Shanghai Leading Tac Pharma Co., Ltd.

自2013年起，Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics等公司相继成立，专注于PROTAC技术的开发，默克、基因泰克、辉瑞、诺华等制药巨头也纷纷布局这一领域。但是在2020年以前，有几个问题迟迟未能回答：1）PROTAC在人体内是否安全及有效；2）PROTAC在人体内是否会脱靶；3）PROTAC是否保留了小分子药物的PK特性；4）PROTAC主打的对耐药有效能否在大规模三期临床试验得到验证？图1 PROTAC 技术发展时间表2019年Arvinas公司率先将ARV-110和ARV-471推进临床1期，2020年公布的临床数据对上述前3个问题都给出了明确且肯定的答复。从此，命运的齿轮开始转动，2021年7月，仅辉瑞与Arvinas公司达成的一项全球合作，总金额就达到24亿美元。2019年6月，Nurix同吉利德达成了23.45亿美元的全球战略合作，利用Nurix的PROTAC技术平台开发能够分解致病蛋白的新型抗癌药物。2020年1月，Nurix同赛诺菲达成了25亿美元的战略合作，为患有挑战性疾病的患者发现、开发和商业化一系列创新的靶向蛋白降解药物。国内也有超过30家公司涉足PROTAC领域，海思科、百济神州、开拓药业、睿跃生物、冰洲石生物、珃诺生物、领泰生物等公司均有PROTAC项目进入临床开发阶段，构成PROTAC领域的第一梯队。如图2，先驱公司Arvinas成功将ARV-471项目推进到临床3期，ARV-110处于临床II期治疗前列腺癌，ARV766处于临床I/II期；这给整个PROTAC领域注入了一剂强心针，将国际、国内的临床开发热情一举推上新的台阶。虽然第一批进入临床阶段的PROTAC管线大多数选择了癌症作为适应症，但是理论上PROTAC能够降解任何靶点，其潜力远不止于此。因此在一众针对癌症的PROTAC管线中间，有两个分子在其中显得格外突出——因为他们选择了癌症之外的适应症：Nurix Theraputics的BTK降解剂NX-5948（临床前开发类风湿性关节炎中），和Kymera Theraputics的IRAK4降解剂KT-474，用于治疗多种免疫炎症，比如类风湿性关节炎。ARVINAS则选择了神经退行性疾病。图2全球临床阶段的PROTAC项目在美国，神经退行性疾病的死亡人数是毁灭性的，随着人口老龄化，这种情况日益严重。据阿尔茨海默病协会估计，65岁以上的美国人中有670万人患有阿尔茨海默病，这也是最常见的痴呆症。到2050年，这一数字可能会翻一番。帕金森氏症和亨廷顿舞蹈病等其他神经退行性疾病的发病率也在上升。如图3为几类常见的神经退行性疾病。图3神经退行性疾病的几种CNS靶点长期以来被认为是“不可治愈的”。研发人员一直在努力设计能够穿过血脑屏障到达脑内靶点的小分子治疗剂。基于基因的治疗和单抗不能穿过血脑屏障，因此小分子PROTAC®降解剂可能为神经退行性疾病的潜在治疗提供重要的治疗机会。PROTAC®蛋白质降解剂使用一种新的机制来靶向与神经病理学和功能障碍有关的蛋白质。与典型的小分子不同，它们不是简单地阻断靶蛋白。相反，它们利用细胞内被称为泛素-蛋白酶体系统的自然途径来靶向病理蛋白质。重要的是，一些PROTAC®蛋白质降解剂可以穿过血脑屏障，并且可以设计为仅针对致病蛋白而不针对健康蛋白。一旦进入大脑，这些药物就能降解致病蛋白。ARVINAS神经退行性疾病管线处于临床前ARVINAS公司目前针对神经退行性疾病的蛋白降解研究均处于临床前阶段，如图4公司官网公开的几个靶点蛋白包括针对帕金森综合征的LRRK2蛋白和α-突触核蛋白、靶向突变型HTT蛋白治疗亨廷顿疾病、靶向致病性tau蛋白治疗阿尔兹海默症；LRRK2项目预计在今年完成IND研究。图4 ARVINAS公司神经退行性疾病管线帕金森：LRRK2(富亮氨酸重复激酶2)基因的变异是帕金森病最常见的遗传危险因素之一，与家族性(遗传性)和散发性(无家族史)病例有关。某些LRRK2变异与LRRK2激酶活性和表达的增加有关，这在一些帕金森病患者中有报道，并在临床前研究中显示有助于病理生理，进一步表明它可能在疾病的起源和发展中起作用。人类遗传学和临床前动物模型数据表明，将LRRK2蛋白减少50%可能会影响帕金森病的病理和功能障碍。因此，降解大脑中的LRRK2可能对治疗这种神经退行性疾病有益。在智慧芽专利数据库中输入关键词：LRRK2和ARVINAS，发现申请了三篇WO专利，分别是WO2021194878、WO2021194879和WO2022198112。三篇专利中的E3泛素连接酶配体用的都是CRBN，早期的linker用到了乙二醇链等长链，后期引入了一些四元环刚性片段以提升口服生物利用度。另外，靶向α-突触核蛋白降解搜到专利WO2020041331。如图5所示，专利WO2021194879中的化合物12在HEK-293细胞中，可诱导HiBit标记的野生型LRRK2和G2019S突变体(DC50< 10 nM, Dmax = 70%或更高)的降解。图5 专利WO2021194879中化合物12的结构图6专利WO2021194878中实施例22的化合物能诱导C端HiBit标记的野生型LRRK2和LRRK2 Gly2019Ser突变体在HEK-293细胞(DC50<10 nM, Dmax = 70%或更高)中降解。图6 专利WO2021194878的结构最新更新的专利WO2022198112中的化合物61在HEK-293细胞中可诱导HiBit标记的LRRK2野生型和-G2019S突变体(DC50< 10 nM, Dmax = 70%或更高)的降解。图7 WO2022198112中的化合物61阿尔兹海默症：许多关于阿尔茨海默病病因的研究都集中在tau蛋白上，这是在轴突中发现的蛋白质，轴突是神经元的组成部分，它以电化学波的形式向其他细胞发送信号，这是健康的大脑功能所必需的。突变或致病性tau蛋白与微管分离，微管通常稳定轴突，并通过形成病理性tau蛋白对神经元以及支持神经胶质产生负面影响，最终导致细胞功能障碍和死亡，此外还形成“神经原纤维缠结”，这是阿尔茨海默病的标志性病理特征。在临床前研究中，Arvinas已经证明与神经元缠结相关的tau形式可以用PROTAC®蛋白降解剂靶向。在牛头病小鼠模型中，PROTAC®降解剂降解了95%的病理性tau。除阿尔茨海默病外，其他以tau积聚为特征的神经退行性疾病或tau病变也可能是PROTAC蛋白降解剂的候选药物，如额颞叶痴呆和进行性核上性麻痹。在智慧芽专利数据库中以Tau、ARVINAS为关键词进行搜索，搜到专利WO2018102067、WO2021011913、US2023086457。专利WO2018102067中实施例4中的化合物，在人神经母细胞瘤SK-N-SH细胞(11-300 nM)中降解tau蛋白。体内药效试验中，雄性B16野生型小鼠(双侧海马内注射剂量为1mg /ml)可减少海马大脑中的tau蛋白。专利WO2021011913中的化合物382，在T-Rex CHOK1-Tau P301L细胞中降解多西环素诱导的Tau (1 mcM作用48 h > 50%)。经Wes毛细管凝胶电泳测定，化合物可诱导Tau病变小鼠脑内病理Tau的降解(30 mg/kg静脉滴注时> 95%)，并可剂量依赖性地降低小鼠海马脑内病理Tau水平(24 h后0.3、1、3和15 mg/kg静脉滴注)。图8 WO2021011913中的化合物382亨廷顿疾病：亨廷顿氏病是一种罕见但毁灭性的疾病，与HTT(亨廷顿蛋白)基因突变有关。这种变异导致一种名为mHTT的蛋白质发生突变，导致蛋白质聚集、异常切割，最终导致纹状体神经元的丧失，纹状体神经元位于大脑中与运动控制相关的区域。Arvinas开发了PROTAC®分子，可靶向并降解细胞(包括神经元)中的mHTT，同时保留健康的HTT。在正在进行的亨廷顿氏病小鼠模型的临床前研究中，Arvinas正在研究清除病理性mHTT蛋白的作用。总结从目前ARVINAS公开的专利来看，对帕金森疾病治疗的探索处于最快的阶段，涉及到两个靶点，并公开了4篇WO专利，且重点化合物的DC50< 10 nM, Dmax = 70%或更高。在官网中，ARVINAS提到会在2023年底之前出现首个CNS渗透性的PROTAC®提交IND/CTA的申请。期待PROTAC技术能在新适应症中进行拓展，为患者带来福音。参考资料：1.https://www.arvinas.com/research-and-development/pipeline/.2.https://endpts.com/sp/protac-protein-degraders-how-arvinas-is-pioneering-potential-next-generation-treatments-for-neurodegenerative-diseases/.3.东方证券；PROTAC 靶向蛋白降解技术解读：凡是过往皆为序章.4.智慧芽新药情报库/智慧芽专利数据库.点击图片，免费GET海量新药信息 👇👇👇

「  本文共：15条资讯，阅读时长约：3分钟 」今‍日‍头条亚盛Bcl-2抑制剂获批国际III期临床。亚盛医药自研Bcl-2选择性抑制剂Lisaftoclax（APG-2575）获FDA批准开展国际III期临床（APG2575CG301），评估与布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）联合治疗既往接受治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 患者的有效性和安全性。该项研究将于2023年下半年启动。据悉，亚盛目前正在美国、欧洲、中国及澳大利亚同步推进APG-2575用于治疗多种血液肿瘤的临床开发。‍‍‍国‍‍‍‍‍‍‍‍‍内‍‍‍‍药‍‍讯‍‍‍‍1.正大天晴引进IDH1抑制剂上III期临床。正大天晴IDH1抑制剂TQB3454片（CT-2755）登记启动一项III期临床试验，拟评估用于治疗伴IDH1突变晚期胆道癌的有效性和安全性。CT-2755最初由赛林泰医药开发，正大天晴拥有TQB3454在中国大陆的开发授权。今年4月，该新药已被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗伴IDH1突变的局部晚期、复发和/或转移性胆道癌。2.珠海科金PKD细胞疗法启动IIT研究。科金生物基于体外基因编辑技术开发的DNGT-101细胞注射液，在上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心启动用于治疗儿童重度丙酮酸激酶缺乏症（PKD）的IIT（研究者发起的临床试验）项目。PKD是一种由PKLR基因的突变导致的罕见隐性遗传疾病，可导致患者出现慢性溶血性贫血，即红细胞加速破坏。此前，DNGT-101针对PKD的适应症已在欧盟和美国获得孤儿药资格。3.济川药业引进征祥医药一款流感药。济川药业宣布与征祥医药就后者一款临床后期、拟开发用于治疗或预防流感的口服聚合酶酸性蛋白（PA）抑制剂ZX-7101A签署独家合作协议，获得ZX-7101A在中国大陆地区的独家推广权益。根据协议，济川药业将向征祥医药支付不超过人民币1.2亿元（含税）的推广权益对价，并拟以自有资金6000万元向征祥医药进行股权投资。4.领泰IRAK4靶向PROTAC国内报IND。领泰生物自研IRAK4新型蛋白降解剂LT-002的临床试验申请获CDE受理。IRAK4是人体IRAK激酶家族同工酶之一，接收来自上游toll样受体家族（TLRs）以及白细胞介素-1型受体家族(IL-1R)的信号，对其下游的NF-κB以及JNK信号通路进行激活，对人类的炎症反应和肿瘤具有重要作用。今年4月，LT-002已获得FDA的Ⅰ期临床许可，拟针对化脓性汗腺炎（HS）和特异性皮炎（AD）开展临床研究。5.百济神州2023上半年产品收入超66亿元。8月2日，百济神州公布2023年第二季度美股业绩报告及A股半年度业绩快报。上半年，百济神州营业收入较上年同期增加72.2%，达到72.51亿元。产品收入实现66.96亿元，同比增长82.2%。2023年上半年，百悦泽®实现全球销售额36.12亿元，同比增长139%。其中百悦泽®在美销售额25.19亿元，相较上年同期10.15亿元，增长超过一倍。在国内，百悦泽®上半年销售额达6.69亿元，去年同期4.55亿元。‍‍‍‍国‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍际‍‍‍‍药‍讯‍‍1.MSD埃博拉病毒病疫苗获批扩展适用范围。默沙东减毒活疫苗Ervebo获FDA批准扩展适用范围，用于在12个月以上的个体中预防由扎伊尔埃博拉病毒（Zaire ebolavirus）感染导致的埃博拉病毒病（EVD）。Ervebo是由改造过的水疱性口炎病毒（VSV）和埃博拉病毒表面的重要糖蛋白组成。2019年，该疫苗已获得FDA批准上市，成为首款预防EVD的疫苗，用于18岁及以上人群预防接种。2.礼来启动口服GLP-1R激动剂第2项降糖III期临床。礼来口服小分子GLP-1R激动剂Orforglipron在Clinicaltrials.gov网站上登记注册一项用于2型糖尿病治疗的III期ACHIEVE-1研究（NCT05971940）。这是针对2型糖尿病开展ACHIEVE-4研究后的第2项III期研究。目前，礼来正在开展多项Orforglipron的III期临床试验，以进一步评估对肥胖和超重（ATTAIN系列研究）以及2型糖尿病（ACHIEVE系列研究）的治疗效果和安全性。3.FIC止痛新药Ⅱ期临床见刊NEJM。Vertex公司口服选择性NaV1.8抑制剂VX-548用于治疗腹壁整形手术和拇囊炎切除手术后急性疼痛的Ⅱ期临床积极结果发表在《新英格兰医学杂志》上。结果显示，高剂量VX-548组与安慰剂组的痛觉评分SPID48最小二乘平均差异在两项试验中分别为37.8（95% CI：9.2-66.4）与36.8（95% CI：4.6-69.0）；治疗相关不良事件为轻中度，常见的不良事件是头痛和便秘。4.干细胞治疗儿童SR-aGVHD遭FDA拒绝。Mesoblast公司间充质干细胞疗法remestemcel-L用于治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）儿童患者的生物制品许可申请（BLA）收到FDA完整回复信（CRL）。FDA表示需要更多的数据来支持BLA的批准。Mesoblast公司计划在高风险成人群体中开展对照研究，预计将在45天内与FDA召开A类会议讨论这项成人群体研究的设计方案。5.CG Oncolog融资推进膀胱癌溶瘤病毒开发。CG Oncolog公司完成1.05亿美元融资，以推进其用于膀胱内给药的溶瘤病毒疗法cretostimogene grenadenorepvec(CG0070)治疗非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的Ⅲ期临床（BOND-003）开发，与PD-1抑制剂联合治疗膀胱癌的Ⅱ期临床进展，以及包括BOND-003在内的膀胱癌临床项目。本轮融资由新投资者Foresite Capital和TCGX共同领投。6.自免CAR-T治疗公司Kyverna完成B轮融资。Kyverna公司宣布完成总额达1.45亿美元的B轮融资，以用于推进其CD19靶向CAR T疗法（KYV-101和KYV-201）的临床开发。临床前研究显示，KYV-101在疾病模型中可在循环和组织中诱导深度和完全的B细胞耗竭，对于炎性肌病、狼疮性肾炎等B细胞驱动的自身免疫性疾病有显著疗效。在一项Ⅰ/Ⅱ期临床中，KYV-101还显示出减少肿瘤患者细胞因子的释放，降低严重神经毒性的发生率。‍‍‍‍‍‍‍‍‍医‍‍‍‍‍‍药‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍热‍‍‍‍‍‍‍点‍‍‍‍‍‍‍‍‍1.深圳医学科学院开工。8月3日，深圳医学科学院深圳湾实验室院区永久场地一体化项目开工仪式在光明科学城启动区举行。这标志着，由著名结构生物学家颜宁担任院长的深圳医学科学院（筹）及深圳湾实验室建设发展进入全新阶段。该项目总投资近85亿元，选址定在光明科学城科教融合集群东北侧片区。项目采取分批分期模式建设，首期开工建设的地块主要建设动物中心、结构生物解析平台等公共技术平台及传染病研究所等通用科研用房。2.浙江省中医院中医药博物馆揭牌。8月3日上午，浙江省中医院举行中医药博物馆开馆揭牌仪式。中医药博物馆建设将“以馆载道以文化人”的原则，突出浙派中医地域特色，打造中医药文化宣传教育基地，努力营造信中医、用中医、爱中医、学中医的浓厚氛围，让中医药博物馆成为弘扬中医药文化、普及中医药知识的重要载体，进一步让博大精深的中医药文化走进寻常百姓家。3.管坤良教授全职加入西湖大学。据西湖大学网站消息，此前已在加利福尼亚大学圣地亚哥分校工作多年的管坤良教授已正式加入西湖大学、西湖实验室，受聘为分子细胞生物学讲席教授。管坤良教授专注于细胞生长调控和肿瘤发生的信号转导方面研究领域，在建立mTORC1信号传导网络方面做出了重要贡献，包括在生长因子、营养和能量应答中鉴定了TSC1/2-Rheb、Rag和AMPK作为mTORC1的上游调控因子，以及阐明ULK1和VPS34作为mTORC1在自噬中的下游效应分子。‍‍‍‍‍‍‍评‍‍‍‍‍审‍‍‍‍动‍‍态‍‍‍‍‍‍‍  1. CDE新药受理情况（08月02日) 2. FDA新药获批情况（北美08月04日）股市资讯上个交易日 A 股医药板块 -2.05%涨幅前三     跌幅前三东阿阿胶+4.24%  一 品 红 -16.54%*ST 交昂+2.15%  盟科药业-10.85%片 仔 癀 +1.53%  贝达药业-10.72%【兴齐眼药】伏立康唑滴眼液I期临床试验首例受试者入组，拟用于治疗真菌性角膜炎。【奥锐特】富马酸丙酚替诺福韦通过药品GMP符合性检查，拟用于治疗慢性乙型肝炎。【新华医疗】金属骨针获得三类医疗器械注册证，供骨科四肢骨折复位时部分植入人体牵引或四肢骨折内固定用。- The End -戳“阅读原文”，了解更多医药研发及股市资讯。

每周药品注册受理数据，分门别类呈现，一目了然。(7.31-8.6）新药上市申请药品名称企业名称分类受理号依沃西单抗注射液康方赛诺医药有限公司1CXSS2300061德国小蠊点刺液浙江我武生物科技股份有限公司1CXSS2300062悬铃木花粉点刺液1CXSS2300064注射用罗替高汀缓释微球嘉奥制药(石家庄)有限公司2.2CXHS23000622.2CXHS23000632.2CXHS23000642.2CXHS2300065猫毛皮屑点刺液浙江我武生物科技股份有限公司1CXSS2300063磷酸安泰他韦胶囊广东东阳光药业股份有限公司1CXHS2300066罗沙司他胶囊珐博进(中国)医药技术开发有限公司2.4CXHS23000672.4CXHS2300068新药临床申请药品名称企业名称分类受理号HB0017注射液华博生物医药技术(上海)有限公司1CXSL2300533HR1405-01注射液南京海融医药科技股份有限公司1CXHL2300843HZ-J001乳膏湖北人福成田药业有限公司2.1CXHL23008382.1CXHL23008392.1CXHL23008402.1CXHL23008442.1CXHL23008452.1CXHL23008462.1CXHL23008472.1CXHL23008482.1CXHL2300849IBI343信达生物制药(苏州)有限公司1CXSL2300532LT-002-158片上海领泰生物医药科技有限公司1CXHL23008521CXHL2300853LVGN7409单克隆抗体注射液礼进生物医药科技(上海)有限公司1CXSL2300528N2103肠溶胶囊江苏慧聚药业股份有限公司2.2CXHL23008412.2CXHL2300842ND-003片深圳市新樾生物科技有限公司1CXHL23008351CXHL2300836人凝血因子IX广东双林生物制药有限公司3.4CXSL2300529全人源抗破伤风毒素单克隆抗体A82/B86注射液组合制剂长春百克生物科技股份公司1CXSL2300536替雷利珠单抗注射液广州百济神州生物制药有限公司2.1CXSL2300534盐酸钩吻素子片福建医科大学1CXHL23008501CXHL2300851赛帕利单抗注射液广州誉衡生物科技有限公司2.2CXSL2300530重组溶瘤腺病毒注射剂武汉凯德基诺生物技术有限公司1CXSL2300531靶向CD19和CD22的嵌合抗原受体自体T细胞注射液上海医药集团生物治疗技术有限公司1CXSL2300535马破伤风免疫球蛋白F(ab')2兰州生物制品研究所有限责任公司3.4CXSL2300527仿制药申请药品名称企业名称分类受理号依巴斯汀口服溶液海南元盈医药科技有限公司3CYHS2302066前列地尔注射液石家庄四药有限公司3CYHL2300094吸入用盐酸丙卡特罗溶液深圳大佛药业股份有限公司3CYHS2302067呋塞米注射液云南药科院生物医药股份有限公司3CYHS2302046哌柏西利片南京正大天晴制药有限公司4CYHS23020604CYHS2302061地夸磷索钠滴眼液苏州工业园区天龙制药有限公司4CYHS2302065复方电解质注射液昆明南疆制药有限公司4CYHS2302049复方电解质注射液(II)温岭市创新生物医药科技股份有限公司4CYHS23020444CYHS2302045奥沙西泮片湖南洞庭药业股份有限公司3CYHS2302048妥布霉素滴眼液浙江莎普爱思药业股份有限公司4CYHS2302059托吡司特片湖南先施制药有限公司3CYHL23000923CYHL2300093氯雷他定糖浆合肥远志医药科技开发有限公司4CYHS2302039沙库巴曲缬沙坦钠片沐邦(北京)医药科技有限公司4CYHS23020744CYHS23020754CYHS2302076注射用培美曲塞二钠江苏神曲医药有限公司4CYHS2302050注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠浙江惠迪森药业有限公司4CYHS2302052注射用头孢唑肟钠重庆药谷科技发展有限公司4CYHS23020684CYHS2302069注射用盐酸苯达莫司汀南京力成药业有限公司4CYHS23020774CYHS2302078注射用硫酸艾沙康唑齐鲁制药(海南)有限公司4CYHS2302040生理氯化钠溶液北京柏雅联合药物研究所有限公司3CYHS2302042甲硫酸新斯的明注射液东阳祥昇医药科技有限公司3CYHS23020543CYHS2302055甲磺酸仑伐替尼胶囊重庆药友制药有限责任公司4CYHS2302070盐酸二甲双胍片重庆吉斯瑞制药有限责任公司4CYHS2302053盐酸他喷他多缓释片江苏恩华药业股份有限公司3CYHL23000953CYHL2300096硝苯地平控释片山东新时代药业有限公司4CYHS2302043磷酸西格列汀片杨凌步长制药有限公司4CYHS23020714CYHS23020724CYHS2302073福多司坦片天方药业有限公司3CYHS2302051米拉贝隆缓释片重庆医药(集团)股份有限公司4CYHS23020374CYHS2302038米诺地尔搽剂广东泉新泉益药业有限公司3CYHS23020623CYHS2302063聚乙二醇钠钾散海南紫程众投生物科技有限公司4CYHS2302058莫匹罗星软膏珠海联邦制药股份有限公司中山分公司4CYHS2302064西格列汀二甲双胍缓释片北京亚宝生物药业有限公司3CYHS2302041间苯三酚注射液江苏悦兴药业有限公司4CYHS2302047非那雄胺片乐泰药业有限公司4CYHS23020564CYHS2302057进口申药品名称企业名称分类受理号AAV5-hRKp.RPGR眼内注射溶液Janssen Research & Development, LLC1JXSL23001471JXSL2300148Brolucizumab注射液Novartis Europharm Ltd.3.1JXSS23000673.1JXSS2300068DS-8201aDaiichi Sankyo, Inc.2.2JXSL2300149ES104Elpiscience Biopharmaceuticals Co., Limited1JXSL2300146MK-0616 片Merck Sharp & Dohme LLC1JXHL2300180Ritlecitinib胶囊Pfizer Inc.2.4JXHL23001812.4JXHL2300182枸橼酸西地那非片Hetero Labs Limited5.2JYHS23000955.2JYHS23000965.2JYHS2300097注射用佐妥昔单抗Astellas Pharma Europe B.V.1JXSS2300066盐酸文拉法辛缓释胶囊Zydus Lifesciences Limited5.2JYHS23000985.2JYHS2300099中药相关申请无。不包含原料药、医用氧、注射用水、氯化钠或葡萄糖注射液等申请，不包含再注册、一次性进口、技术转移、复审申请。