University of Western Ontario

四川大学华西医院肝脏数智转化研究室吴泓团队和生物治疗全国重点实验室韩俊宏团队于2025年12月在Signal Transduction and Targeted Therapy发表综述论文“Targeting ubiquitination in disease and therapy”（扫描二维码阅读原文）。该研究系统总结了泛素化领域的里程碑式进展，详细介绍了泛素-蛋白酶体系统的核心组成，以及泛素化酶与去泛素化酶所调控的信号通路及其交叉对话。同时，文章深入探讨了泛素化异常与多种疾病（包括肿瘤、神经退行性疾病、心血管疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病及发育障碍）的关联，为基础研究方向提供了重要见解。此外，鉴于靶向蛋白质降解技术[如蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）和分子胶]在药物研发中的兴起，本研究还全面概述了其最新进展，并系统梳理了针对泛素化酶、去泛素化酶和蛋白酶体的临床试验，为临床医生提供了极具价值的参考。 泛素化作为一种关键的翻译后修饰过程，通过将泛素分子共价连接至靶蛋白，精确调控细胞的稳态维持与核心生物学功能。该过程由泛素及其相关酶系统协同完成，具有高度的灵活性与特异性，能够实现对重要分子过程的时空精密调控（图1）。值得注意的是，泛素化系统的组成与机制可通过多种方式进行精细调节，而其功能失调则会破坏正常生理过程，促进多种重大人类疾病的发生发展。这些发现凸显了研究泛素化在理解疾病机制和开发有效治疗策略中的重要性。本文系统性回顾了泛素化研究的历史进展与关键里程碑，重点探讨其在维持健康与介导疾病中的作用机制，包括相关组分、信号通路及其交互对话，以及在生理与病理条件下的多层次调控功能。涉及的病理背景包括癌症、神经退行性疾病（NDDs）、心血管疾病（CVDs）、炎症与自身炎症性疾病以及发育障碍等。对泛素化机制的深入理解不仅为疾病发生机制提供新视角，也有助于识别新的治疗靶点。我们还重点展望了新兴的癌症治疗策略，如PROTACs和分子胶技术，并综述了基于泛素化系统的治疗靶点与临床研究进展，包括正在进行中的临床试验和已获FDA批准的药物，以推动该通路在疾病治疗中的应用。 图1　泛素蛋白酶体系统（UPS）的组成与过程（a），以及泛素链类型在泛素分子三维结构中的具体位置（b） 在本研究中，作者团队首先回顾了过去八十年间泛素化研究历程中的里程碑式事件，包括泛素-蛋白酶体系统（UPS）的发现、泛素分子的鉴定与功能解析、蛋白酶体各组分的识别，以及PROTACs和分子胶技术从提出到最新进展的发展过程；同时也涵盖了泛素相关信号通路的重要突破（图2）。此外，团队系统总结了UPS的关键组成成分，包括泛素分子本身、泛素化过程、泛素链的类型、三类E3泛素连接酶（RING、HECT与RBR）、非典型泛素化修饰、泛素样蛋白以及去泛素化酶（图1）。 图2　 过去八十年间重要发现的时间线，重点突出了细胞内蛋白质降解、靶向蛋白降解（TPD）技术领域的进展，以及泛素化在信号通路调控中的突破性发现 随后，作者团队系统总结了各类泛素化酶与去泛素化酶在多个信号通路中的作用，所涉及通路包括免疫相关的核因子κB（NF-κB）、Toll样受体（TLR）、视黄酸诱导基因I（RIG-I）样受体（RLR）和干扰素基因刺激蛋白（STING）依赖途径；也包括RAS及其下游通路，如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶–AKT–mTOR通路、Wnt/β-catenin、Hippo和转化生长因子-β（TGF-β）信号途径；同时还覆盖DNA损伤修复信号系统。此外，作者还探讨了这些信号通路之间的交叉对话，例如免疫信号中NF-κB与TLR、RLR依赖途径之间的串扰（图3）。 图3　NF-κB信号通路中的泛素化与去泛素化及其与Toll样受体（TLR）和视黄酸诱导基因I（RIG-I）样受体（RLR）信号通路之间的交叉对话 接下来，团队系统分析了泛素化与去泛素化失调在多种疾病中的具体作用机制，涵盖癌症、NDDs、CVDs、炎症性疾病、自身炎症性疾病及发育异常等领域。涉及的具体病种包括一类罕见的自身炎症性与免疫失调性疾病，例如VEXAS综合征、CANDLE/PRAAS、SWIRM、Myb样及MPN结构域1（MYSM1）缺陷症、家族性贝赫切特样自身炎症综合征和LUBAC缺陷症；同时也讨论了神经发育障碍相关疾病，如Angelman综合征（AS）、卡贝萨斯综合征（CS）、马查多-约瑟夫病（MJD）、豪泉综合症（HAFOUS）以及斯坦凯维奇-伊西多尔综合征（STISS）。 最后，团队全面综述了以UPS组分为治疗靶点的最新研究进展。目前已有多种针对UPS关键组分——包括蛋白酶体、E1与E2酶、E3连接酶以及去泛素化酶（DUBs）——的小分子抑制剂正处于研发与疗效评估阶段（图4）。其中，部分泛素化抑制剂（如卡非佐米与硼替佐米）已获临床批准用于肿瘤治疗。在神经退行性疾病领域，一种具有前景的治疗策略是利用DUBs介导的可逆泛素化修饰以重建细胞稳态。此外，通过招募E3连接酶实现靶向蛋白降解的PROTAC降解剂和分子胶技术，也成为当前研究的热点方向，展现出广阔的治疗潜力。 图4　泛素-蛋白酶体系统对蛋白质的调控及相关治疗策略的示意图，其中包括作为降解剂的蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）的图示 专家点评 彭勇教授：本研究系统而全面地梳理了泛素化研究的重要历史节点与突破性进展，重点阐述了其在健康与疾病状态下的多重生物学功能，包括相关分子机制、信号通路与互作网络，以及泛素化在生理和病理条件下的多层次调控方式。文章深入探讨了泛素化及去泛素化在多种信号通路中的精密调控作用及各通路间的串扰，并详细概述了因UPS异常导致的多种罕见疾病。尤为突出的是，研究聚焦于新兴治疗策略（如PROTACs和分子胶技术），系统回顾了基于泛素化系统的治疗靶点研发与临床转化进展，包括处于临床试验阶段及已获FDA批准的药物，为该系统在疾病治疗中的进一步应用提供了理论基础与前景展望。 过去几十年中，泛素化研究已从最初的蛋白质降解机制扩展为一个涵盖细胞生理与疾病病理多方面的复杂调控系统。E3连接酶在该过程中起核心作用，负责识别特定E2酶、选择底物并催化泛素标记，但其分子机制尚未完全阐明，仍需进一步的结构与功能研究。UPS及其相关信号轴和类泛素修饰已被视为细胞命运决定、应激反应、免疫信号、代谢平衡及致癌转化的核心枢纽。然而，该领域仍存在诸多未解问题，如蛋白酶体对不同泛素链类型的识别机制、泛素链长度调控及其功能影响等，这些瓶颈亟需发展高精度检测技术以推动理解。 从泛素在蛋白降解中的开创性发现到近年非降解性信号调控的突破，该领域已取得显著进展，包括多种泛素链连接方式、E3连接酶与DUBs的特异性，以及其与mTOR、PTEN-AKT、Wnt/β-catenin、Hippo等重要信号通路之间复杂的交叉对话。治疗方面，以蛋白酶体制剂（如硼替佐米和卡非佐米）为代表的UPS靶向药物已成功应用于多发性骨髓瘤临床治疗，而PROTAC和分子胶等新兴技术进一步拓展了“不可成药”靶点的降解潜力。尽管如此，泛素系统的功能冗余性、可塑性、组织特异性及疾病阶段依赖性仍带来重大挑战。未来研究应聚焦于以下几个方向：构建高时空分辨率的泛素调控动态图谱；开发组织特异性递送系统以降低全身毒性；利用工程化E3连接酶和可编程DUB等合成生物学工具实现精准蛋白调控；扩大PROTACs与分子胶的靶标覆盖范围；并将泛素通路特征整合入生物标志物体系，以实现疾病进展与治疗反应的实时监测。 总体而言，该研究全面概述了泛素化系统的科研进展与转化前景，在科学价值和临床意义方面均具有重要贡献。 彭勇，四川大学生物治疗全国重点实验室教授，博士生导师，博士后合作导师；国家级科技创新领军人才、四川省特聘专家、肿瘤靶标与创新药物四川省青年科技创新团队负责人。长期从事肿瘤的基础与转化研究，以第一/通信作者在Cancer Cell、Mol Cell、STTT、PNAS、Nat Commun、Cell Res、Nucleic Acids Res、Hepatology、Cancer Res 等期刊发表研究论文。承担多项国家重点研发计划（子）课题、国家自然科学基金和四川省科技厅项目。任MedComm、Molecular Cancer、Cellular & Molecular Life Sciences 等期刊副主编。 作者心得 本研究发表于医学研究领域的权威国际期刊Signal Transduction and Targeted Therapy。该期刊广泛覆盖从基础医学到临床转化研究的多个层面，影响因子为52.7，在JCR“生物化学与分子生物学”类别313种期刊中排名第3。团队所撰写的论文系统探讨了泛素化在疾病发生、发展及治疗中的最新进展，该主题在医学研究与临床转化中具备显著潜力与影响力，因此本研究认为该期刊是传播成果、引发领域关注的理想平台。 本研究选题源于笔者博士期间对E3泛素连接酶SPOP功能的系统性探索。基于此前所建立的研究基础，团队于2025年5月在Theranostics杂志发表了封面综述（DOI: 10.7150/thno.113356），系统阐述了SPOP在多种癌症中的功能及其靶向治疗新策略。在此基础上，本研究进一步对UPS在疾病机制与治疗策略中的整体作用进行了全面总结，旨在为基础医学研究提供理论依据，并为临床治疗实践提供参考。 投稿过程中面临的主要挑战之一，是如何在准确传达复杂生物学机制的同时，简洁呈现其临床转化价值。泛素化研究涉及大量分子生物学细节与罕见疾病机制，团队在写作中始终兼顾学术严谨性与可读性，力求使非专业读者也能理解核心内容。此外，如何在有限篇幅内清晰阐述泛素在不同信号通路中的多功能角色，既考验写作组织能力，也促使团队更深入地思考基础研究与实际问题的衔接。 在提交后，团队收到审稿人详尽反馈。审稿人一致认可论文的创新性与转化价值，特别是在泛素调控多信号通路方面的讨论。有审稿人建议应加强对UPS异常所致罕见疾病的总结，团队在此基础上进行了补充与回应，进一步提升了论文的逻辑性、科学性与可读性。经过四轮修改，论文最终获得审稿人与主编的一致认可并正式发表。 通信作者 吴泓，教授，博士研究生导师，四川大学华西医院副院长，国家重点研发计划首席科学家，科技部“一带一路”国家肝脏微创技术国际培训项目负责人。中国抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员，中国医师协会器官移植外科技术专业委员会副主任委员，国家肝胆胰协会中国分会肝脏肿瘤专业委员会副主任委员。主要研究方向为肝细胞癌的转移机制及免疫微环境。曾获教育部科学技术进步奖二等奖，四川省科技进步一等奖。以通信作者身份在Signal Transduct Target Ther、Nature Communications、JACS（封面文章）、Theranostics（封面文章）、J Hematol Oncol、Hepatology、Cancer Res、Cell Death Differ 等期刊发表论文数十篇，并出版著作3部。 共同通信作者 韩俊宏，四川大学二级教授，博士研究生导师，“教育部重要人才计划”特聘教授，四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室表观遗传学研究室主任，四川省特聘专家，四川省专家评议委员会成员。担任中国细胞生物学会染色质分会理事、中国遗传学会表观遗传学分会理事、四川省细胞生物学学会副理事长等学术任职。长期从事DNA复制及基因组稳定性维持的分子机制、肿瘤耐药及肿瘤演进的表观遗传学调控研究，在Science、Cell、Nature、Sci Adv、 Gene Dev、PNAS、Signal Transduct Target Ther、Nucleic Acids Res、J Clin Invest、J Biol Chem 等期刊发表论文60余篇，主编/主译英文专著2部，参编专著1部。 共同通信作者 刘畅，博士，四川大学华西医院介入诊疗中心副主任医师，现任四川省外周介入医疗质量控制中心主任及华西肝脏肿瘤多学科协作组核心成员，专注于肝脏肿瘤的血管与非血管介入诊疗。担任国家卫健委肿瘤消融及内脏血管疾病质控专家，并在多个国家级和省级学术组织中任常委或委员。发表论文40余篇，参与多项课题，参编多部专家共识及Springer专著3部。曾获四川省创新创业大赛二等奖和肝胆临床创新二等奖，完成国内首例肝静脉系统栓堵术（LVD），获华西医院“青年榜样”称号，并曾赴美国克利夫兰医学中心及加拿大西安大略大学访问学习。 第一作者 杨小娟，四川大学华西医院在站博士后。主要研究方向为泛素化、DNA损伤修复与治疗抵抗以及RAS抑制剂耐药的机制探索。担任MedComm、Cancer Metastasis Rev, Free Radic Biol Med、Int J Biol Macromol、Cell Oncol、Mol Biomed 等多家杂志的审稿人。以第一作者在Signal Transduct Target Ther、Theranostics（封面文章）、 J Hematol Oncol、Chinese Mediical Journal、Cancer Metastasis Rev、Int J Surg 等期刊发表多篇研究论文。负责主持四川省自然科学基金青年基金以华西医院专职博士后研发基金。参与国家级及省部级课题多项。 版权声明：平台倡导尊重和保护知识产权。欢迎转载、引用，但需取得本平台授权。如您对文章内容版权存疑，请致电028-85422060，我们会与您及时沟通处理。本站内容及图片仅供参考、学习使用，不为营利且不作为诊断、医疗根据。 编辑：李　伟 排版：张洪雪 推荐阅读 1.华西医院肝脏数智转化研究室吴泓/生物治疗全国重点实验室韩俊宏团队：E3泛素连接酶SPOP底物多样性：癌种特异性双刃剑与治疗新策略 2.华西医院肝移植中心吴泓团队：随机对照研究证实低分子肝素未减血栓反增出血风险，警示肝移植术后预防性抗凝或弊大于利 3.华西医院吴泓/兰天团队：circPETH-147aa通过调控肝细胞癌的代谢重编程重塑其抑制性免疫微环境 4.华西医院吴泓团队综述RAS信号在癌症发生中的作用、RAS抑制剂的治疗进展及耐药机制 华西期刊社简介 四川大学华西医院华西期刊社成立于2006年，出版有14种医学科技期刊（9种中文和5种英文），其中SCI收录期刊2种，ESCI收录期刊3种，EI收录期刊1种、MEDLINE收录期刊4种、CSCD收录期刊7种、北大中文核心期刊要目总览收录期刊5种。华西期刊屡获“中国出版政府奖期刊奖”、“中国百种杰出学术期刊”、“中国精品科技期刊”、“中国最具国际影响力学术期刊”等殊荣。1种期刊入选“中国科技期刊卓越行动计划——领军期刊”项目，2种期刊入选“中国科技期刊国际影响力提升计划——D类（现：中国科技期刊卓越行动计划——高起点新刊）”项目。在国家双一流建设背景下华西期刊社加快推进英文期刊建设，目前已与Nature、Wiley-Blackwell、Oxford University Press、BMC等国际一流出版集团建立了合作关系。

点击“蓝字”关注我们 编者按： 糖尿病管理是一个复杂而多维的课题——单纯的血糖控制远不足以应对其带来的全面挑战。2025年发布的《糖尿病患者代谢功能障碍相关脂肪性肝病筛查和早期干预：ADA共识报告》[1]更是将一个长期被忽视的领域——肝脏健康，正式推向了糖尿病管理的前线。基于此，本刊邀请四川大学华西医院张雨薇教授对这一重要转变进行深度解读，为临床提供全线管理的新思路。 一、糖尿病管理的“盲区”：肝脏健康为何长期被忽视？ 01 MASLD与糖尿病：关联颇深，管理疏虞 共识报告指出，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的早期筛查、早期干预对糖尿病全程管理而言至关重要。糖尿病是MASLD的重要危险因素。高血糖、胰岛素抵抗和肥胖共同促进MASLD发展；而MASLD进一步加重胰岛素抵抗，影响血糖控制，形成恶性循环。在2型糖尿病（T2DM）患者中，MASLD的患病率高达约70%，35%已进展为更严重的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），7%已发展为肝硬化[2,3]。即使在糖尿病前期人群中，MASLD患病率也达到37%~50%[4]。 然而，在糖尿病管理中，MASLD长期以来并未获得足够重视。 02 多因素叠加，致MASLD陷糖尿病管理盲区 肝脏健康长期处于糖尿病管理的“盲区”，是多因素叠加的共同结果。首先，临床实践焦点常集中于血糖、血压、血脂及心血管风险，肝脏健康被置于次要。其次，MASLD本身是一种“沉默”的疾病，早期多无明显症状且转氨酶正常，诊断依赖影像学或肝活检，基层筛查率极低。此外，治疗手段有限，主要靠难长期坚持的生活方式干预，且无特效药物，削弱了医患干预积极性。最后，医护和患者对糖尿病与肝脏健康的关联认知不足，导致该问题长期被低估。  对MASLD的忽视会给糖尿病患者带来一系列不良影响，包括：增加心血管风险，加速糖尿病大血管及微血管并发症进展，显著增加肝硬化，肝癌及肝相关死亡风险，并最终降低生活质量、增加医疗负担。 二、从指南到实践：如何破解MASLD筛查“困境”？ 为应对MASLD的挑战，ADA共识报告明确推荐使用无创、简便的FIB-4评分对糖尿病患者进行肝纤维化风险分层[1]。然而，在基层医疗实践中，这一推荐面临着“指南很丰满，现实很骨感”的困境。 FIB-4评分仅需年龄、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和血小板计数即可计算，成本低廉，但其在基层的推广仍面临医生认知不足、检测项目可及性不一等挑战。要破解这一困境，核心在于系统性地提升认知、优化流程和整合资源。比如，通过继续教育和培训，通过专题研讨会、在线课程提高医护人员（特别是基层医护人员）对FIB-4评分的认知和掌握程度；通过与实验室合作建立绿色通道或利用移动医疗技术，优化检测流程，缩短报告时间等。 如FIB-4应用受限，还可考虑其他无创替代筛查工具，如非酒精性脂肪肝纤维化评分（NFS）、增强肝纤维化测试（ELF）或瞬时弹性成像（TE），以构建灵活、多层次的筛查体系。 三、药物治疗新纪元：GLP-1RA引领T2DM-MASLD管理变革 01 关键证据，奠定GLP-1RA在共识中的一线地位 随着新药循证证据的积累，MASLD的治疗迎来突破，ADA共识报告提出明确的分层治疗建议，其中，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）已成为重要选择。 对于合并超重或肥胖的T2DM与MASLD（F0-F3期）患者，共识优先推荐使用GLP-1RA。若不耐受或经济受限，可考虑吡格列酮作为备选方案。该项推荐的关键证据来自多中心、随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期ESSENCE试验[5]，中期分析结果显示，司美格鲁肽2.4 mg治疗72周，62.9%的患者实现MASH缓解且纤维化无恶化（vs. 安慰剂34.3%），36.8%的患者肝纤维化得到改善（vs. 安慰剂22.4%），首次以组织学硬终点证明了其抗纤维化作用。需强调的是，司美格鲁肽对MASLD的作用部分独立于减重（55.5%纤维化改善与体重无关），且对非糖尿病MASH患者同样有效。 02 多重获益，支持GLP-1RA作为临床优选 GLP-1RA在糖尿病合并MASLD管理中展现出多重获益：有效控制血糖、减轻体重、改善肝脏脂肪沉积和纤维化，并降低心血管风险。SUSTAIN系列随机对照临床研究显示，司美格鲁肽显著减重可达6.5 kg，显著降低收缩压可达7.3 mmHg[6]，显著改善空腹血脂谱（总胆固醇↓，甘油三酯↓，LDL-C↓，HDL-C↑）[7]，显著缩小腰围可达6.0 cm[8]；SURE真实世界研究同样证实司美格鲁肽能够持续改善代谢因素[9,10]。SUSTAIN 6研究则显示，司美格鲁肽显著降低主要心血管不良事件（MACE）风险达26%[11]。安全性方面，GLP-1RA不增加低血糖风险，整体耐受性良好[12]。 四、终末期挑战：肝硬化阶段糖尿病管理的彻底重构 一旦MASLD进展至肝硬化，糖尿病管理策略必须进行彻底重构，以适应变化的生理状态和极高的低血糖风险。 血糖监测重构：肝硬化患者常伴有贫血、肾功能不全等，导致糖化血红蛋白（HbA1c）值被低估而失真。共识推荐口服葡萄糖耐量试验（OGTT）作为诊断金标准，替代可能失真的HbA1c，或持续葡萄糖监测（CGM），以捕捉隐匿的低血糖。 血糖目标重构：由于肝糖原储备下降、胰高糖素反应受损，此类患者低血糖风险极高。管理上需采取更宽松的血糖目标（如空腹7.0~10.0 mmol/L），并结合营养支持（如睡前加餐）和患者家属教育（如胰高糖素使用）进行综合防控。 药物选择重构：药物选择需严格根据肝功能状态（代偿期/失代偿期）进行调整，在代偿期肝硬化阶段，胰岛素为首选，GLP-1RA可谨慎使用，二甲双胍、磺脲类、吡格列酮等需禁用。一旦进入失代偿期，胰岛素成为唯一推荐的降糖药物。 肝硬化合并糖尿病的管理极其复杂，必须由内分泌科、肝病科、营养科等多学科团队联合决策，制定并动态调整个体化治疗方案。 结语 聚焦MASLD的早期筛查与治疗，将肝脏健康正式纳入糖尿病常规管理，标志着糖尿病管理从“以血糖为中心”的模式向“改善整体结局”和“提升整体健康”的更高维度迈进。这是ADA共识的一大步，不仅推动临床认知的更新，更为改善糖尿病患者远期预后奠定了基础。临床医生需积极更新知识，将新理念、新工具、新药物融入日常实践，为患者构建更全面、更安全的健康防线。 专家简介 张雨薇教授 四川大学华西医院 教授/主任医师 博士生导师 内分泌代谢科书记兼医疗副主任 糖尿病与代谢研究室副主任 曾赴加拿大西安大略大学、美国哈佛医学院及香港中文大学学习 主持及主研国家自然科学基金面上项目、国家青年自然科学基金项目，及国家自然科学基金重点项目，主持多项四川省科技厅项目 主要学术任职： 中华医学会内分泌学分会常委 中华医学会糖尿病学分会神经病变学组委员 中华医学会糖尿病学分会罕见病学组委员 四川省医学会内分泌学专委会副主任委员 第十三批四川省学术和技术带头人后备人选 参考文献 （上下滑动可查看） [1]Kenneth C, et al. Diabetes Care 2025;48:1057-1082. [2]Younossi ZM, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2024;22(10):1999-2010.e8.  [3]En Li Cho E, et al.Gut. 2023;72(11):2138-2148.  [4]Golabi P, et al. Metabolism. 2023;146:155642. [5] Sanyal AJ, et al. N Engl J Med. 2025 Jun 5;392(21):2089-2099. [6]Fernando Gomez-Peralta, Cristina Abreu . Drug Des Devel Ther. 2019 Feb 20:13:731-738. [7]Sara Sokary, Hiba Bawadi. Clin Nutr ESPEN. 2025 Jun:67:435-440. [8]V R Aroda, et al. Diabetes Metab. 2019 Oct;45(5):409-418. [9]Patrick Holmes, et al. Diabetes Ther. 2021 Sep 25;12(11):2891–2905. [10]Raffaele Napoli, et al. Diabetes Obes Metab. 2023 Jun;25(6):1658-1667. [11]Steven P. Marso, et al. N Engl J Med 2016;375:1834-1844. [12]Michael C H, et al. JAMA cardiology, 2020, 5(10): 1182-1190. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

点击上方蓝字 关注我们 编者按：上尿路尿路上皮癌（UTUC）约占我国全部尿路上皮癌（UC）的17.9%，其中高危UTUC的标准术式为根治性肾输尿管全长切除术（RNU），可能导致患者丧失肾功能，对长期生活质量造成严重不利影响。保器官是泌尿肿瘤患者日益增长的需求，保肾治疗作为RNU术的替代方案，如何在保证抗肿瘤治疗效果的同时保护肾功能，是国内学界探索的重点课题。近日，四川大学华西医院鲍一歌教授团队开展的一项前瞻性先导研究结果在European Urology Oncology期刊发表[1]，初步证实HER2-ADC维迪西妥单抗+PD-1抑制剂方案联合内镜铥激光消融术，有望成为高危UTUC患者的保肾治疗全新选择。在近期召开的第九届华西泌尿肿瘤天府学术大会暨四川省抗癌协会第十一次泌尿男生殖系肿瘤学术年会期间，《肿瘤瞭望·泌尿时讯》特邀鲍一歌教授解读研究成果及其临床意义，并探讨HER2 ADC在UTUC保肾综合治疗中的未来应用潜力。 01 《肿瘤瞭望-泌尿时讯》 保留肾脏是UTUC患者日益增长的需求，请结合您的临床经验和欧洲泌尿外科学会（EAU）指南更新，谈一谈如何筛选适合保肾的人群，如局限高危UTUC患者能否保肾？应如何看待系统治疗在保肾治疗中的价值？ 鲍一歌 教授 四川大学华西医院 UTUC的诊疗规范近年来正发生显著改变，传统观念认为RNU术是UTUC尤其是高风险UTUC的唯一标准治疗方式。但近年来学界逐渐发现，保肾治疗对部分低风险UTUC患者安全可靠。低风险的定义包括单发肿瘤、肿瘤直径<2cm、无肾积水、尿脱落细胞学阴性、活检低级别、影像学无局部侵犯征象等。2025版EAU指南[2]对低风险UTUC的治疗已不再推荐RNU术、只推荐保肾治疗；对一部分经严格选择的高危UTUC患者也可考虑保肾治疗，但需谨慎评估肿瘤控制与肾功能保护的平衡。对确有保肾需求的高危UTUC患者，系统性药物治疗或对控制肿瘤复发、防止进展/转移有潜在价值，但目前该领域仍处在临床研究探索阶段。 02 《肿瘤瞭望-泌尿时讯》 您和团队开展的一项内镜铥激光消融术联合围术期维迪西妥单抗及PD-1抑制剂用于高危UTUC保肾治疗的前瞻性试点研究，近期发表于European Urology Oncology期刊。请您为我们介绍该研究的设计、目前报告的疗效及安全性结果、以及肾功能保留情况如何？您如何评价该研究对高危UTUC患者保肾治疗临床实践的影响？ 鲍一歌 教授 四川大学华西医院 我们很高兴研究论文能够被European Urology Oncology期刊录用。该研究纳入2021年6月至2024年2月期间的33例局限期UTUC患者，全部患者按EAU风险分层均属高风险，其中24例有保肾治疗的绝对指征，9例有相对指征。其中绝对指征包括孤立肾（n = 5）、双侧UTUC（n = 3）、对侧复发风险极高（存在马兜铃酸暴露、林奇综合征等情况；n = 8）以及即将发生/已存在肾功能不全（n = 8）；相对指征包括患者个人强烈要求保肾（n = 7）或存在严重合并症，无法进行根治性手术（n = 2）。 所有患者均在输尿管镜活检前2-4周接受支架置入术，共27例患者实现完全消融，其中16例在首次输尿管镜消融后实现，11例在第二次探查性输尿管镜检查后实现，另有6例患者未能实现完全消融，归因于肿瘤位于下肾盏（n=3）、肿瘤体积较大（n=2）或对系统治疗反应有限（n=1）。患者在完成输尿管镜活检后接受2-4周系统性治疗，即维迪西妥单抗+PD-1抑制剂方案，且所有患者均在术后立即接受膀胱内灌注治疗（表柔比星58%，吉西他滨42%）。 对未死亡或接受挽救性RNU术的患者，中位随访时间23个月（IQR 18–29），在12例患者中观察到19例局部复发，几乎所有复发（92%）均在第一年内发生；局部无复发生存率（LRFS）在1年时为67%（95% CI 48-82%），2年时为64%（95% CI 45-80%）。截至2025年2月1日，有2例患者接受挽救性RNU术，患者2年无转换生存率（CFS）为94%（95% CI 80-99%）；2例患者死于非肿瘤学原因，患者2年总生存率（OS）和癌症特异性生存率(CSS)分别为94%（95% CI 80-99%）和100%。4例患者发生术后膀胱内复发（IVR），膀胱内无复发生存率（IVRFS）在1年时为97%（95% CI 84%-99%），2年时为88%（95% CI 72-97%）。无患者出现远处转移或疾病进展。 肾功能保护是本研究的最大亮点：患者术后12个月内平均肾小球滤过率(eGFR)总体有所改善，虽在6例患者（18%）中观察到术后肾功能短暂受损，但其中4例（12%）在6个月内恢复到接近基线水平，另外2例患者（6%）表现出持续的eGFR改善且超过术前值。所有患者术后均未出现显著输尿管狭窄，仅部分患者移除输尿管支架后6-8周出现进行性加重的肾积水，经通过留置双J支架成功处理，且支架依赖性逐渐下降：6个月时有7例患者（21%）仍依赖支架，12个月时下降至仅4例（12%）。 此外，研究中维迪西妥单抗+PD-1抑制剂系统性治疗的不良反应有限，全身性治疗相关不良事件（TRAEs）主要为周围感觉神经病变（54%）和皮疹（50%），未发生≥3级TRAEs；有3例患者（9%）发生术后泌尿道感染（UTIs），其中1例发热性感染经静脉注射抗生素治疗。 四川大学华西医院是最早开展局限性高危UTUC保肾治疗的单位之一，也是当前高危UTUC保肾治疗队列患者数量最多、随访时间最长的单位之一，从2020年至今随访时间近五年、高危患者数量超百例。本研究也是系统治疗与局部治疗结合的模式对局限性高危UTUC进行保肾治疗的临床研究首次见刊发表，希望本研究成果可为后续UTUC保肾治疗探索提供参考。 03 《肿瘤瞭望-泌尿时讯》 本次研究首次将系统治疗和内镜下激光消融结合应用于UTUC保肾治疗，与其它没有整合系统治疗的UTUC保肾方案相比，您认为维迪西妥单抗和免疫检查点抑制剂（ICI）在控制肿瘤方面发挥了怎样的作用？ 鲍一歌 教授 四川大学华西医院 局限性高危UTUC进行保肾治疗的一大挑战是肿瘤复发/进展/转移风险较高，其中高危强标准（高级别肿瘤、影像学存在侵犯征象）患者的风险尤为显著，因此对其中符合保肾绝对适应证的患者，如孤立肾或双肾UTUC患者，我们就想到通过联合系统性治疗来降低保肾过程中的复发/进展/转移风险。我院目前正在进行的另一项联合维迪西妥单抗与替雷利珠单抗，作为局限性高危UTUC新辅助治疗的临床研究初步数据显示，该方案的病理学完全缓解（pCR）率可达21.43%，客观缓解率（ORR）可达78.57%，疗效非常出色，使我们确信将维迪西妥单抗+ICI的系统性治疗与局部治疗结合，可改善局限性高危UTUC保肾治疗的疗效。从我院过去5年的保肾治疗经验来看，与未使用系统治疗的高危UTUC患者相比，维迪西妥单抗+ICI联合治疗方案可使局部复发风险下降54%，膀胱复发风险下降84%，切肾风险下降28%，可有效改善高危UTUC保肾治疗中的肿瘤控制效果，且相对温和的不良反应谱也使许多高龄UTUC保肾患者能够耐受治疗。类似本研究中局限性高危UTUC患者的2年保肾率也高达94%，我认为维迪西妥单抗和ICI在其中发挥了重要作用。 04 《肿瘤瞭望-泌尿时讯》 请结合您的经验谈一谈，对接受保肾治疗的患者，应如何积极随访和长期监测，以及时应对早期复发、改善患者长期预后？有哪些生物标志物在UTUC局部复发的预测方面具有临床潜力？ 鲍一歌 教授 四川大学华西医院 定期复查对行保肾治疗的UTUC患者，尤其是高危UTUC患者而言非常重要，随访内容应包含影像学、内镜检查和基于尿液的肿瘤筛查。其中内镜复查及内镜下巩固性或挽救性处理对肿瘤控制可发挥重要作用，国外已有多项文献报道保肾治疗患者术后坚持规律内镜复查的重要价值。我院数据显示，坚持内镜复查患者较仅以影像学复查的患者，可多发现22%的肿瘤复发，并使切肾风险下降87%，因此我们认为在内镜下激光消融完成后，应采取类似膀胱肿瘤TURBT手术二次电切的做法，即术后6-8周再进行输尿管镜检，以确保肿瘤完整消融无遗漏，并在术后前两年每3个月复查一次输尿管镜，2年后每半年一次，5年后每一年一次。此外我院数据也显示，HER2表达是术后患者最重要的复发预测因子，且HER2也是使用维迪西妥单抗最重要的疗效预测因子，因此应常规对UTUC患者行HER2表达检测，以评估患者能否使用维迪西妥单抗+ICI方案进行保肾治疗，并预测患者的整体预后和复发风险。未来循环肿瘤DNA（ctDNA）、尿液肿瘤DNA（utDNA）等新型生物标志物则有望发挥更重要的作用。 05 《肿瘤瞭望-泌尿时讯》 您认为未来应如何进一步优化UTUC的风险分层？UTUC保肾治疗还有哪些探索方向？ 鲍一歌 教授 四川大学华西医院 目前UTUC风险分层已形成了低危、高危弱标准、高危强标准的分层格局，该分层标准目前对评估局限性UTUC的肌层浸润情况及保肾决策均有指导作用，但我个人认为分层仍有很大的优化空间，将来很可能形成“适合保肾的低危”、“可以保肾但内镜操作有难度的中危”、“有进展风险、应联合系统治疗的高危”、“保肾风险较高、应考虑积极全切的极高危”的分层模式，并将系统治疗的疗效作为评估因素之一进行考虑，形成全面、多维的风险评估体系。 06 《肿瘤瞭望-泌尿时讯》 您和团队在UTUC的系统治疗方面卓有建树，请为我们分享一下华西医院基于维迪西妥单抗的UTUC系列临床研究进展？ 鲍一歌 教授 四川大学华西医院 华西医院在HER2作为UTUC的生物标志物，以及维迪西妥单抗用于UTUC的系统性治疗方面已有多项探索，如2023年我与团队发表的一篇系统性评价[3]提示，HER2表达阳性与肿瘤高分期、分级、淋巴结转移显著相关，且与患者不良生存预后（RFS）有相关趋势；2024年我院报告的一项单中心、回顾性研究数据[4]显示，155例UTUC患者中的HER2表达率为67.1%，过表达率为35.5%，HER2表达与肿瘤分级较高、分子分型为Luminal亚型显著相关，且存在疾病复发后肿瘤亚型发生改变的病例。 此外，我院还发现肿瘤HER2表达水平可能在复发/进展/转移后发生变化，如2025年ASCO-GU大会上，我与团队报告了对UTUC原发-膀胱复发灶以及原发-远处转移灶的HER2表达变化情况对比，提示HER2表达在原发灶与复发/转移灶中存在显著差异，因此不同病灶对系统治疗的应答或存在异质性[5]。目前，我院也开展了使用维迪西妥单抗+替雷利珠单抗作为新辅助治疗的WUTSUP-02研究，以及将本次研究数据作为预实验，进一步探索相同方案用于保肾治疗的临床研究WUTSUP-03，期待后续有更多数据报道。 07 《肿瘤瞭望-泌尿时讯》 UTUC存在术前分期可能低估、输尿管镜活检技术要求高的困难，一定程度上限制了新辅助系统治疗的应用。请您分享一下您在UTUC诊断过程中采用输尿管镜活检取材，以及为患者制定精准个体化综合治疗策略方面的经验？ 鲍一歌 教授 四川大学华西医院 输尿管镜活检取材是“说起来容易、做起来很难”的一项技术，许多中心与专家都曾表示开展输尿管镜活检存在一定困难，而我院因为输尿管镜活检开展例数较多，活检成功率我个人认为已经较高，一年仅有三五例患者无法成功取样活检。我个人可以分享以下经验：首先，我们会对绝大部分患者在术前预留输尿管支架管，由于我科住院排队存在等待时间，因此在门诊时我们就会迅速安排患者进行输尿管支架管的预留，至入院手术时患者输尿管扩张已比较充分、达到我们满意的程度；其次在活检取材时，除常规的小活检钳外，我们还可通过加长大活检钳或套石网篮进行活检取材，以保证取得足够组织量。而针对活检过程中的出血问题，通常可通过控制肾盂内压力、调整冲水强度、激光局部止血等方式维持术中视野。总体而言，输尿管镜活检的质量取决于许多小的细节，而活检质量和取材质量又对UTUC整体的治疗质量至关重要，因此必须从活检开始做好每个细节。 ▌参考文献： [1]Ye J, Chen Z, Liao X, et al. Endoscopic Thulium Laser Ablation with Disitamab Vedotin and Immunotherapy in High-risk Upper Tract Urothelial Carcinoma: A Prospective Pilot Study of a Novel Kidney-sparing Strategy. Eur Urol Oncol. Published online October 16, 2025. doi:10.1016/j.euo.2025.09.015 [2] Masson-Lecomte A, Birtle A, Pradere B, et al. European Association of Urology Guidelines on Upper Urinary Tract Urothelial Carcinoma: Summary of the 2025 Update. Eur Urol. 2025;87(6):697-716. doi:10.1016/j.eururo.2025.02.023 [3] Ye J, Liao X, Qiu Y, Wei Q, Bao Y. A systematic review and meta-analysis for human epidermal growth factor receptor 2 on upper tract urothelial carcinoma patients. Tumori. 2024;110(1):25-33. doi:10.1177/03008916231186178 [4] Ye J, Chen Z, Liao X, et al. HER2 expression in upper tract urothelial carcinoma and the relationship with clinicopathological characteristics-an analysis of 155 patients in Southwest China. World J Urol. 2024;42(1):521. Published 2024 Sep 13. doi:10.1007/s00345-024-05222-8 [5] Ye J, et al. Discordance in HER2 expression in primary and recurrent/metastatic lesions of upper tract urothelial carcinoma: A study focusing on temporal heterogeneity. J Clin Oncol. 2025;43(5_suppl):839. 鲍一歌 教授 四川大学华西医院泌尿外科副教授，硕士生导师 四川大学医学博士，加拿大西安大略大学理学博士 华西医院泌尿外科上尿路尿路上皮癌亚专业组长 中国医师协会泌尿外科医师分会上尿路尿路上皮癌协作组副组长 中国医师协会泌尿外科医师分会青委副主任委员 中国研究型医院协会泌尿外科专委会青委副主任委员 四川省医师协会泌尿外科医师分会青委副主任委员 中国抗癌协会泌尿外科分会青年委员 执笔编写中华医学会《上尿路尿路上皮癌》指南以及中国医师协会《上尿路尿路上皮癌》专家共识。 主编《上尿路尿路上皮癌问答》专著一部，参编《上尿路尿路上皮癌》专著一部 （来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。