Primary Peptides, Inc.

一款由诺奖得主亲自参与，获美国卫生与公共服务部认可的First-in-Class新药，近日在中国获批临床。与此同时，也将创新转型中的内资药企先声药业，在中枢神经领域的管线布局显露出来。 如今，先声药业通过“自主研发+对外合作”，不仅在中枢神经领域建立了较为多病种全病程的管线布局，在肿瘤和免疫领域也规划起了宏大版图，旗下50余种处于不同研发阶段的在研产品正逐步按计划兑现进度。 01 前瞻选择 SIM-307为一款小分子水通道蛋白4（AQP4）抑制剂，是基于2003年诺贝尔化学奖的科学成果（水通道生理学）开发出的First-in-class药物，通过静脉方式给药拟用于治疗急性重症缺血性卒中并发脑水肿。 脑水肿是指因脑含水量的渐进性增高所导致的病理性脑组织肿胀，常常是由于广泛性脑创伤，如脑缺血、外伤、肿瘤或炎症等，而导致的严重的并发症。其中，出血性卒中后脑水肿的发生率约为10%~20%，缺血性卒中约为5%~10%。 在中国，每年约有250万例卒中新发。由于我国卒中患者从发病到就诊及治疗时间相对较长，入院患者脑水肿的并发率高。有数据显示，国内每年因新发卒中引起的脑水肿的患者数量达30~40万人。而在美国，每年大约发生80万例脑卒中，其中约69.2万例是急性缺血性卒中，预估有14万患有大面积脑梗死的患者遭受危及生命和严重致残的脑水肿。然而，在这样的广阔市场，并没有很好的治疗药物。 然而，在这样的广阔市场，并没有很好的治疗药物。 目前针对AQP4的实验研究充分证实了其在脑水肿的形成和消退中的作用，不过未经成药验证，如果成功验证SIM-307将成该领域首个疗法。 据了解，SIM-307（AER271）由Aeromics,Inc.公司最初研制。该公司由两位耶鲁大学科学家成立，从2006年便开始致力于急性缺血性卒中抗水肿药物的研究，AER271是其唯一披露的管线。值得注意的是，Aeromics还获得了美国国立卫生研究院（NIH）和美国卫生与公共服务部的投资，并吸引了水通道蛋白的发现者、2003年诺贝尔化学奖得主Peter Agre博士加盟担任科学技术委员会主席。 像Aeromics既得美国官方卫生部门支持，又得诺奖得主青睐的公司，极易吸引其所在领域的深耕者们的“目光”，即便是远在重洋之外的。 不过，要达成交易向来追求速度。2019年11月，距离AER271完成I期临床不足3月，在太平洋彼岸的先声药业便以迅雷不及掩耳之势与Aeromics公司达成了合作，获得在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门及台湾地区）共同研发和商业化该药物的权益。若计算谈判时间，恐怕更早时先声药业已经“盯”上了AER271。 完成交易后，Peter Agre博士表达了对合作的期待，他说“人类用胰岛素治疗糖尿病，可在一百年前，世界上还没有人知道胰岛素。胰岛素的发现改变了一切。我们希望现在的工作能有胰岛素一样的重大意义。” 图丨诺贝尔化学奖得主Peter Agre博士2019年参访先声药业并发表演讲 Agre 博士还介绍了寻找 SIM-307 的过程。 “我们对数十万种化合物进行了测试，并提出了几种候选药物，其中一类苯甲酰苯胺化合物具有抑制活性的作用，通过进一步研究和修饰，我们得到了 AER270 和 AER271 两种物质。 271 是 270 的前体物质，生物耐受性和吸收度都很好。 几年后，团队又在啮齿动物卒中模型中进行了实验，结果显示，如果在中风后尽快使用 271 ，很有可能预防或逆转中风造成的脑损伤。 这样的研究就耗费了差不多十年的时间。 ” “起初是我们猜测大脑中的水通道蛋白与中风后脑水肿的发生有关。”Agre博士打比方，人在运动中扭伤脚踝，毛细血管破裂也会肿胀。而大脑被坚硬的颅骨包围，颅骨保护大脑免受外界伤害，但在中风等情况下也是一种禁锢。受伤的脑部也会肿胀，进而压迫周围的脑组织造成不可逆的脑损伤。大部分中风患者在挺过了一开始的脑梗症状后，还会面临脑水肿的严峻挑战，会让病情恶化、加重残疾甚至致命。 “从实验室到临床应用真正治疗疾病，是基础科学最大的挑战。Aeromics和先声药业合作开发的SIM-307（AER271）是一种可能阻断脑中水通道的实验性化合物，用于中风后的大脑可能有较好的效果，这个项目目前进展顺利。”尽管如此，但Agre博士也提醒，这毕竟是一种新物质，谁也无法保证一定成功。 02 源于深耕 远在重洋之外，先声药业如何在第一时间获得这样一款首创新药？ 答案仅有两字：深耕。 当前几乎所有的药企都在追寻如何攻克肿瘤，一些领域却等待着被“救赎”。脑卒中就是其中之一。 据有关专家介绍，早在几年前欧美国家大量削减脑梗死后神经保护剂的研究经费，研究人员调整方向，大制药公司停止开发相关药物，淡出市场。 但令人惊愕的是，脑卒中仍是全球十大死因之首。在中国患者约有2000万，每年新增240万，有70%属于缺血性脑卒中。因脑卒中导致的死亡占了22%，位列死亡原因第一位。 巨大的未被满足的临床需求与缺乏新药，一直是脑卒中治疗领域的“尴尬”。近年来，由于溶栓、血管内治疗等血管再通技术在卒中治疗方面取得了较大进展，缺血性脑卒中患者在时间窗内能够接受溶栓治疗的比例提升到24%。但仍有七成以上的中国患者错过时间窗或存在出血风险，所以也需要有为患者“抢时间”的神经保护剂。 以脑卒中为重心的中枢神经领域，一直是先声关注的重中之重。根据先声财报，2019年其中枢神经系统疾病产品的销售额为9.37亿元，占比同期药品销售总额的19.5%，仅次于肿瘤领域。值得关注的是，该领域的收入主要由依达拉奉（商品名：必存）贡献，必存在整个市场份额达36.8%。 先声在中枢神经领域的耕耘也要从必存说起，有熟悉先声的业内人士曾评价：“必存堪称先声发展史的分水岭”。2000年，先声开始投入必存的研发，仅用4年时间，成为仅次于日本三菱制药的第二家依达拉奉。 或受启发从2001年起，先声开始一系列战略重思，逐渐把企业战略重心转移到中国首上市药和创新药开发上。 在中枢神经领域，必存上市成为支柱产品后，先声药业并未满足。2007年又启动了依达拉奉右莰醇（商品名：先必新）的立项，历经逾12余年的自主研发，于2020年7月获得药监局批准上市，并在5个月后进入2020年医保目录，先声药业再次一鸣惊人。 当先必新成为当年最快进入医保的产品，同时也为神经保护剂正名，表明政府并不会限制任何真正创新真正对患者有用的产品，前提是要有扎实的循证医学依据。在一项涉及1200名发病48小时内急性缺血性脑卒中患者参与的随机、双盲III期临床研究中，对比单方依达拉奉注射液，依达拉奉右莰醇显著提高了急性缺血性卒中患者90天功能独立的比例，且临床安全性相似这一研究结果无论对患者家庭，还是对医保负担机构，都可谓一针“强心剂”。 据了解，该产品先后获得2次国家科技部“重大新药创制”专项支持，并荣获8项发明专利，核心专利在多个国家及地区（美国、日本、澳大利亚、加拿大、欧洲、香港等）获得授权，进入多个权威指南。有分析认为，该药物进入医保后将快速实现放量，成为先声药业的核心产品之一。 有必存、先必新在市场铺路，还有3款引进的在研产品充当先声中枢神经领域潜在增长动力。其中Y-2舌下片，是依达拉奉和右旋莰醇两种活性成分组成的固体制剂，并通过舌下给药用于急性缺血性脑卒中，目前正在进行临床III期试验，未来将极大地补充病患在入院前及入院后的有效药物使用。前述SIM-307则是帮助患者治疗急性重症缺血性卒中并发脑水肿，以补充先必新无法覆盖的病程市场。 而处于临床前阶段的候选物SIM-339为一款DAPK1抑制剂，是先声去年5月从加拿大技术公司Primary Peptides, Inc.引入，也是一款first in class药物，主要用于防止神经细胞的凋亡，用于治疗脑梗阻，目前研发合作方已于美国完成I期临床试验。资料显示，DAPK1在突触外位点充当NMDA受体（中枢神经系统内一类重要的兴奋性氨基酸受体）的信号放大器，以介导卒中时的脑损伤。脑缺血时DAPK1将诱导伤害性Ca2+通过NMDA受体通道流入，导致不可逆的神经元死亡。 如果脱离单个产品，站在更高的层次， 先声在中枢神经领域的产品布局目标清晰可见，就是“通过多种产品协同，进行多病种全病程管理，还给脑卒中患者真正的健康生活”。 截至目前，先声药业通过“自主研发+对外合作”在中枢神经领域已经建立起较为完备的管线，在肿瘤和免疫领域也规划起了宏大版图。根据其官网披露，其在三大领域有超过50种处于临床前研究阶段的创新药在研产品，均在逐步按计划兑现进度。