的学术审视。结果，它进展迅速，但也留下了巨大的伦理问题，似乎没有人有责任公开辩论。如果只有一部分人能负担永生呢？如果老人不死，新一代会怎样？山中伸弥提出了该领域缺乏伦理准则的问题。我建议它与当前关于AI的辩论相当。“显著延长寿命本身，”山中伸弥回应道，“可能涉及比AI更深入地与人类存在和价值观相关的问题。这是因为此类研究直接触及人类的基本问题，包括社会平衡、生命和死亡。”他呼吁在我们进一步推进之前进行“广泛的社会对话”。 辛克莱尔看着一名研究人员将一滴含有核酸的透明黏稠物装入纳米孔，这是一种能快速确定分子性质的微型测序仪。 “纳米孔启动了吗？”他问道。 “已经准备好运行了。” “做这个曾经要花费十亿美元，占据整栋大楼，”辛克莱尔惊叹道。“如果我是对的，这是有史以来第一次有人做这个实验。” 在医学中，有时你创造历史，有时你没有，但你无法知道——至少不能马上知道。研究人员在纳米孔测序核酸时 徘徊，等待答案。 其他跑赢衰老的方法 细胞重编程并非孤军奋战。它加入了一波实验性疗法，开辟了我们可能延长人类生命的新——有时有争议的——途径。 1. 年轻血液的输注 年轻血液能使老人恢复青春的想法至少自文艺复兴以来就存在，但现代探索通常追溯到1950年代的一系列实验。康奈尔大学的一名研究人员通过手术将一对年轻和年老大鼠缝合在一起，使它们共享循环系统，发现年老大鼠的骨骼最终看起来更年轻。这项技术大多处于休眠状态，直到研究人员在2000年代复兴它并开始试图更好地理解血液如何影响衰老过程。出现的一种程序，血浆稀释，有点像换油。血液被抽出，旧血浆——炎症引起蛋白质可能积累的地方——被过滤掉，由生理盐水和一种叫做白蛋白的蛋白质替代。加州大学伯克利分校等地的实验室已经研究了它是否真的能减缓衰老。它是否能还不清楚，FDA已两次警告消费者关于该程序。但这并没有阻止诊所的小型产业提供这项服务。 2. 对抗僵尸细胞的药剂 我们患上心血管疾病或阿尔茨海默氏症等与年龄相关的疾病的一个原因是，在某个时候，我们的细胞可能停止分裂但拒绝死亡，这可能导致炎症损害附近组织。二十年前，研究人员开始识别所谓的衰老细胞溶解药物，靶向这些衰老细胞，通常被称为僵尸细胞。理论是，清除僵尸，你就能逆转时钟。实践却不那么简单。在小鼠中，衰老细胞溶解药物延长寿命并逆转肌肉、肾脏和心脏功能中与年龄相关的衰退。虽然人体试验已经进行了多年，但尚未有突破性结果。该领域的先驱詹姆斯·柯克兰正在测试一种常见白血病药物与一种有前景的植物化合物组合，作为老年人衰弱、骨关节炎和阿尔茨海默氏症的治疗。一波生物技术公司一直在筹集资金追逐同样的想法，包括Unity Biotechnology，据报道该公司在因令人失望的结果而崩溃之前筹集了数亿美元。最近对现有和新配制的专门设计用于杀死衰老细胞的药物的研究令人乐观。 3. 一种标签外癌症药物 在过去20年中，研究人员一直在重新审视一种化合物，其起源可追溯到1964年一次前往南太平洋的医学探险，当时科学家希望记录拉帕努伊（复活节岛）的生物圈，收集了全面的土壤样本。多年后，微生物学家从土壤中的细菌中分离出一种化合物，结果发现它具有强效免疫抑制特性。由此产生的药物以该岛命名为雷帕霉素，并于1999年获得FDA批准，用于防止移植器官被排斥。在2000年代，研究人员还注意到该药物通过作用于一种名为mTOR的酶——该酶调节细胞生长并与衰老过程有关——延长了多种生物体的寿命——小鼠、线虫、果蝇、酵母。雷帕霉素已被长寿社区采用，其中一些人没有医疗监督就标签外服用。但至少一些早期临床结果尚无定论。去年，一项小型试验显示瘦肌肉质量和一些生活质量指标有适度改善，血液中没有证据表明有任何有害影响。但潜在的副作用是真实的：口腔溃疡、胆固醇升高和不良的免疫系统抑制。亚利桑那大学正在进行一项更大的研究，可能会更好地回答这种药物是否值得一试。 4. 一整套全新的器官 虽然这听起来可能古怪，但理论相对简单：从患者自己的细胞培育新的肝脏、肾脏或心脏，然后替换旧的。（与捐赠器官不同，它是完美匹配。）研究小组正在通过实验室培育的器官和基因工程猪推进器官替代的前沿，通常用于急性疾病患者而非一般寿命延长。第一位猪心脏接受者活了两个月。一名患者带着猪肾脏活了创纪录的271天，后来接受了人类捐赠者的肾脏。但科学家们也在探索类似技术如何可能用于简单地减缓其他方面健康的人的衰老过程。据报道，湾区一家初创公司的首席执行官甚至向投资者推介了培育无脑人类克隆体，由付费代孕者孕育，作为备件库，或最终作为你可以简单地将大脑放上去的替换身体。

在实验室里，科学家已经可以让像这样的皮肤细胞逆转时钟，使它们回到原始状态。下一步是在细胞上实现同一过程今年四月，在加利福尼亚州格伦代尔一间不起眼的检查室里，分子生物学家大卫·辛克莱尔看着一位眼科医生将少量他参与发明的一种名为ER-100的物质注射进一名晚期青光眼患者的左眼。这次治疗是一项FDA试验的一部分，眼科医生事先用碘对眼睛进行了消毒，然后用利多卡因进行了麻醉。青光眼是一种损害视神经的疾病。它主要影响老年人，可导致患者功能性失明。这名男子70出头，患此病已有数十年，并接受过多次手术试图延缓病情。但到如今，他只能看到面前大约50%的东西。例如，他能看到助手将针头刺入他的眼睛，但他需要有人开车送他来就诊。这种新疗法是前所未有的，涉及一种从未被注射入人体的物质，它本质上让患者的基因将受损的视神经束的时钟拨回到几十年前它还健康的时候，从而治愈青光眼。如果说这位患者已经等了很久，辛克莱尔也同样如此。作为哈佛医学院遗传学教授，辛克莱尔与他的前研究生陆元成合作，花了十多年时间开发ER-100的配方。这个过程不仅涉及修改蛋白质，还包括附加一段病毒物质，引导它们到达正确的细胞。辛克莱尔说，如果ER-100能缓解患者的青光眼，他会很高兴，但那不是他的最终目标。青光眼实际上是这种物质的一个便利靶点，因为它损害眼睛，而眼睛拥有特殊的免疫防御系统来抑制身体正常的炎症反应。“FDA出于安全考虑喜欢封闭空间，”辛克莱尔告诉我。“我们只是觉得这是一个很好的起点。”如果注射成功，ER-100将成为首批逆转人体神经损伤的药物之一。这本身就令人印象深刻。但辛克莱尔开发这种物质，是希望它成为彻底逆转衰老的第一步。哈佛分子生物学家大卫·辛克莱尔（David Sinclair）是 Life Biosciences 的联合创始人，如今已成为一名科学布道者，为逆转衰老过程的潜力而奔走宣传。今年4月，该公司启动了细胞重编程的首个人体临床试验。ER-100是一种颗粒，含有制造转录因子的指令：转录因子是开启和关闭基因的蛋白质。ER-100中的三种转录因子通常激活人类胚胎用来防止其干细胞分化为神经、皮肤、心脏和身体其他器官的基因。但按照ER-100的设计方式，它实际上会让细胞“倒转”，本质上是命令它们擦除掉大部分关于生长为特定类型细胞的指令，以及那些沉积在细胞DNA上的“残渣”——即多年来暴露于辐射、空气中的化学物质、吸烟和压力等因素所留下的痕迹。ER-100的作用是将细胞恢复到更年轻的状态。辛克莱尔将其比作去除CD表面的划痕，但更像把一枚生锈的硬币浸入醋中去除氧化物，露出下面闪亮的表面。辛克莱尔的实验室已报告这种疗法在小鼠和灵长类动物中取得成功，但格伦代尔的试验是ER-100首次用于人类。FDA药物批准分为不同阶段，第一阶段最终将包括给12名青光眼患者单次注射，持续长达五年，其任务只是证明ER-100无害。但辛克莱尔——以及授权该疗法并正在运行试验的Life Biosciences公司——希望远不止于此。一种能通过逆转视神经生长历史来消除其损伤的物质，也许能将任何细胞恢复到早期状态来消除其损伤。而假设细胞可以被阻止衰老，人类就可以——至少在理论上——永生。当有人追求像永生这样宏大的目标时，他们往往会有同伴。事实上，格伦代尔的注射是抗衰老生物技术领域一场快速增长、资金充裕的竞赛中的最新一步——这个行业的规模正接近AI，目标是让人类身体恢复青春，而AI要替代人类思维?亿万富翁的赌注：超级富豪如何支持顶尖科学家参与逆转衰老的竞赛。2013年，谷歌联合创始人拉里·佩奇通过资助一个名为Calico Labs的部门，开始了寻找不老泉的征程。（Calico代表California Life Company。）巨大的热情很快注入了该领域。“谷歌能解决死亡吗？”《时代》周刊在封面上问道。生物医学老年学家奥布里·德·格雷宣称“第一个活到1000岁的人很可能已经在世了。”一大批新的抗衰老初创公司随之涌现，其中许多拥有来自世界最富有的人的投资。加密货币公司Coinbase的负责人布莱恩·阿姆斯特朗于2022年帮助创办了一家名为NewLimit的公司。“先是疾病，然后长寿，”其网页宣称。同年，OpenAI首席执行官萨姆·奥尔特曼投资了一家有着类似抗衰老使命的公司，名为Retro Biosciences。同样在2022年，该行业的巨无霸Altos Labs出现了，总部位于旧金山湾区。初始投资即高达30亿美元，据报道其中部分来自杰夫·贝索斯。Altos可能是史上最大的生物科学初创公司。这股热潮让我想起免疫学家埃利·梅契尼科夫一个多世纪前指出的讽刺：“尽管人是寿命最长的哺乳动物之一，但人们还是觉得它太短了。”我们许多人还记得小时候得知有一天我们会死这个惊人事实。当时我哭了。更糟的是，在我们死去之前，我们大多数人将经历多年的衰弱。身体虚弱、痴呆、视力和听力衰退、失禁、性功能障碍——这个清单还在继续。到2050年，地球上80岁老人的数量将是现在的三倍，接近5亿，对我们许多人来说，结局不会愉快。但这最后一幕是必要的吗？如果衰老并非不可避免呢？如果连死亡也不是呢？自从死亡存在以来，人们就一直试图躲开它。约公元前2000年的《吉尔伽美什史诗》描述了一种叫做“返老还童”的植物（一条蛇在主人公测试之前偷走了它），公元前500年的希腊历史学家希罗多德写了传说中的不老泉，这一幻想促使西班牙人徒劳地满世界寻。当然这个名单也少不了秦皇汉武。在现代，研究人员学会了提出关于衰老的不那么虚幻、更聚焦的问题。它只在生物体层面进展吗？组织层面？细胞层面？它的本质是在神经中吗？血液中？大脑中？还是腺体的？科学家多年来尝试了多种理论。梅契尼科夫的一位同时代人谢尔盖·沃罗诺夫提出青春决于生殖器官。毕竟，还有什么比创造生命更年轻呢？他将被处决罪犯的睾丸组织薄片移植到富人的睾丸上。很快做手术的队伍排得老长，以至于他不得不转向猴子获取组织。沃罗诺夫注意到他的受试者整体有所改善（更多精力、更好耐力、更敏锐的头脑和更敏锐的视力），尽管现代医学史学家得出结论，任何感知到的收益都是安慰剂效应——受试者只是感觉更年轻了。但最终，这与真正更年轻有多大区别呢？这张扁平小鼠视网膜的显微图像显示了通过细胞重编程恢复青春的绿色染色眼细胞。寻找衰老本质的一个重要线索来自一系列始于19世纪中期的实验，当时研究人员将两只老鼠缝合在一起，一只年轻一只年老。与幼鼠共享血液供应后，年长的老鼠随着时间推移开始表现得更加年轻。它的动作更快，感官更敏锐。年轻老鼠的血液使年长老鼠恢复了青春。年轻老鼠则生病了，但很快康复。衰老于取决生物体内某实体这一认识在1960年代得到加强，当时发现细胞本身也是会死的。在此之前，科学家假设虽然身体作为一个系统可能衰竭，但细胞本身可以永生。新知识表明正常细胞只能分裂大约50次就会进入衰老阶段，这表明细胞寿命有限。直到过去30年——基因时代——死亡并非绝对的可能性开始得到严肃的研究证实。一个表明衰老可以减缓的重要早期实验是1993年在加州大学旧金山分校进行的，当时分子生物学家辛西娅·肯扬证明，仅改变秀丽隐杆线虫中的一个基因就能将该生物体的寿命延长一半。一条原本只活两周的线虫现在可以活三周。由于秀丽隐杆线虫的基因在人类中往往有对应物，对人类衰老的影响难以忽视。然而，线虫是一回事，哺乳动物是另一回事。关于人类衰老的第一个关键发现还要再等十年。2005年，当时京都大学的医学研究员山中伸弥正在试图解决一个供应问题。科学家们在大部分研究工作中需要未成熟的干细胞——即在人类开始分化为器官、神经和血液之前存在的细胞。但自然来源——辅助生殖努力中丢弃的胚胎——很难获得。例如，美国政府自2001年以来几乎禁止使用它们。山中伸弥发现，通过使用四个已知能维持干细胞未成熟状态的基因所产生的转录因子，他可以将一个成熟细胞几乎恢复到其分化前的状态。转录因子指示细胞逆转其基因多年来执行的指令。这些蛋白质没有改变细胞的遗传学性质。它们移除了基因周围的分子，即所谓的表观基因组，包括与DNA结合的小分子，称为甲基基团，它们指示其他基因何时开启或关闭。正是甲基基团帮助引导受精卵沿着人类发育的过程前进。这四个蛋白质很快以这位科学家的名字被称为山中因子，2012年山中伸弥被授予诺贝尔奖。当时，长寿爱好者已经开始怀疑他掌握了在细胞层面逆生长的钥匙。研究教授山中伸弥于2005年发现了细胞重编程。尽管他仍在位于旧金山的格拉德斯通研究所不断拓展抗衰老研究的边界，但他此后一直呼吁就该领域的伦理影响展开“广泛的社会对话”。胡安·卡洛斯·伊兹皮苏亚·贝尔蒙特以Altos Labs创始科学家的身份站在抗衰老研究人员的金字塔顶端。恢复青春科学主要由私人合伙关系资助，这意味着参与的科学家几乎没有义务让其他研究人员——或媒体——窥见他们正在做什么，但今年五月贝尔蒙特邀请，相关人士参观他在圣地亚哥的实验室。实验室里是一排排闪亮、一尘不染的架子、鲜红色的生物危害容器和穿着洁白实验服的研究人员，仿佛有人用山中因子喷洒了一个传统大学实验室，使其恢复到崭新的状态。贝尔蒙特66岁，负责了引发细胞重编程淘金热的实验，那是他10年前在索尔克研究所担任教授时进行的。那时，距离山中伸弥使用他发现的转录因子将成熟细胞恢复为干细胞已经过去了好几年。但自那以后，四个山中因子显示出它们不太像温和的清洁剂，更像漂白剂——没有人能控制这个过程，因此它们的使用会杀死细胞或导致不受控制的细胞生长和癌症。用硬币的比喻来说，这个过程太强力了，直接把硬币上的人像都剥掉了。贝尔蒙特的创新在于校准山中因子的正确用量和频率，使细胞回到分化后的状态，但不会倒退到生物体变得混乱和崩溃的程度。为了控制这个过程，他添加了多西环素的注射，这是一种常见抗生素，在转基因中可以充当开关。贝尔蒙特的关键实验涉及患有早衰症的小鼠，这是一种也影响人类的过早衰老综合征。经过贝尔蒙特改良的山中因子治疗后，它们的平均寿命比未治疗的小鼠长30%。他接下来在受伤但其他方面健康的小鼠上测试了他的配方，并能够证明它们的伤口在山中因子作用下愈合得更快——快速恢复是年轻细胞的标志。这个实验引起了全世界的关注。与一些同时代人不同，贝尔蒙特不是那种夸大事情的人。“通过谨慎的调控，”他当时说，他的研究表明“衰老可能是可以逆转的。”他警告说，在人体试验之前还需要10年。自那以后，贝尔蒙特对衰老进行了大量思考，虽然他渴望进入试验阶段，但他认识到这是一项长期努力。“这里的目标，”他说，“是为那种未来医学奠定基础，而不是解决某一个特定问题。”一条走廊，放有显微镜和几个装在透明密封容器中的皮肤样本的工作台。在放大镜下，一位21岁女性的样本看起来像一排排由非常整齐的厨师排列的半卷曲米粒。相比之下，一位75岁女性皮肤的样本中，纤维看起来杂乱无章。第三个样本来自75岁女性但经过含有山中因子的疗法修正。它虽然没有21岁样本的细胞整齐度，但至少看起来像有人整齐地梳理过它的头发。沿着走廊，一位计算科学家和一位显微学家正在评估受压的皮肤细胞，并比较哪种干预最有效地逆转了损伤。显微学家并没有在看显微镜。他不需要。他的搭档编写了一个AI程序来评估和选择对治疗反应最好的组织；他们只是在那里训练它并观察。“它现在实际上正在运行，”他说。“这是基本上消除所有主观失误的好方法。”贝尔蒙特强调，衰老不是单一过程的结果。导致衰老有多种因素。它们从慢性炎症到所谓的端粒磨损，即我们染色体末端纺锤体上的保护帽随时间缩小，导致我们的DNA错误复制或完全停止复制。贝尔蒙特解释说，衰老的标志暗示了为什么恢复青春领域如此具有挑战性：它实际上是多个领域的集合。山中因子显然非凡，但在它们被发现近20年后，人们对它们如何在如此多样的细胞类型中逆转衰老知之甚少。人体包含超过27万亿个细胞，分为200种。山中因子似乎几乎在任何地方都有效，但为什么？这似乎好得不真实。一些持怀疑态度的科学家警告说，它可能确实如此，理由包括在某些实验中细胞是对环境中的其他变化做出反应，而非山中因子。雅各布·金梅尔（Jacob Kimmel）于2022年离开谷歌旗下抗衰老实验室Calico，联合创立了NewLimit。该公司旨在大幅延长人类平均健康寿命，也就是人在良好健康状态下生活的年数。抗衰老研究核心存在如此巨大的问题，反过来促成了竞争实验室在解决问题的方法上极大的多样性，从基因改造山中因子到寻找能模拟其功能的化学物质。（目前还没有安全的口服基因疗法，因此辛克莱尔相信真正通用的解决方案很可能是一种含有化学混合物的药丸，执行与山中因子相同的任务。）整个恢复青春研究工作感觉像一场竞赛，基础学习与早期疗法的研究同时进行。由Coinbase的阿姆斯特朗支持的初创公司NewLimit计划明年开始其自身药物的人体试验，该药物恢复肝细胞的年轻功能。这些初步努力可能不会有任何结果，至少不会以目前的形式或在很长一段时间内都没结果——想想研究人员多少次宣称他们即将治愈癌症。但在近期内，鉴于赌注热情，这不太可能让事情平静下来。就连山中伸弥——直到最近还担任Altos董事会无薪高级科学顾问——也对他所开创的领域的可能性感到惊讶。他不认为使用以他命名的因子是“抗衰老唯一可能的方法”，他说。“衰老受多种因素影响，不仅包括表观遗传变化，还包括基因组损伤、线粒体功能和组织所处环境。因此，未来的策略很可能涉及不同方法的组合。”在京都大学，他正在研究一个名为NAT1的基因，它影响胚胎发育。当它被删除时，也会将细胞恢复到不太成熟的状态。贝尔蒙特一直在努力统一这个领域。他认为他找到了衰老背后的一个总体机制。这个共同机制被称为间充质漂移。间充质漂移是一种正常的细胞过程，基因将特化细胞转变为成纤维细胞，成纤维细胞愈合伤口但也会降低组织功能并导致许多疾病。他描述了每个方面如何可以用间充质漂移来解释。“到目前为止我们已经研究了人类40多种疾病，”他强调。“现在这不是小鼠。这是人类。”他看到的治疗这种元状况的一种方法是使用山中因子的基本混合物，但引入基因修改使其更有效，他希望能比辛克莱尔的ER-100更有效。AI正在极大地加速这一过程。即便如此，他猜测可能30年后，可能有进展,并补充说他不指望活到看到那一天。“接下来轮到我们了，”他轻声笑着说。生物技术初创公司NewLimit的研究人员在这些由基因工程小鼠培育的人类肝脏组织上测试细胞重编程如果说贝尔蒙特是细胞重编程谨慎的超我，大卫·辛克莱尔就是其本能的自我。在整个行业中，大型初创公司宣扬宏大计划的早期日子已经被更谨慎的谈论所取代，公司现在主要强调其工作的实际、近期益处。Altos Labs的首席执行官哈尔·巴伦告说，Altos希望医学“从疾病护理模式转向真正的健康护理模式”。而授权辛克莱尔ER-100治疗的Life Biosciences首席执行官杰里·麦克劳克林强调他们工作的重点“真正在于生命的质量”，而非其长度。但辛克莱尔仍然不怕提出其他人回避的主张。贝尔蒙特一般性地谈论逆转老年疾病，如心脏纤维化。辛克莱尔的议程更具体：在青光眼之后，他认为他可能会解决听力损失，然后是肝脏疾病。“肝脏会不会是更容易的对象，因为它准备好了自我修复？”他反问道。“超级简单。”（辛克莱尔夸大主张的历史导致了相当多的批评报道，他自己的首席运营官在今年早些时候的《纽约时报》上称他“既著名又臭名昭著”。）在那之后将是最大的奖杯——衰老本身——不仅是随之而来的疾病，还有潜在的细胞机制。辛克莱尔说他希望在20年内看到广泛可用的药物逆转“衰老的各个方面”。“如果幸运的话，我们甚至可能看到某种能实现全身衰老恢复的东西。”其他科学家对他和他们正在做的工作的含义避而不谈，这让他感到沮丧。“这只是一种委婉说法，”他说。“显然，如果你不生病，”他指出，“你就不会死。”辛克莱尔今年57岁，在他哈佛医学院实验室入口处排列着他发表在《细胞》和《自然》上的文章的镶框副本。他解释说，他研究衰老的动力始于童年。他与祖母关系亲密，祖母曾逃离匈牙利的纳粹。辛克莱尔四岁时，他问她是否永远会在那里。“她说，‘不，我不会。每个人都会死。我会离开。然后你的父母也会离开。第一个离开的会是你的猫。’”辛克莱尔倒在地上哭泣。他告诉我他仍然不希望祖母是对的。为此，他服用几种非处方补充剂——其中包括NAD+，一种可能具有抗衰老特性的细胞辅酶，他首先将其带入公众认知。他补充说他刚喝的汤是他六天来的第一顿饭，这是他研究热量限制益处的结果。“我啃坚果，”他澄清道。“前几天我去看医生时，”他说，“护士要求看我的身份证，因为她不相信我的年龄。”他和24名研究人员的在开会，其中混合了研究生和博士后。演讲者是一位20多岁的女性，正在研究山中因子是否能减缓癌症。她将目前使用这些因子逆转衰老的方式称为“部分重编程”，因为山中因子在将细胞完全带回分化之前就被停止了。辛克莱尔坐在桌子首位，插话道：“我想在实验室里禁止这些词，”他说。“我不想在我的余生被称为‘部分’。”他建议团队采用“体内重编程”或“恢复青春”这些术语，然后最终选定“表观遗传恢复”。辛克莱尔在山中因子方面的关键创新是找到一种使它们更安全的方法。他的团队表明，在四个转录因子中，一个主要与细胞生长有关——这可能造成癌症风险。他的团队开始单独尝试其他三个，发现它们危害小得多。科学家们首先在类器官——实验室衍生的迷你器官——中尝试了新配方，然后在活体小鼠的眼睛上测试，然后是灵长类动物。他们在2020年发表在《自然》上的一篇文章，标题为“逆转时间”，证明他们成功修复了所治疗小鼠的视力。辛克莱尔说，虽然他们尚未发表数据，但他们在灵长类动物中获得了同样好的结果。辛克莱尔说，在小鼠眼睛中有效的解决方案应该也适用于身体其他部位。但他补充说，ER-100的技术已经被超越了。他开发了一种名为SL-100（代表辛克莱尔实验室）的新疗法，这是一种化学混合物，不是基因疗法，因此可以作为药丸服用。它也不只针对单个器官。“这是全身恢复青春，”他说。“我们已经这样做了一段时间了。这太疯狂了。我们已经做了一年多。”他在等待小鼠的病理报告，看它是否能推进到人体试验。如果这种药丸在试验中成功，它可能使抗衰老药物成为你在任何药店凭处方就能买到的东西。辛克莱尔的实验室只有贝尔蒙特实验室的一小部分大小，他说运行成本每年仅500万美元。Life Biosciences筹集的资金只是Altos的一小部分。这并没有使辛克莱尔的目标变得不那么雄心勃勃。“所以现在我们已经涉及大脑、肾脏、肌肉、运动神经元，”辛克莱尔说。“我们已经恢复了脑组织的青春。”大多数研究人员怀疑一种疗法能如此多才多艺。正如德国生物制药研究所TRON的再生研究员约翰尼·金今年早些时候告诉《自然》的那样，尝试重编程像心脏这样的大型器官的溢出效应很容易压倒邻近细胞并杀死它们。“这足以将它们转化为癌症，”他评论道。细胞重编程可以让特化的成体细胞发育成不同类型的细胞。这些诱导多能干细胞已被转化为心肌细胞。他们正在研究抗衰老背后的关键谜团之一：细胞如何记住它以前的状态？借用信息论，辛克莱尔相信存在一种他称之为“观察者”的东西，即细胞中保留细胞历史所有数据的分子。因此，当山中因子将细胞送回早期阶段时，细胞对那个阶段曾经是什么有记忆。如果你把细胞想象成智能手机，辛克莱尔正在试图找到你抹掉手机数据并想重新加载时会去的位置。辛克莱尔指出自然界中存在一个平行现象。卵子受精后不久，胚胎内的过程会删除父母DNA带来的所有表观遗传信息。“有一个开关说我们要擦除那个，回到年轻状态，”他解释说。“否则，所有婴儿出生时都会又老又皱又有病。”他相信，胚胎在某处存储了关于那个状态看起来什么样的信息。研究人员正在测试各种核酸的特性，看它们是否可能是观察者分子。“嗯，我们在寻找指令，”辛克莱尔说。“细胞如何编码青春？是蛋白质吗？是DNA吗？还是别的什么？”他告诉我他和他的团队已经使用AI筛选了大约80亿种化合物才到达这一步。他不愿说他现在正在锁定哪种核酸——这是专有信息。谁控制了备份，谁就实际上控制了细胞重编程（辛克莱尔指出，还可能赢得诺贝尔奖）。抗衰老是创业不平等时代的科学，由私营公司进行，它们对所学到的保密，而不是将可能有的疑虑公开供更广泛的学术审视。结果，它进展迅速，但也留下了巨大的伦理问题，似乎没有人有责任公开辩论。如果只有一部分人能负担永生呢？如果老人不死，新一代会怎样？山中伸弥提出了该领域缺乏伦理准则的问题。我建议它与当前关于AI的辩论相当。“显著延长寿命本身，”山中伸弥回应道，“可能涉及比AI更深入地与人类存在和价值观相关的问题。这是因为此类研究直接触及人类的基本问题，包括社会平衡、生命和死亡。”他呼吁在我们进一步推进之前进行“广泛的社会对话”。辛克莱尔看着一名研究人员将一滴含有核酸的透明黏稠物装入纳米孔，这是一种能快速确定分子性质的微型测序仪。“纳米孔启动了吗？”他问道。“已经准备好运行了。”“做这个曾经要花费十亿美元，占据整栋大楼，”辛克莱尔惊叹道。“如果我是对的，这是有史以来第一次有人做这个实验。”在医学中，有时你创造历史，有时你没有，但你无法知道——至少不能马上知道。研究人员在纳米孔测序核酸时 徘徊，等待答案。其他跑赢衰老的方法细胞重编程并非孤军奋战。它加入了一波实验性疗法，开辟了我们可能延长人类生命的新——有时有争议的——途径。1. 年轻血液的输注年轻血液能使老人恢复青春的想法至少自文艺复兴以来就存在，但现代探索通常追溯到1950年代的一系列实验。康奈尔大学的一名研究人员通过手术将一对年轻和年老大鼠缝合在一起，使它们共享循环系统，发现年老大鼠的骨骼最终看起来更年轻。这项技术大多处于休眠状态，直到研究人员在2000年代复兴它并开始试图更好地理解血液如何影响衰老过程。出现的一种程序，血浆稀释，有点像换油。血液被抽出，旧血浆——炎症引起蛋白质可能积累的地方——被过滤掉，由生理盐水和一种叫做白蛋白的蛋白质替代。加州大学伯克利分校等地的实验室已经研究了它是否真的能减缓衰老。它是否能还不清楚，FDA已两次警告消费者关于该程序。但这并没有阻止诊所的小型产业提供这项服务。2. 对抗僵尸细胞的药剂我们患上心血管疾病或阿尔茨海默氏症等与年龄相关的疾病的一个原因是，在某个时候，我们的细胞可能停止分裂但拒绝死亡，这可能导致炎症损害附近组织。二十年前，研究人员开始识别所谓的衰老细胞溶解药物，靶向这些衰老细胞，通常被称为僵尸细胞。理论是，清除僵尸，你就能逆转时钟。实践却不那么简单。在小鼠中，衰老细胞溶解药物延长寿命并逆转肌肉、肾脏和心脏功能中与年龄相关的衰退。虽然人体试验已经进行了多年，但尚未有突破性结果。该领域的先驱詹姆斯·柯克兰正在测试一种常见白血病药物与一种有前景的植物化合物组合，作为老年人衰弱、骨关节炎和阿尔茨海默氏症的治疗。一波生物技术公司一直在筹集资金追逐同样的想法，包括Unity Biotechnology，据报道该公司在因令人失望的结果而崩溃之前筹集了数亿美元。最近对现有和新配制的专门设计用于杀死衰老细胞的药物的研究令人乐观。3. 一种标签外癌症药物在过去20年中，研究人员一直在重新审视一种化合物，其起源可追溯到1964年一次前往南太平洋的医学探险，当时科学家希望记录拉帕努伊（复活节岛）的生物圈，收集了全面的土壤样本。多年后，微生物学家从土壤中的细菌中分离出一种化合物，结果发现它具有强效免疫抑制特性。由此产生的药物以该岛命名为雷帕霉素，并于1999年获得FDA批准，用于防止移植器官被排斥。在2000年代，研究人员还注意到该药物通过作用于一种名为mTOR的酶——该酶调节细胞生长并与衰老过程有关——延长了多种生物体的寿命——小鼠、线虫、果蝇、酵母。雷帕霉素已被长寿社区采用，其中一些人没有医疗监督就标签外服用。但至少一些早期临床结果尚无定论。去年，一项小型试验显示瘦肌肉质量和一些生活质量指标有适度改善，血液中没有证据表明有任何有害影响。但潜在的副作用是真实的：口腔溃疡、胆固醇升高和不良的免疫系统抑制。亚利桑那大学正在进行一项更大的研究，可能会更好地回答这种药物是否值得一试。4. 一整套全新的器官虽然这听起来可能古怪，但理论相对简单：从患者自己的细胞培育新的肝脏、肾脏或心脏，然后替换旧的。（与捐赠器官不同，它是完美匹配。）研究小组正在通过实验室培育的器官和基因工程猪推进器官替代的前沿，通常用于急性疾病患者而非一般寿命延长。第一位猪心脏接受者活了两个月。一名患者带着猪肾脏活了创纪录的271天，后来接受了人类捐赠者的肾脏。但科学家们也在探索类似技术如何可能用于简单地减缓其他方面健康的人的衰老过程。据报道，湾区一家初创公司的首席执行官甚至向投资者推介了培育无脑人类克隆体，由付费代孕者孕育，作为备件库，或最终作为你可以简单地将大脑放上去的替换身体。

AI AI制药的 非凡荟 先理解生命，再设计药物 下一站 过去十年，生命科学领域最重要的进展之一，是人类第一次获得了系统观察生命复杂性的能力。 基因测序让我们读到生命的"代码"；单细胞技术让我们看见细胞之间的差异；空间组学让我们看见细胞在组织中的位置；蛋白质组与代谢组，则让我们开始理解生命运行的动态过程。 但新的问题也随之而来：数据越来越多，理解却越来越难。 一个肿瘤患者身上，可能同时存在数万个基因变异、数百万个细胞状态、复杂的免疫微环境、动态变化的蛋白网络，以及因人而异的治疗反应。 过去的医学模式是：找到一个关键靶点，然后设计一种药物。 未来的医学模式可能是：让 AI 理解整个生命系统，再寻找合适的干预方式。 这也是为什么，围绕 AI 制药的讨论正在从"AI 能不能设计分子"，转向"AI 能不能理解疾病"。本文结合公开文献与报道，梳理三个正在交叉演进的产业方向——AI + 多组学、AI + 免疫治疗、AI + 衰老医学。 需要先说明的是：以下内容是趋势层面的资料梳理，涉及未来的表述均为探讨性判断，不构成对任何技术路线或市场前景的预测。 AI + 多组学： 从"找到一个坏蛋白"，到"理解整个疾病" 如果说过去二十年的制药逻辑是"找到一个坏蛋白，制造一个好分子"，那么接下来的方向可能是：理解整个疾病生态系统，再精准地改变它。 为什么多组学可能比单纯的药物设计更关键？ 因为疾病本质上不只一个分子的问题。它往往是多个层面的失衡：基因 → RNA 表达 → 蛋白网络 → 细胞状态 → 组织空间环境 → 疾病表型。 以肿瘤为例。传统观点认为，EGFR 突变就用 EGFR 抑制剂。但临床上同样的 EGFR 突变，有人有效、有人耐药。决定疗效的不只是一个基因，还包括免疫细胞状态、肿瘤微环境、代谢状态、表观遗传变化和空间结构。 所以真正的问题正在从"这个药能不能结合这个靶点"，转向"这个患者为什么会形成这种疾病状态"。 AI 为什么特别适合多组学？ 生命科学数据有三个特点：一是维度极高——人类基因组约 30 亿个碱基对，单细胞数据可达数百万个细胞，蛋白层面的观测动辄数千种；二是数据之间存在复杂的非线性关系——一个基因改变会逐层影响到 RNA、蛋白、细胞行为，最终影响治疗结果；三是这类高维、异构、跨模态的数据，传统统计模型很难拟合。 AI 的优势恰恰在于从这类数据中寻找隐藏模式。2026 年 4 月发表于《Nature Reviews Cancer》的综述指出，AI 已成为解析肿瘤多组学与临床多模态数据的关键技术，正在推动疾病早期诊断、患者精准分层、治疗反应预测和耐药机制解析；该文同时强调，可解释 AI 是建立临床信任、生成可验证生物学假说的重要前提，而数据可及性与模型跨队列泛化能力仍是主要挑战。 可能的突破点在哪里？ 关键可能不是"AI 发现一个新药"，而是 AI 建立起"疾病的数字模型"：输入患者的基因组、单细胞、空间转录组、病理图像、影像与临床数据，输出疾病亚型 → 候选靶点 → 药物组合 → 疗效预测。 这意味着药物研发的逻辑可能从"一种药寻找患者"，变成"一个患者寻找最适合的药物组合"。上述 Nature Reviews Cancer 综述也把"患者专属数字孪生"列为该领域的重要演进方向。 一个值得关注的趋势：生命科学基础模型 如果把这一逻辑推到产业层面，长期机会可能不在单纯的 AI 药物设计公司，而在"生命科学基础模型"这一层——类似 OpenAI 之于语言，2022 年微软研究院发布的 BioGPT 就是这样一次尝试：一个在约 1500 万条 PubMed 摘要上从头预训练的生成式模型，用于生物医学文本的生成与挖掘。此外，蛋白质结构预测等专用模型近年也取得明显进展。 需要客观指出的是，这类模型目前更多是研究工具：受训练语料所限，它们在事实准确性上仍存在明显局限，距离成为"理解生命的系统底座"还有相当距离。 关于我们 咨询顾问：VerycafeBetty AI + 免疫治疗： 最复杂的生命系统，可能是 AI 最大的舞台 免疫治疗是过去十年肿瘤治疗领域最重要的进步之一。但它同时也暴露了一个问题：人体免疫系统太复杂。 为什么免疫治疗特别需要 AI？ 因为免疫系统不是单一靶点，而是一个生态系统——T 细胞、B 细胞、巨噬细胞、NK 细胞、肿瘤细胞、细胞因子、代谢环境相互牵制。 以 PD-1 抗体为例，为什么有人有效、有人无效？答案可能同时涉及肿瘤抗原、T 细胞耗竭状态、免疫微环境和肿瘤代谢。单看 PD-L1 表达这一个指标，解释力远远不够。 临床上因此需要把基因组、免疫细胞谱、空间位置、蛋白表达和临床反应整合起来，寻找真正有效的治疗策略。2026 年 2 月发表于《Frontiers in Immunology》的综述系统梳理了这一方向：免疫检查点抑制剂改变了肿瘤治疗格局，但持久获益只出现在少数患者身上；AI 与机器学习的作用，是把高维异质的多组学数据融合为可部署的复合预测因子，用于疗效分层、联合治疗选择与纵向监测。该文同时指出，队列与平台异质性、缺乏前瞻性验证、模型漂移等问题，仍是走向临床的主要障碍。 三个正在被 AI 改造的方向 1）CAR-T CAR-T 目前仍面临靶点有限、复发、毒性以及个体差异大等问题。AI 可能参与优化的环节包括 CAR 结构、信号域设计、T 细胞状态评估与患者匹配。 2）CAR-M（CAR 巨噬细胞） 这是更早期、也更值得关注的一条线。巨噬细胞天然具备吞噬能力、组织浸润能力和较强的改造潜力，对实体瘤具有独特意义。但"什么样的 CAR 结构最优""如何避免免疫抑制""如何提高肿瘤杀伤"都是复杂的优化问题，恰好适合用 AI 来搜索解空间。 需要如实说明的是：CAR-M 目前仍处于早期临床阶段。已完成的第一代 HER2 靶向 CAR-M（CT-0508）I 期试验显示安全性可接受、未见剂量限制性毒性，但未观察到客观缓解，14 例可评估患者中有 4 例（28.6%）达到疾病稳定。后续的 CAR-monocyte（CT-0525）、iPSC 来源的通用型 CAR-M（SY001）等新一代产品仍在 I 期探索中。也就是说，这一方向的临床价值尚未被验证。 3）TCR 工程 TCR 的核心挑战是如何识别真正的肿瘤抗原。AI 可以参与预测抗原 → TCR 结合 → 免疫激活 → 安全性的链条，但同样处于早期阶段。 一种可能的新组织形式 如果这一方向成立，未来可能出现一类"AI 驱动的免疫工程公司"：以患者数据为输入，由 AI 设计免疫方案，再完成细胞产品的制造与个体化治疗——类似今天 CAR-T 公司的形态，但设计环节由 AI 承担。这是基于现有技术路径的一种推演，是否成立仍需观察。 关于我们 咨询顾问：VerycafeBetty AI + 衰老医学： 一个正在被重新定义的领域 如果说肿瘤治疗解决的是"延长生命"，那么衰老医学关注的是"延长健康的生命"。这是一个受众面极广的方向，但也是最需要区分"科学共识"与"商业叙事"的方向。 一个重要的科学转变 过去，衰老被视为自然过程；现在，越来越多的研究认为，衰老相关的生物学过程具有可干预性。衰老涉及 DNA 损伤、线粒体功能下降、慢性炎症、细胞衰老、干细胞耗竭等多个机制，这些都属于典型的复杂系统，非常适合用 AI 来分析。 从人口结构看，这个方向的现实基础是确定的。据世界卫生组织数据，2015 年至 2050 年，全球 60 岁以上人口占比将从 12% 上升至 22%，到 2050 年 60 岁以上人口将达到约 21 亿；且大多数老年人的健康问题与慢性非传染性疾病相关。这意味着与衰老相关的健康需求会持续扩大。 AI 在抗衰老研究中的位置 传统思路是"寻找一个抗衰老药物"；现在的研究路径更倾向于寻找"衰老的调控程序"——AI 可以整合基因组、蛋白组、代谢组、免疫状态与生活方式数据，用于预测生物年龄、衰老速度和疾病风险。 2026 年 7 月发表于《Frontiers in Aging》的综述系统梳理了多组学与 AI 在抗衰老药物研发中的应用：多组学为解析衰老分子网络提供全景视角，AI 在靶点发现、虚拟筛选和临床试验设计中具备价值；该文同时明确指出，伦理争议、数据异质性与标准化、模型可解释性和泛化能力，仍是这一领域必须面对的问题。 三个值得关注的方向，以及它们目前的真实进展 方向 1：Senolytics（清除衰老细胞） 核心思路是清除那类"不再正常工作、但持续释放炎症信号"的衰老细胞。 这里需要特别客观地说明现状：截至目前，尚无任何以"衰老"为适应症获批的药物。已公布的随机对照研究结果并不乐观——2024 年发表于《Nature Medicine》的一项 II 期随机对照试验（60 名绝经后女性）显示，达沙替尼联合槲皮素未能改善整体人群的骨吸收主要终点；仅在衰老细胞负荷最高的亚组中观察到骨形成增加 34%、骨吸收下降 11% 的探索性信号。2025 年 3 月，Unity Biotechnology 的 BCL-xL 抑制剂 UBX1325 在糖尿病性黄斑水肿 IIb 期 ASPIRE 研究中未达到主要分析终点。 这些结果的共同指向是：senolytics 的方向在生物学上成立，但"清除哪一类衰老细胞、在哪个组织、什么时间、用什么生物标志物筛选患者"，目前都还没有答案。而 AI 可能的价值，恰恰在于辅助解决这类"精准匹配"问题——但这仍属于研究假设。 方向 2：再生医学 未来可能与干细胞、组织工程、基因编辑相结合，目标是修复或替代受损的组织与器官功能。这一方向同样处于早期研究阶段。 方向 3：长寿药物 研究热点集中在 mTOR 通路、NAD 代谢、炎症调控和代谢重编程等方向。AI 可能用于寻找多通路之间的组合干预方案。需说明的是，目前雷帕霉素、二甲双胍等药物并未获批抗衰老适应症，相关用途仍在临床研究阶段。 三个方向的交汇处 真正有分量的公司，可能不会只做一个方向。 一个可能的形态是：以"生命模型"为底座，用多组学理解疾病，据此设计免疫治疗策略，再延伸至衰老干预与个体化健康管理。最终目标不是制造更多药物，而是建立一个能够理解人体的人工智能系统。 这也对行业提出了新的要求：高质量、标准化、可跨中心使用的数据；可解释、可验证、能通过前瞻性临床试验检验的模型；以及能够衔接监管与临床的验证路径。《经济参考报》等媒体在 2026 年的报道中也指出，AI 制药目前仍面临数据孤岛、标注稀缺、模型幻觉与"验证鸿沟"等现实瓶颈——AI 生成候选分子的速度，远快于湿实验与临床试验的验证通量。 政策层面，国内已在 2025 年 10 月发布《关于促进和规范"人工智能+医疗卫生"应用发展的实施意见》，2026 年初工业和信息化部等八部门联合印发《"人工智能+制造"专项行动实施意见》，均提出建设 AI 驱动的新药发现与虚拟筛选平台、加速靶点识别与候选药物发现。据公开报道，2026 年上半年我国共有 38 款创新药获批上市，其中 31 款为国产。 技术、政策与资本同时在向这个方向移动，这是可以观察到的事实。 结语 回到最初的问题：AI 制药的三个可能方向——多组学、免疫治疗、衰老医学。 AI + 多组学，解决的是"理解生命"的问题； AI + 免疫治疗，解决的是"重新设计人体免疫系统"的问题； AI + 衰老医学，指向的是"重新定义健康寿命"。 有一点需要保持清醒：这三个方向的产业价值目前都还没有被最终验证。多组学受制于数据质量与跨中心泛化，免疫细胞治疗（尤其是实体瘤方向）仍停留在早期临床，衰老干预则连一个获批药物都还没有。 但也正因为处在早期，这三个方向的进展值得被持续记录。真正重要的可能不是"哪一年会爆发"，而是——谁能先把对生命的理解，稳定地转化为可验证的治疗方案。 参考资料： Liu F, Beck S, Yang L, Luo H, Zhang K. Advancing AI for multi-omics and clinical data integration in basic and translational cancer research. Nature Reviews Cancer, 2026, 26(7): 497–512. DOI: 10.1038/s41568-026-00922-2 Wang X, Xiong D, Cui S, et al. Artificial intelligence–enabled multi-omics biomarkers for immune checkpoint blockade: mechanisms, predictive modeling, and clinical translation. Frontiers in Immunology, 2026, 17. DOI: 10.3389/fimmu.2026.1732079 Gao L, Qin Y, Xu Y, et al. Advances in anti-aging drug research leveraging multi-omics and artificial intelligence. Frontiers in Aging, 2026, 7. DOI: 10.3389/fragi.2026.1868486 Farr JN, Atkinson EJ, Achenbach SJ, et al. Effects of intermittent senolytic therapy on bone metabolism in postmenopausal women: a phase 2 randomized controlled trial. Nature Medicine, 2024, 30(9): 2605–2612. DOI: 10.1038/s41591-024-03096-2 UNITY Biotechnology. UNITY Biotechnology Announces Topline Results from the ASPIRE Phase 2b Study in Diabetic Macular Edema. 2025-03-24. World Health Organization. Ageing and health（实况报道）. Luo R, Sun L, Xia Y, et al. BioGPT: generative pre-trained transformer for biomedical text generation and mining. Briefings in Bioinformatics, 2022, 23(6): bbac409. 中国经济网 / 中国新闻网：《AI 进药企，新药研发在提速》，2026-08-11。 《经济参考报》：《AI 赋能新药研发 规模化应用仍存壁垒》，2026-06-22。 Emerging macrophage-based therapies for cancer: a review of preclinical and clinical advances. Frontiers in Immunology, 2025, 16. 及 ClinicalTrials.gov 相关登记信息（NCT04660929、NCT06254807、NCT06562647）。 文中涉及的研究结论、临床进展、政策与行业数据，均来自公开可查的学术期刊论文、国际组织报告及媒体公开报道，相关出处已在文末"参考资料"中列明，读者可自行检索核实。 本文仅供行业交流与信息参考，不构成任何投资建议、医疗建议或用药指导。文中提及的药物、疗法与技术路线均处于研究或早期临床阶段，请勿据此自行尝试或作出健康相关决策；如有健康问题，请咨询专业医师。 文中涉及未来的表述均为基于公开信息的探讨性判断，不构成对任何技术、企业或市场前景的承诺或预测。 本文引用的数据、观点与资料版权归原作者及原出处所有。如涉及版权问题，请与我们联系，我们将及时处理。 本文可能存在疏漏或理解偏差，欢迎在留言区指正。 END 关于非凡荟 FUTURE CLUB 非凡荟 FUTURE CLUB，服务中国企业家与高管的行业交流与咨询平台。19 年深耕精英服务，沉淀 2500+ 场行业活动、20 万+ 精英会员与 200+ 实战派嘉宾。 内容与服务覆盖生命科技、企业出海与企业 AI 转型，提供 AI 诊断、落地咨询、企业培训与陪跑落地。 往期精彩活动回顾 REVIEW 点击下方“阅读原文”报名参与