Alliance Boots GmbH

图片来源：123RF撰文|程陶朱 甄橙 ●                  　●                   　●退热药，一个不是那么高大上的药物品类，专注于应对发热，这个世界上最古老的疾病。在过去的三年中，退热药，这类普通却重要的药物，经历了从“禁售”到疯抢，时不时地成了人们关注的焦点。热潮退去，我们决定把目光放到退烧药本身，重新审视这个世界上所有曾被认定为退热药的药物，从物理退烧到金鸡纳皮再到布洛芬……这背后，有人类面对未知疾病时的茫然与不屈，有现代医学的发展以及制药工业的成长。一种古老的疾病：发热      远古时期人类对疾病及其原因的认识处于蒙昧的状态，尚不能辨别发热的性质。症状成为判断疾病的主要依据，发热则是最常见疾病之一。11世纪欧洲曾经流行一种极严重的恶性热病，发热和极高的病死率是这场热病的特征。文艺复兴时期英国流行的“汗症”令人恐惧，“汗症”以一种急性伴高热的形式出现，病人可能在发热后几小时内丢掉性命，死亡几乎成为无法逃脱的结局。在古老的印度医学文献中，发热被描述为“众病之王”，并认为在病程的第7天、10天、12天出现的发热最为危险。爱惜名誉的古印度医生拒绝给3种重症病人（发热、咳嗽、血痰）医治，热病位列第一。按照古希腊医学家希波克拉底的四体液学说，疾病是四体液失衡所致。发热既源于体内的热，也表现为体表发热，且常以谵妄的形式出现。希波克拉底对发热做了细致观察，总结出发热者出汗而热不退，则预后不良的特点。13世纪在英国牛津大学的医学课程中，发热是必讲的内容。17世纪贝利尼（L. Bellini）曾专门讨论发热的原因。18世纪霍夫曼（F. Hoffmann）认为发热源于脊椎，继发于动脉和静脉的收缩；布尔哈夫（H. Boerhaave）认为发热是由于心脏遭遇毛细血管的抵抗而搏动增加造成的。事实上，直到18世纪器官病理学的建立，人们才开始寻找“疾病的位置与原因”，发热作为疾病诊断的思想逐渐淡出医学的舞台。从水疗、放血到金鸡纳皮除了向神灵祈祷外，大自然赋予人类很多对抗发热的本能。动物知道用冷水缓解发热、用舌头舔吸疮面以减轻痛苦，人类也曾效仿。15 世纪时留下了用冷水浴治疗热病的记载。18 世纪末，柯里尔（J. Currie）鼓励发热者喝冷水，拉什（B. Rush）用碎冰块置于发热者头部降温。19世纪温特尼茨（W. Wintenitz）发明“夜裹疗法” 治疗热病，在寒冷的夜晚用冷湿的布裹住身体，险些冻僵而丧命。放血曾被视为万能疗法，也是治疗热病的常用方法。医生认为放血可以排除毒素退热，后来病理学家解释血液中的铁含量过高引起发热。16世纪末，一些医生认识到对所有热病实施放血术是无效的。17世纪治疗学上最重要的事件莫过于耶稣会士将金鸡纳皮输入欧洲。兰奇西（Lancisi）主张用金鸡纳皮治疗湿沼热病（疟疾）。拉马齐尼（Ramazzini）反对滥用金鸡纳皮治疗一切热病。18世纪传教士用金鸡纳皮治愈了中国康熙皇帝的疟疾，促成了中国对传教士医生的接纳。19世纪药学工业开始起步，德国、英国、法国和美国先后诞生制药公司，一批新药被引入治疗之中。受柳树皮启发的解热镇痛药：阿司匹林图片来源：123RF在公元前 4000 年，甚或公元前 5000 年时，古苏美尔人发现，吃下柳树皮，疼痛会消失。公元前2800多年前，《埃伯斯纸草文》记载了古埃及人用干柳树叶止痛。中国最早的本草学著作《神农本草经》记载了柳之根、皮、枝、叶均可入药，有祛痰明目、清热解毒、利尿防风之效，外敷还可治牙痛。1758 年英国人斯通（E. Stone）证明柳树皮压碎的粉末吃下后可以治疗发热，而且对肌痛、头痛症状有效。19世纪药物的有效成分被陆续发现。1828 年，德国人布希纳（J. Buchner）首次从柳树皮中提炼出黄色晶体状活性成分，即水杨苷。1838年，法国药学家勒鲁（H. Leroux）和意大利化学家皮里亚（R. Piria）分离提纯出活性成分水杨苷，因味道呈酸性，故命名为水杨酸。1852年法国人格哈特（C. Gerhart）发现了水杨酸分子结构，并首次用化学方法合成了水杨酸。1876年麦克拉根（T. J. MacLagan）在《柳叶刀》发文，证实水杨苷能缓解风湿热和关节炎症。德国化学家科尔贝（H. Kolbe）实现了水杨酸的人工合成，但发现其味道极难忍受，对胃的刺激性极大。1897年德国拜耳公司的霍夫曼（F. Hoffman）在艾兴格林（A. Eichengrün）的指导下，通过修饰水杨酸合成了高纯度的乙酰水杨酸。后来证实，乙酰水杨酸对疼痛、炎症及发热的临床均有疗效。1899年3月拜耳制药公司将乙酰水杨酸注册为“阿司匹林”，至此，阿司匹林成为世界上第一种非甾体类抗炎药。感人的镇痛良药：布洛芬图片来源：123RF阿斯匹林虽然有效，但用药剂量大，容易导致过敏、出血和消化不良等副作用。随着新镇痛药（如布洛芬）的出现，阿斯匹林的地位逐渐被削弱。1952年布洛芬的发明者亚当斯（S. Adams）成为英国博姿公司（Boots）公司的一员，主攻类风湿性关节炎的药物研发。一次醉酒后，他出现剧烈的头痛，便想到了刚刚合成的化合物对异丁基苯丙酸（即布洛芬）。他尝试服用后，镇痛作用出奇的好。酒醒后的亚当斯立即投入到后续的研究。    1962年，博姿公司注册了布洛芬专利（Ibuprofen）。1969年，英国批准布洛芬为处方药，1983年，布洛芬成为非处方解热镇痛药。布洛芬因其低廉的价格和快速的镇痛作用，风靡世界，在缓解女性痛经、牙痛、腰痛和关节疼痛方面作用显著，成为世界上最畅销的药物之一。亚当斯没有独享布洛芬的专利，一生过着简朴的生活，身体不适时，自己去药店购买布洛芬。2019年1月，亚当斯与世长辞，享年95岁。人工合成解热镇痛药：对乙酰氨基酚图片来源：123RF对乙酰氨基酚（Paracetamol），中文名扑热息痛，是目前主要用于解热镇痛的非处方药物之一。19世纪80年代以后，由于金鸡纳树的数量日益减少，人们开始寻找金鸡纳的替代品。1886年科学家发明了退热冰（乙酰苯胺），1887年发明了非那西丁（乙酰对氨苯乙醚）。1893年，美国科学家冯·梅廷（Von Meting）发现对乙酰氨基酚，后来确定对乙酰氨基酚是乙酰苯胺和非那西丁在人体内的主要活性代谢产物。20世纪50年代后，对乙酰氨基酚作为解热镇痛药得到广泛应用。1960年对乙酰氨基酚被列为解热镇痛非处方药。因为临床安全有效，胃肠道不良反应比布洛芬、阿司匹林少，对乙酰氨基酚被列入WHO基本药物标准清单。曾经的三巨头之一，而今几乎消失的镇痛药：安乃近图片来源：123RF安乃近（metamizole sodium）是吡唑酮类解热镇痛药， 1920年由德国最先合成。在医学史上，安乃近与阿司匹林、对乙酰氨基酚曾并列为解热镇痛药的三巨头。安乃近因疗效确切、使用方便、剂型多样等特点，在解热镇痛药品匮乏的年代被广泛使用。在中国，安乃近一度成为“退热之王”。20世纪80年代以后，安乃近的不良反应报道增多，一些发达国家开始限制或禁用安乃近。2020年3月，中国药监局宣布，18岁以下青少年儿童禁止使用安乃近，同时停止安乃近注射剂、安乃近氯丙嗪注射液、小儿安乃近灌肠液、安乃近滴剂、安乃近滴鼻液、滴鼻用安乃近溶液片、小儿解热栓等在中国的生产、销售和使用。理性认识疾病与药物的关系回顾热病与解热镇痛药的发明应用史，我们看到了辨识疾病的艰难性，药物发明与应用的不确定性，治疗疾病的复杂性，在关系到生命健康的医学面前，人类要心生敬畏，以理性的态度面对疾病，接受医学的时代性和药物的局限性，以豁达的态度面对疾病的考验，与医生一起，携手应对疾病的侵袭，共同捍卫人类健康。（本文作者甄橙为北京大学医学人文学院，医学史教授、博士生导师；程陶朱为北京大学公共卫生学院，社会医学与卫生事业管理专业博士研究生。）  参考文献：1.（意大利）阿尔图罗·卡斯蒂廖尼 （Arturo Castiglioni）原著，程之范、甄橙主译，医学史，南京译林出版社，2013.2.汪 芳，纵览阿司匹林发展历史，中国全科医学，2016，29（26）：3129-3134.3.刘厚霖，发明布洛芬的人，现代班组，2019（4）：534.李姝. 最亲民的解热镇痛药——对乙酰氨基酚[J]. 中国药店,2013(20):86-87.5.安乃近退出历史舞台，“退烧神药”的百年起落https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20200419/content-1105421.html   2022-12-306.WICK J Y. Aspirin：a history，a love story［ J］. Consult Pharm， 2012，27（5）：322 -329.7.FUSTER V，SWEENY J M. Aspirin：a historical and contemporary therapeutic overview ［ J ］. Circulation， 2011， 123 （ 7 ）： 768-7788.MINER J，HOFFHINES A. The discovery of aspirin＇s antithrombotic effects［J］. Tex Heart Inst J，2007，34（2）：179 -186.THE END

Jan 4 (Reuters) - Walgreens Boot Alliance Inc (WBA.O) and CVS Health Corp (CVS.N) said on Wednesday they plan to offer abortion pills following the U.S. Food and Drug Administration's (FDA) decision to allow retail pharmacies to offer the drug in the country for the first time. The FDA on Tuesday finalized a rule allowing one of two drugs to be dispensed by retail pharmacies, but sellers will have to weigh whether or not to offer the pill. U.S. abortion rights were curtailed in 2022 when the U.S. Supreme Court overturned the landmark 1973 Roe vs. Wade decision . Medication abortion accounts for more than half of U.S. abortions. The decision will make the medication more accessible in states where abortion remains legal, but its impact in states that have banned abortion will be limited. "We are working through the registration, necessary training of our pharmacists, as well as evaluating our pharmacy network in terms of where we normally dispense products that have extra FDA requirements and will dispense these consistent with federal and state laws," Walgreens said in an emailed statement. The FDA on Tuesday said mifepristone, one of two drugs used in medication abortions, can be dispensed by retail pharmacies. CVS Health also said it plans to seek certification to dispense mifepristone, where legally permissible. The health agency finalized the changes after reviewing supplemental applications from Danco Laboratories and GenBioPro, the two companies that make the drug in the United States. In several countries, including India and Mexico, women can buy the medication without a prescription to induce abortion. CVS shares fell 1% in regular U.S. trading on Tuesday; Walgreens shares rose 0.8%. Our Standards: The Thomson Reuters Trust Principles.

新冠红利还未消退，只是从原本的疫苗和特效药“转移”到了布洛芬身上……“退烧药没有、感冒药没有、温度计没有、连花清瘟没有、所有抗病毒都没有”自12月初疫情防控政策调整之后，全国各地线下药店的大门上纷纷贴起了诸如此类略显仓促的手写红字公告。和药店缺货“红色海报”遥相呼应的是资本市场中医疗再次成为最大的风口，股价全线飘红。不同的是，原本在疫情中轮番“站起来”的疫苗、核酸、新冠特效药、口罩、千金藤等概念股早已偃旗息鼓，最新的“造富”势头都在布洛芬、扑热息痛等退烧药身上。第一梯队的龙头股更是从上涨到“疯涨”，风头一时无二。其中新华制药在布洛芬实际市场份额中接近40%，盘中多次触及涨停，12月以来录得6连板，股价接连刷新历史新高。因为“20片扑热息痛只卖2元”的东北制药也在6个交易日来收获4个涨停。不过，资本市场的风向从来多变。22日，“山东药企1分钟生产1万多片布洛芬”的新闻备受关注，据报道，目前相关公司产量已经攀升至1分钟一万多片，产能供应问题有望解决，这也让相关概念股开始“降温”。截至22日收盘，新华制药A股、港股双双下跌，其中港股山东新华制药股价跌幅为12.75%，东北制药跌幅为10.01%，收盘价为8元/股。相比“价高”选择又少的新冠特效药，布洛芬和扑热息痛这些亲民退烧药站上C位不足为奇。“阳”的人还在一批接着一批，接下来，大家真的都能买到药吗？从口罩、疫苗、核酸、抗原、特效药，再到如今的主角退烧药，大疫三年来新冠概念已经书写了无数企业的造富神话，这会是新冠最后一波资本红利吗？造富故事的“男一号”，又会落在谁的头上？01 走上神坛的布洛芬，还会缺多久？当“阳”不足为奇，依然“阴”着被视为天选打工人时，朋友圈刷屏的除了“两道杠”的抗原结果图，还有就是“谁能买到布洛芬”的各种求药信息。令人意想不到的是，在大规模大范围“阳”的同时，既能退烧又能止痛的布洛芬一跃成为大众心中的新冠“神药”。从百度搜索指数变化趋势图来看，12月份以来，布洛芬额搜索指数远大于连花清瘟、阿兹夫定等药，且热度居高不下。图片来源：百度搜索在布洛芬、乙酰氨基酚等退热药品被纳入《新冠病毒感染者居家治疗指南》前的两天，国内最大的布洛芬原料药生产商新华制药就已经开始了股价“起飞”的势头。而随着布洛芬在线上线下各种渠道被抢购一空，以新华制药、亨迪药业为代表的一批布洛芬生产企业，纷纷迎来涨停板，自12月5日起，新华制药市值更是从143亿元一路狂飙至327亿元，8天造富184亿元。和大家“阳”的速度形成互相呼应的，是各大药房、线上互联网购药平台退烧药“消失”的速度，尤其是布洛芬和扑热息痛这种常用退烧药。有段时间，朋友圈里的求药信息已经不是按照盒或者是袋来划分，而是按粒索取。持续近半个月的一药难求以及相关概念股备受追捧的态势让人不禁想问：我们真的缺少一夜封神的布洛芬吗？或许如今布洛芬供需严重失衡的局面让我们忘记了中国一直是全球布洛芬原料药生产大国，年产能可达1.44万吨。仅新华制药一家的布洛芬原料药产能，在2021年就已经达到8000吨，而2021年中国布洛芬需求总量不过才1722.6吨。可以说，新华制药一家的产能就已经是国内需求总量的4.64倍了。并且从国家药监局网站数据来看，国内拥有布洛芬注册批文数量已经达到558个，涵盖布洛芬片、布洛芬软胶囊、布洛芬缓释胶囊、布洛芬颗粒等多个剂型。涉及企业也超过200家。既不缺原料药产能，也不缺生产企业，药品供应保证常态运行本该没有问题。布洛芬“一药难求”的局面，何时可解？对此有专家表示，虽然手握布洛芬注册批文的企业很多，但真正在生产的企业其实并不多。同时，“防疫政策的快速转变，很难避免短时间内大量抢购、医疗资源挤兑的现象产生。”上海创奇健康发展研究院执行理事长蔡江南此前接受E药经理人采访时这样说道。另外一层不能忽视的原因是，“之前持续限制四类药品销售，导致药店医院储备不足，出现一药难求现象的重要原因之一。”陕西省山阳县卫健局原副局长徐毓才指出。面对突然暴增的需求，即使坐拥全球1/3的布洛芬产能，企业也需要一定的准备时间。此前一位熟悉布洛芬生产情况的业内人士曾预计，布洛芬一药难求的局面会在15-20天左右缓解。国内最大的布洛芬原料药和制剂一体化生产企业，新华制药在12月18日已经将布洛芬片产量升至1分钟1万多片，“新华制药日常生产的药物有100多种，面对近期市场需求变化，为全力保障重点药品的市场供应，公司尽最大努力优先生产布洛芬片。”新华制药党委书记、董事长贺同庆此前接受媒体采访时表示，“三大生产基地1000余名员工三班不间断生产，确保最大限度释放产能。布洛芬、扑热息痛等相关的药企加班加点，扩产增效的同时，安徽、山东、广东、海南等地更是推出免费赠送药品的活动。更让人暖心的是，不少网友纷纷变身“送药人”，通过各个社交平台分享自己家尚有的药品余量，相信一药难求的局面将很快得到缓解。02 诞生于宿醉的“神药”布洛芬之父斯图尔特·亚当斯也许没有想到，自己宿醉后筛选出来的一款止痛药能在60多年后的今天成为一款冠状病毒疫情的“必备良药”。但亚当斯或许早已想到，布洛芬的发现以及推广能够诞生一款史诗级销量的止痛药。亚当斯出生于1920年代，在英格兰的一个小镇长大，16岁就辍学在当地的一个小药店当起了药师学徒。这个小药店就是后来鼎鼎大名的医药公司Boots的一个连锁分店。渐渐的，亚当斯发现自己的爱好并非药品销售，而是制药，并且他还得到了Boots的支持，有机会到诺丁汉大学进行药物学深造。1950年，为了更深入地研究药物，亚当斯在英国皇家医药学会奖学金的帮助下，成功进入了利兹大学学习，并取得了药理学博士学位。1952年，亚当斯博士毕业后又回到了Boots公司工作，成为了一名药物研发者。此时他接到的任务就是研发一种能够替代阿司匹林的治疗类风湿性关节炎的方法。据悉，阿司匹林的止痛效果早在19世纪末就已经被发现，是第一种非甾体类抗炎药，高剂量使用阿司匹林是当时临床上治疗类风湿性关节炎比较普遍一种方法，但其具有让人难以忍受的副作用，比如严重的胃肠道出血反应。二战结束后的五十年代，阿司匹林就在英国“失宠”了，当时的制药界希望找到一种副作用更小的阿司匹林替代品。在药物发现充满随机性和盲目性的年代，亚当斯招募了化学家约翰·尼科尔森博士和技术员科林·伯罗斯，三人小组测试了600多种化合物，耗时10年的时间，经历了四次临床试验失败后，机缘巧合下发现了布洛芬。奇妙的发现来自亚当斯的一次宿醉，早上醒来头疼欲裂的他服用了600毫克正在试验中的对异丁苯丙酸，也就是后来成药的布洛芬，正在试验中的药物很好的缓解了亚当斯的头痛，也让他的三人小组开始了正式的对布洛芬的研究。1962年，他们取得了布洛芬的专利；1966年，他们又取得了布洛芬在美国的专利；1969年，布洛芬在英国被正式批准为处方药。Boots也因此成为了享誉全球的大药企，该公司的一位研发主管此后还在接受采访中表示“布洛芬拯救了Boots，帮助它向美国和世界各地扩张。”03 抗疫神药已出，新冠特效药还有价值吗？布洛芬和对乙酰氨基酚这类退烧药能解决的问题，还需要新冠特效药吗？这是一段时间以来产业内一直热议的问题。事实或许确实是这样，因为多数人发现，经历了发烧、康复再转阴的过程，似乎几粒退烧药，外加止咳药就可以解决，而国内首个获批上市的新冠特效药辉瑞的Paxlovid高达2300元/盒，真实生物的阿兹夫定在线上报价也超过了300元/盒，而一盒退烧药即使在短缺的情况下，也不过20元/盒。而且对于发烧这类急性症状来说，家中常备OTC药物和家门口的药店就能买到的退烧药，怎么也比需要特定处方才能开出来新冠特效药来的方便。新冠特效药在市场上还有必要吗？一位新冠特效药研发企业内部人员告诉E药经理人，退烧药所解决的仍然是感染新冠之后的症状，但对于病毒本身是没有任何作用的；另一方面，对于研发企业而言，新冠适应证可以成为药物进入市场的第一个适应证，此后还有研发扩展适应证的空间。实际上，新冠特效药主要适用的还是重症，或者是有进展为重症风险的人群。在国家卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》（以下简称“第九版诊疗方案”）中也明确，Paxlovid的适应证为发病5天以内的轻型和普通型且伴有进展为重症高风险因素的成人；单克隆抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液的适应证为治疗轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人和青少年（12-17 岁，体重≥40kg）患者。仅有真实生物的阿兹夫定被药监局附条件批准用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎（COVID-19）成年患者，同时也被纳入到了第九版诊疗方案中。第九版诊疗方案中还指出，老年人、有慢性基础疾病者、晚期妊娠和围产期女性、肥胖人群为危重症的高危人群。也就是说，退烧药等缓解症状的药物对于轻型和普通型管用，但对于重型和危重型仍要另寻他法，新冠特效药在其中就发挥了较大作用。12月20日，北京大学第一医院感染疾病科主任王贵强在国务院联防联控机制举行的发布会上表示，“对重症高风险人群进行早期干预，第九版诊疗方案中也推荐了几种抗病毒药物，包括单克隆抗体、奈玛特韦，还有后来补充的阿兹夫定。这几个抗病毒药物早期使用都可能减少重症的发生，缩短病程、缩短病毒排毒的时间。”印度生产的新冠口服药Paxlovid仿制药Primovir和Paxista近期也在国内网络平台销售，甚至有代购直言已经没有现货了。但专家也提醒，一方面很难从源头保证药品的品质，另一方面，轻症患者没必要抢购新冠特效药。最后，尽管国内正在经历大面积感染，但从公开数据上并不能直接测算出新冠特效药的市场空间，目前已上市的一款单抗和两款特效药到底能卖出多大的规模还有待时间检验，那些尚未获批上市的新冠特效药还能分到多少蛋糕也是个未知数。