CDC42

首先是各种死亡提出的时间表具体形式如下1、Apoptosis（凋亡）细胞凋亡，为一种细胞程序性死亡。相对于细胞坏死（necrosis），细胞凋亡是细胞主动实施的。细胞凋亡一般由生理或病理性因素引起。而细胞坏死则主要为缺氧造成，两者可以很容易通过观察区分开来。细胞凋亡的发现：细胞凋亡分为外源性和内源性细胞凋亡：细胞的凋亡分为“内源性凋亡”和“外源性凋亡”。简单的说起来外源性凋亡就是，当它细胞接受到外界通知它死亡的信号的时候，它通过一系列复杂的级联反应，自己将自己破坏，导致死亡。内源性凋亡就是它感应到自身内部出现了一些问题的时候（比如DNA遭到破坏），也可能触发它启动它的自杀程序，导致它的死亡。细胞凋亡的分子机制：细胞凋亡的检测方法：2、Necroptosis，坏死性凋亡坏死性凋亡是类似于细胞坏死的一种程序性细胞死亡。RIPK3激活MLKL是坏死性凋亡的关键调节通路。上游诱导因子死亡受体（DR）、TLR或病毒分别通过RIPK1、TICAM1和ZBP1诱导RIPK3的激活。另外，粘附受体（AR）通过一种未知的适配蛋白或激酶激活RIPK3。• 死亡受体配体通过RHIM 介导 RIPK1与 RIPK3的结合，促进特定信号复合物"坏死体"的形成，最终导致 MLKL 的激活。• TLR配体通过TICAM1介导RIPK3-MLK依赖性坏死的发生。• 某些病毒可以直接与 RIPK3结合，也可以促进宿主蛋白 ZBP1与 RIPK3的结合，最终激活 MLKL。• 干扰素 α 受体或粘附受体可以通过一种不依赖 RIPK1、TICAM1或 ZBP1的替代途径激活RIPK3。RIPK3活化后，介导MLKL c-末端假激酶结构域不同位点的磷酸化，导致MLKL构象变化，并与带正电荷的六磷酸肌醇（IP6）结合，随后募集到磷脂酰肌醇中，并在质膜中插入和多聚化，从而导致质膜透化，造成Necroptosis的发生。3、细胞焦亡（Pyroptosis）细胞焦亡是由炎性小体激活引起的，在炎症和免疫中起着重要的作用。炎性小体可以分为典型的CASP1依赖性炎症小体和非典型的CASP11依赖性炎症小体：• 典型的CASP1依赖性炎症小体可以被病原体相关分子模式（PAMPs），损伤相关分子模式（DAMPs）或其他免疫反应选择性激活。• 非典型的CASP11依赖性炎症小体由巨噬细胞、单核细胞或其他细胞细胞质中的LPS激活，该过程不依赖细胞膜的TLR4受体。GSDMD被CASP11或CASP1切割产生22kDa C-末端片段（GSDMD-C）和31kDa N-末端片段（GSDMD-N）；GSDMD-N产生后立即移位到质膜的内部小叶与磷脂结合，诱导孔的形成，最终导致细胞膜裂解。而GSDMD-C抑制GSDMD-N的这一活性。4、Ferroptosis（铁死亡）Ferroptosis是由铁积累和脂质过氧化驱动的，其特征在于线粒体变小、线粒体嵴减少、线粒体膜密度增加和线粒体膜破裂增加。ACSL4、LPCAT3与ALOXs（尤其是ALOX15）途径介导多不饱和脂肪酸（包括花生四烯酸）的氧化，这对于Ferroptosis的脂毒性是必需的；其中ACSL4的上调是ferroptosis的标志。相反，一些抗氧化系统，特别是 XC-系统（包括核心组件 SLC7A11）、GPX4、NFE2L2和某些热休克蛋白（如HSPs），抑制Ferroptosis脂质过氧化过程。对铁死亡感兴趣的同学，可以看一下这篇文献5、Parthanatos2023年发表的博士论文中，此种死亡方式还是以英文进行描述。Parthanatos是一种PARP1依赖性，由氧化应激诱导的DNA损伤激活。• AIFM1依赖型Parthanatos：活化的PARP1结合AIFM1，介导AIFM1从线粒体移位到细胞核，继而导致部分染色体的溶解。• AIFM1非依赖型Parthanatos：在某些条件下可发生，如干性黄斑变性。AIFM1依赖性和非依赖性parthanatos与其他RCD（如自噬依赖性细胞死亡和坏死性凋亡）之间的相互影响可能涉及DNA损伤相关的疾病，如神经退行性疾病，心肌梗塞和糖尿病。6、Entotic cell deathEntotic cell death是细胞“同类相食”的一种，一个细胞吞噬并杀死另一个细胞，其特征是细胞内细胞结构。Entotic cell death激活后通过LC3相关的吞噬作用（LAP）和组织蛋白酶B（CTSB）介导的溶酶体降解途径吞噬和杀死同类细胞。• 细胞粘附和细胞骨架重排通路（如肌动蛋白、肌球蛋白、RHOA和ROCK）在控制Entosis诱导作用中起重要作用。• 除细胞粘附和细胞骨架重排途径外，其他信号分子和调节因子（如CDC42）也通过不同的机制参与Entosis的调节。7、Netotic cell deathNetotic cell death是由NET驱动的,其受NADPH氧化酶介导的ROS产生和组蛋白瓜氨酸化的调节。NETosis是涉及多个信号和步骤的动态过程：• NADPH氧化酶介导的ROS产生；• 自噬；• 颗粒酶的释放和转运；• Cathelecidin家族多肽从细胞质到细胞核的易位。NETosis介导组蛋白瓜氨酸化，最终导致染色质去浓缩、核膜破坏和染色质纤维的释放。8、Lysosome-dependent cell death溶酶体依赖性细胞死亡溶酶体依赖性细胞死亡（LCD），也称为溶酶体细胞死亡，是由LMP释放的水解酶（组织蛋白酶）或铁来介导的一种RCD形式，其特征是溶酶体破裂。当细胞暴露于溶酶体洗涤剂、二肽甲酯、脂质代谢物和ROS时，溶酶体破裂，继而释放大量的水解酶，导致LCD的发生。其中组织蛋白酶在LCD中起主要作用，阻断组织蛋白酶的表达或活性可减轻LCD的发生。溶酶体膜透化还可以在细胞凋亡、自噬依赖性细胞死亡和Ferroptosis的情况下放大细胞死亡信号传导，从而增加了细胞死亡途径的复杂性。9、Autophagy-dependent cell death自噬依赖性细胞死亡自噬依赖性细胞死亡是由自噬分子机制驱动的一种RCD，其特征是自噬空泡化。Tat-Beclin 1诱导自噬依赖性细胞死亡的发生，该分子是一种自噬诱导肽，融合了 BECN1和 HIV Tat 的蛋白氨基酸。该过程可以通过阻断Tat-Beclin 1上游的Na+/K+ -ATP酶来抑制。自噬依赖性细胞死亡可能在神经毒性和缺氧缺血诱导的神经元死亡中起重要作用，提示这种类型的 RCD 可能作为神经保护的靶点。自噬依赖性细胞死亡是由自噬分子机制驱动的一种RCD，其特征是自噬空泡化。Tat-Beclin 1诱导自噬依赖性细胞死亡的发生，该分子是一种自噬诱导肽，融合了 BECN1和 HIV Tat 的蛋白氨基酸。该过程可以通过阻断Tat-Beclin 1上游的Na+/K+ -ATP酶来抑制。自噬依赖性细胞死亡可能在神经毒性和缺氧缺血诱导的神经元死亡中起重要作用，提示这种类型的 RCD 可能作为神经保护的靶点。10、AlkaliptosisAlkaliptosis是一种由细胞内碱化作用驱动的。已知IKBKB-NF-κB途径依赖性碳酸酐酶9（CA9）的下调可以诱导Alkaliptosis的发生。Alkaliptosis的具体分子作用机制仍不清楚。11、Oxeiptosis（氧死亡）Oxeiptosis是氧自由基诱导的不依赖半胱天冬酶的新型RCD，该过程由KEAP1-PGAM5-AIFM1途径驱动。过度活化的KEAP1可以NFE2L2非依赖性方式介导H2O2诱导的Oxeiptosis，通过KEAP1-PGAM5途径介导AIFM1 Ser116的去磷酸化。细胞死亡研究非常火热，也是我研究的一个方向，分享出来和大家一起学习。内容转载自医学检验知识速记，如有侵权，请联系删除声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Rainbow 导读： 对于HER2阳性胃癌（GC），曲妥珠单抗的耐药和随后化疗的低疗效已经成为主要挑战。随着耐药性的发展，肿瘤细胞可能会获得新的药物敏感性，深刻影响随后的治疗选择和患者生存率。然而，在HER2阳性GC中，曲妥珠单抗与其他类型药物的相互作用仍然不清楚。 2月8日，南方医科大学石敏团队在期刊《Cancer Letters》上在线发表题为“Cdc42-driven endosomal cholesterol transport promotes collateral resistance in HER2-positive gastric cancer”的研究论文， 研究验证了曲妥珠单抗与化疗之间的交叉耐药性现象和机制，并提出了一种在曲妥珠单抗耐药HER2阳性GC二线治疗中潜在的治疗靶点和策略。 https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304383524000958 研究背景 01 随着ToGA试验的成功，针对人表皮生长因子受体2（HER2）的抗体曲妥珠单抗已成为晚期HER2阳性胃癌（GC）患者的标准一线治疗。尽管取得了这一突破，随后的治疗，无论是像帕妥珠单抗这样的单克隆抗体还是像拉帕替尼这样的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），都没有表现出强有力的疗效。目前，缺乏推荐的HER2靶向药物用于对曲妥珠单抗产生耐药性的GC患者。因此，紫杉烷类化疗仍然是HER2阳性GC患者二线治疗中的主要方法，类似于HER2阴性病例的处理方法。然而，曲妥珠单抗耐药患者往往经历快速疾病进展，对于二线化疗的反应率低于10% 。 迫切需要确定有效的靶点和策略，以指导曲妥珠单抗耐药后的临床治疗，旨在改善HER2阳性GC患者的生存结果。 细胞分裂控制蛋白42同源物（Cdc42）是小GTPase Rho亚家族的成员，调节细胞分裂、信号转导和细胞骨架调节。目前的研究已经建立了Cdc42与多种癌症的发展之间的联系，包括GC、非小细胞肺癌和乳腺癌。具体而言，在HER2阳性乳腺癌中，研究表明HER2通过激活Rac1和Cdc42促进癌细胞的迁移和侵袭。此外，Rac/Cdc42的双重抑制剂MBQ-167已被证明可以逆转对曲妥珠单抗的耐药性。 因此，研究人员致力于进一步阐明Cdc42与GC中交叉耐药性之间的关系。 研究发现 02 在研究中，研究人员利用耐药的细胞系和组织标本绘制了曲妥珠单抗耐药GC的药物敏感性谱，发现对曲妥珠单抗的耐药性引起常用化疗药物的交叉耐药性。在HER2阳性GC队列中，通过13个基因评分模型区分出具有交叉耐药性的患者预测其预后不良，可能对降低胆固醇的药物敏感。机制方面，内体胆固醇转运进一步确认了在血浆膜中富集胆固醇，通过Hedgehog-ABCB1轴导致交叉耐药性。作为胆固醇的驱动因素，Cdc42通过NPC1-TβRI-Cdc42复合物的形成被激活，以促进内体胆固醇转运。研究人员证明了利用ZCL278抑制Cdc42激活可降低血浆膜中的胆固醇水平，并在体外和体内逆转曲妥珠单抗与化疗之间的交叉耐药性。 研究结果 03 综上所述， 研究验证了曲妥珠单抗与化疗之间的交叉耐药性现象和机制，并提出了一种在曲妥珠单抗耐药HER2阳性GC二线治疗中潜在的治疗靶点和策略。 参考资料： https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304383524000958 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开，诚邀您的参与！ 点击对应文字 查看详情

首先是各种死亡提出的时间表具体形式如下1、Apoptosis（凋亡）细胞凋亡，为一种细胞程序性死亡。相对于细胞坏死（necrosis），细胞凋亡是细胞主动实施的。细胞凋亡一般由生理或病理性因素引起。而细胞坏死则主要为缺氧造成，两者可以很容易通过观察区分开来。细胞凋亡的发现：细胞凋亡分为外源性和内源性细胞凋亡：细胞的凋亡分为“内源性凋亡”和“外源性凋亡”。简单的说起来外源性凋亡就是，当它细胞接受到外界通知它死亡的信号的时候，它通过一系列复杂的级联反应，自己将自己破坏，导致死亡。内源性凋亡就是它感应到自身内部出现了一些问题的时候（比如DNA遭到破坏），也可能触发它启动它的自杀程序，导致它的死亡。细胞凋亡的分子机制：细胞凋亡的检测方法：2、Necroptosis，坏死性凋亡坏死性凋亡是类似于细胞坏死的一种程序性细胞死亡。RIPK3激活MLKL是坏死性凋亡的关键调节通路。上游诱导因子死亡受体（DR）、TLR或病毒分别通过RIPK1、TICAM1和ZBP1诱导RIPK3的激活。另外，粘附受体（AR）通过一种未知的适配蛋白或激酶激活RIPK3。• 死亡受体配体通过RHIM 介导 RIPK1与 RIPK3的结合，促进特定信号复合物"坏死体"的形成，最终导致 MLKL 的激活。• TLR配体通过TICAM1介导RIPK3-MLK依赖性坏死的发生。• 某些病毒可以直接与 RIPK3结合，也可以促进宿主蛋白 ZBP1与 RIPK3的结合，最终激活 MLKL。• 干扰素 α 受体或粘附受体可以通过一种不依赖 RIPK1、TICAM1或 ZBP1的替代途径激活RIPK3。RIPK3活化后，介导MLKL c-末端假激酶结构域不同位点的磷酸化，导致MLKL构象变化，并与带正电荷的六磷酸肌醇（IP6）结合，随后募集到磷脂酰肌醇中，并在质膜中插入和多聚化，从而导致质膜透化，造成Necroptosis的发生。3、细胞焦亡（Pyroptosis）细胞焦亡是由炎性小体激活引起的，在炎症和免疫中起着重要的作用。炎性小体可以分为典型的CASP1依赖性炎症小体和非典型的CASP11依赖性炎症小体：• 典型的CASP1依赖性炎症小体可以被病原体相关分子模式（PAMPs），损伤相关分子模式（DAMPs）或其他免疫反应选择性激活。• 非典型的CASP11依赖性炎症小体由巨噬细胞、单核细胞或其他细胞细胞质中的LPS激活，该过程不依赖细胞膜的TLR4受体。GSDMD被CASP11或CASP1切割产生22kDa C-末端片段（GSDMD-C）和31kDa N-末端片段（GSDMD-N）；GSDMD-N产生后立即移位到质膜的内部小叶与磷脂结合，诱导孔的形成，最终导致细胞膜裂解。而GSDMD-C抑制GSDMD-N的这一活性。4、Ferroptosis（铁死亡）Ferroptosis是由铁积累和脂质过氧化驱动的，其特征在于线粒体变小、线粒体嵴减少、线粒体膜密度增加和线粒体膜破裂增加。ACSL4、LPCAT3与ALOXs（尤其是ALOX15）途径介导多不饱和脂肪酸（包括花生四烯酸）的氧化，这对于Ferroptosis的脂毒性是必需的；其中ACSL4的上调是ferroptosis的标志。相反，一些抗氧化系统，特别是 XC-系统（包括核心组件 SLC7A11）、GPX4、NFE2L2和某些热休克蛋白（如HSPs），抑制Ferroptosis脂质过氧化过程。对铁死亡感兴趣的同学，可以看一下这篇文献5、Parthanatos2023年发表的博士论文中，此种死亡方式还是以英文进行描述。Parthanatos是一种PARP1依赖性，由氧化应激诱导的DNA损伤激活。• AIFM1依赖型Parthanatos：活化的PARP1结合AIFM1，介导AIFM1从线粒体移位到细胞核，继而导致部分染色体的溶解。• AIFM1非依赖型Parthanatos：在某些条件下可发生，如干性黄斑变性。AIFM1依赖性和非依赖性parthanatos与其他RCD（如自噬依赖性细胞死亡和坏死性凋亡）之间的相互影响可能涉及DNA损伤相关的疾病，如神经退行性疾病，心肌梗塞和糖尿病。6、Entotic cell deathEntotic cell death是细胞“同类相食”的一种，一个细胞吞噬并杀死另一个细胞，其特征是细胞内细胞结构。Entotic cell death激活后通过LC3相关的吞噬作用（LAP）和组织蛋白酶B（CTSB）介导的溶酶体降解途径吞噬和杀死同类细胞。• 细胞粘附和细胞骨架重排通路（如肌动蛋白、肌球蛋白、RHOA和ROCK）在控制Entosis诱导作用中起重要作用。• 除细胞粘附和细胞骨架重排途径外，其他信号分子和调节因子（如CDC42）也通过不同的机制参与Entosis的调节。7、Netotic cell deathNetotic cell death是由NET驱动的,其受NADPH氧化酶介导的ROS产生和组蛋白瓜氨酸化的调节。NETosis是涉及多个信号和步骤的动态过程：• NADPH氧化酶介导的ROS产生；• 自噬；• 颗粒酶的释放和转运；• Cathelecidin家族多肽从细胞质到细胞核的易位。NETosis介导组蛋白瓜氨酸化，最终导致染色质去浓缩、核膜破坏和染色质纤维的释放。8、Lysosome-dependent cell death溶酶体依赖性细胞死亡溶酶体依赖性细胞死亡（LCD），也称为溶酶体细胞死亡，是由LMP释放的水解酶（组织蛋白酶）或铁来介导的一种RCD形式，其特征是溶酶体破裂。当细胞暴露于溶酶体洗涤剂、二肽甲酯、脂质代谢物和ROS时，溶酶体破裂，继而释放大量的水解酶，导致LCD的发生。其中组织蛋白酶在LCD中起主要作用，阻断组织蛋白酶的表达或活性可减轻LCD的发生。溶酶体膜透化还可以在细胞凋亡、自噬依赖性细胞死亡和Ferroptosis的情况下放大细胞死亡信号传导，从而增加了细胞死亡途径的复杂性。9、Autophagy-dependent cell death自噬依赖性细胞死亡自噬依赖性细胞死亡是由自噬分子机制驱动的一种RCD，其特征是自噬空泡化。Tat-Beclin 1诱导自噬依赖性细胞死亡的发生，该分子是一种自噬诱导肽，融合了 BECN1和 HIV Tat 的蛋白氨基酸。该过程可以通过阻断Tat-Beclin 1上游的Na+/K+ -ATP酶来抑制。自噬依赖性细胞死亡可能在神经毒性和缺氧缺血诱导的神经元死亡中起重要作用，提示这种类型的 RCD 可能作为神经保护的靶点。自噬依赖性细胞死亡是由自噬分子机制驱动的一种RCD，其特征是自噬空泡化。Tat-Beclin 1诱导自噬依赖性细胞死亡的发生，该分子是一种自噬诱导肽，融合了 BECN1和 HIV Tat 的蛋白氨基酸。该过程可以通过阻断Tat-Beclin 1上游的Na+/K+ -ATP酶来抑制。自噬依赖性细胞死亡可能在神经毒性和缺氧缺血诱导的神经元死亡中起重要作用，提示这种类型的 RCD 可能作为神经保护的靶点。10、AlkaliptosisAlkaliptosis是一种由细胞内碱化作用驱动的。已知IKBKB-NF-κB途径依赖性碳酸酐酶9（CA9）的下调可以诱导Alkaliptosis的发生。Alkaliptosis的具体分子作用机制仍不清楚。11、Oxeiptosis（氧死亡）Oxeiptosis是氧自由基诱导的不依赖半胱天冬酶的新型RCD，该过程由KEAP1-PGAM5-AIFM1途径驱动。过度活化的KEAP1可以NFE2L2非依赖性方式介导H2O2诱导的Oxeiptosis，通过KEAP1-PGAM5途径介导AIFM1 Ser116的去磷酸化。细胞死亡研究非常火热，也是我研究的一个方向，分享出来和大家一起学习。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。