Hepagene Therapeutics (Sahnghai) Co. Ltd.

继今年3月，全球首款MASH新药——Resmetirom获FDA批准用于治疗伴有肝纤维化的成人MASH患者，填补了MASH药物的空白状态后，近段时间以来，国内MASH领域的“新药曝光度”有目共睹的在增加。  10月15日，微芯生物宣布，其研发的西格列他钠治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）的2期临床研究（CGZ203试验）摘要入选美国肝病研究学会年会（AASLD 2024），11月17日以口头报告形式公布。  10月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，康弘药业1类THR-β新药KH629片获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗成人非酒精性脂肪性肝炎。  为何沉寂40余年的MASH新药研究，短时间内俨然成为“流量”的代名词，成为众多药企争相入局的潜力市场，其背后又是怎样的底层逻辑使然？ 患病率高涨 MASH是临床需求愈发迫切 其实，与大多数肝脏慢性病不同，近年来非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率不降反增，现阶段已取代乙肝成为我国最常见的慢性肝病。  资料显示，中国成年人中NAFLD患病率高达29.2%，10年内整体增长10%，中国MASH患病率约为2.4%～6.1%，我国NAFLD/MASH患者疾病负担极其沉重。据弗若斯特沙利文报告预计， 2030 年全球 MASH 患病人数将达到 4.9 亿人，全球MASH药物市场将达到 322 亿美元。  作为NAFLD中最严重的发展阶段，原理上MASH是一种与代谢紊乱相关的肝脏疾病，其特征是肝脏中脂肪的异常积累，伴随着炎症和肝细胞损伤，早年间被称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。  40余年的相关研究下，人们对MASH的发病机制仍尚未完全明确，目前认为其乃是一种代谢应激性肝损伤，与多种因素相关，复杂的级联反应下的肝细胞损伤机制有以下几种，主要包括胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应和脂质代谢异常等多个环节。  在临床表现方面，MASH通常情况下起病隐匿且缓慢，且通常无症状，多于常规检查过程中无意发现，并且由于MASH通常情况下难以自发缓解，在早期无干预的情况下进展为肝纤维化的风险很高，大约有15%的患者会发展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。 临床药物缺乏 MASH传统治疗局限性大  在Resmetirom获FDA批准上市之前，全球尚无治疗 NAFLD/NASH 的靶向性药物，而由于MASH与肥胖、2 型糖尿病、高血压、血脂紊乱等疾病的密切相关性，目前普遍认为控制这些疾病可有效改善 NAFLD/NASH的代谢状态，从而延缓疾病进展。  因此，NAFLD以及MASH的治疗基础仍是生活方式的干预和饮食方案的优化，生活习惯的改善，尤其饮食的控制及锻炼减重等可减少肝脏脂肪沉积，有利于改善 MASH 的生化指标和肝组织学病变，相关研究显示，体重减轻 3% 即可改善 NAFLD患者脂肪肝病情程度，减重 7% 可改善肝脏炎症等组 织学指标，减重 10% 可逆转肝纤维化水平。  而在药物治疗方面，临床上主要针对抗胰岛素抵抗、抗氧化应激、降血脂、促进脂质代谢及保护肝细胞膜等对MASH进行治疗，如二甲双胍、维生素 E、熊去氧胆酸、FXR激动剂奥贝胆酸、肝损伤治疗药物等保肝药物的使用。  但同时，上述药物治疗方式的局限性也很大，一者药物的治疗剂量、有效性及安全性均尚不明确，有待进一步研究；二者，如奥贝胆酸等FXR激动剂的不良反应也极大限制了其在MASH领域的应用。  故现阶段的MASH临床治疗上，迫切需要一种副作用低、能逆转肝纤维化、患者顺应性佳的创新疗法。 四大方向 推动MASH机制逐渐清晰 就目前而言，通过对MASH的发病机制研究，目前已有多款靶点给予了MASH有效干预，是目前乃至未来MASH治疗的主要方向。从类型上来看主要分为代谢、消化、抗炎、抗纤维化四种方向：  代谢类：改善胰岛素敏感性、抑制脂肪生成各种酶、促进线粒体摄取脂肪酸等。 消化类：调控肝肠轴的循环、改善胆汁酸的循环与信号传导、改善肠道菌群的平衡等。 抗炎类：抑制炎症细胞聚集、阻断炎性信号传导、降低氧化作用和内质网应激反应、防止肝细胞凋亡等。 抗纤维化：针对肝脏中的星形细胞、减轻肝脏中胶原蛋白的沉积、增强纤维分解等。 而在这四种类型药物之下，又可以细分出不同的靶点选择，各靶点方向之下又存在不同的技术优势与产品差异。 数据来源：公开数据整理（点击查看大图） 据不完全统计，全球现有MASH在研疗法已突破350款。其中代谢类与消化类的数量最多，而前者主要机制集中于肝内，在逆转纤维化方面具有优势，而后者则是从肝外机制着手，在降低肝脏脂肪积累与纤维化进展方面优势明显，两者机制各有优劣，未来大概率会是协同合作的关系。  临床阶段方面，虽绝大多数创新疗法均集中在临床前阶段，但跨入临床阶段的产品依旧不少，其中以临床II期管线数量最多，共计108款；而进入临床III期产品则也有18款之多。 表1.MASH临床III期管线 药品名称 靶点 适应症最高阶段 原研单位 利莫纳班 rimonabant CB1 临床Ⅲ期 赛诺菲 依碳酸瑞格列净 remogliflozin etabonate SLC5A2 临床Ⅲ期 BHV Pharma Inc;格兰马克制药有限公司 沙格列扎镁 aroglitazar magnesium INS 临床Ⅲ期 Zydus Lifesciences Ltd 司美格鲁肽  semaglutide GLP-1R 临床Ⅲ期 丹麦诺和诺德公司 腺苷蛋氨酸 ademetionine Transferase 临床Ⅲ期 雅培制药 芦比前列酮 lubiprostone CFTR;ClC-2;PGE1 临床Ⅲ期 Sucampo Pharma LLC 佩玛贝特 pemafibrate PPAR-alpha 临床Ⅲ期 Kowa Co Ltd 塞拉德帕 seladelpar PPAR-delta 临床Ⅲ期 CymaBay Therapeutics Inc;强生创新制药 aramchol SCD1 临床Ⅲ期 Galmed Pharmaceuticals Ltd survodutide GLP-1R;GCGR 临床Ⅲ期 Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰 FXR314 NR1H4 临床Ⅲ期 Organovo Holdings inc 拉尼兰诺 lanifibranor PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gamma 临床Ⅲ期 Inventiva 可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 临床Ⅲ期 阿斯利康 瑟隆舍替selonsertib MAP3K5 临床Ⅲ期 美国吉利德科学公司 塞尼韦洛 cenicriviroc CCR2;CCR5 临床Ⅲ期 Tobira Therapeutics Inc;武田药品工业株式会社 ENB-106 / 临床Ⅲ期 上海轶诺药业有限公司 依鲁西夫明 efruxifermin FGF21 临床Ⅲ期 安进公司 norucholic acid / 临床Ⅲ期 德国霍克大药厂 数据来源：药智数据 三大靶点 引领MASH新药加速落地  就MASH在研药物靶点分布上而言，glp-1、FXR、THR-β、FGF19/21与PPAR是现阶段MASH最主要的在研药物类型。 数据来源：药智数据 从数量上来看，FXR激动剂、GLP1在研发热度上远超其他靶点，其在研数量也最多，目前均有超过30款相关疗法布局；其次是THR-β、FGF19/21与PPAR，分别有19、18与13款新药布局；其余靶点数量则相对较少，其临床阶段也相对靠后。  从趋势上来看，FXR激动剂虽然是MASH领域的老牌靶点之一，但由于靶点特殊作用机制，其在副作用上的局限性太大，直接影响了其在临床上的应用潜力。至少就现在而言，反而是glp-1与THR-β两种机制的MASH新药更受关注，未来也更容易占据头牌。 数据来源：药智数据 GLP-1  由于原理上GLP-1类似物能够有效改善糖脂代谢异常，因此GLP-1受体激动剂在糖尿病与减重适应症外，也被视为潜在的MASH治疗药物。 表2.GLP-1应用于MASH的创新疗法 药品名称 靶点 原研单位 适应症最高阶段 司美格鲁肽 semaglutide GLP-1R 丹麦诺和诺德公司 临床Ⅲ期 survodutide GLP-1R;GCGR Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰 临床Ⅲ期 可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 阿斯利康 临床Ⅲ期 替尔泊肽 tirzepatide GIPR;GLP-1R 礼来制药 临床Ⅱ期 RAY-1225 GLP-1;GIP 广东众生睿创生物科技有限公司 临床Ⅱ期 HEC-88473 FGF21;GLP-1R 东莞市东阳光生物药研发有限公司 临床Ⅱ期 派维度肽 pemvidutide GLP-1R;GCGR Altor BioScience Corp合作：Altimmune Inc 临床Ⅱ期 尤曲格鲁肽 utreglutide GLP-1R 印度太阳药业有限公司 临床Ⅱ期 巴度肽 bamadutide GLP-1R;GCGR 赛诺菲 临床Ⅱ期 依福培肽 efocipegtrutide GIPR;GLP-1R;GCGR 韩美药品株式会社 临床Ⅱ期 数据来源：药智数据 截止目前，随着人们对 GLP-1 的焦点由减肥向在抗 MASH转变之下，已有超30种GLP-1药物正在研究其治疗MASH的潜力，临床上推进较快的产品不少，较出名的产品有诺和诺德的司美格鲁肽、勃林格殷格翰的survodutide、阿斯利康的cotadutide、礼来制药的tirzepatide。  其中，Semaglutide与替尔泊肽作为GLP-1两大重磅产品，在关于MASH的治疗研究中均显示出减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平的潜力，极大地振奋了行业对GLP-1作用于MASH的信心。  但与此同时，GLP-1在治疗MASH上的局限性也逐渐体现，即虽然在减少肝脏脂肪积累和纤维化方面的效果显著，但对逆转肝脏纤维化上却缺乏足够、全面、多维度的有效证据。这就导致GLP-1疗法单药治疗既无法完全满足现有的临床需求，也很难与其他疗法拉开差距。  对此，有关人士表示，GLP-1未来要想在MASH领域站稳脚跟，要么就逆转纤维化做出更多差异化成果，要么依靠肝外机制改善代谢紊乱的特点，与众多肝内机制的MASH疗法形成联动与互补，以协同策略解决MASH的临床需求。 Fxr（NR1H4） 作为曾经治疗MASH最重要的靶点，也是MASH早期阶段最主要的在研药物形式，FXR作为一种肠肝调节因子，不仅参与胆汁酸信号传导，调控胆汁酸合成和转运，还可以调节葡萄糖稳态、脂质和胆固醇代谢等其他生理功能以及抑制炎症，在MASH治疗上，目前已显示出一定的治疗效果。  截止目前，除已经宣布终止MASH适应症开发的奥贝胆酸外，领域内仍有超过30款Fxr激动剂涉及MASH适应症，其中Organovo的FXR314已进入了临床III期，是现阶段推进最快的Fxr激动剂；之后，还有10余款管线进入了临床II期，较受期待的有吉利德的cilofexor、诺华制药的nidufexor、东阳光药业HEC96719等。 表3.MASH中Fxr激动剂创新疗法 药品名称 靶点 原研单位 适应症最高阶段 奥贝胆酸 obeticholic acid NR1H4 Intercept Pharmaceuticals Inc 注册申请 FXR314 NR1H4 Organovo Holdings inc 临床Ⅲ期 昔洛法克索 cilofexor NR1H4 Phenex Pharmaceuticals AG;美国吉利德科学公司 临床Ⅱ期 尼度法克索 nidufexor NR1H4 诺华制药 临床Ⅱ期 HEC96719 NR1H4 广东东阳光药业股份有限公司 临床Ⅱ期 卓匹非索 tropifexor NR1H4 诺华制药 临床Ⅱ期 CS-0159 NR1H4 Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 临床Ⅱ期 EDP-305 NR1H4 Enanta Pharmaceuticals Inc 临床Ⅱ期 TERN-101 NR1H4 上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药 临床Ⅱ期 MET-642 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 MET-409 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 HPG1860 NR1H4 雅创医药技术（上海）有限公司 临床Ⅱ期 EYP-001 NR1H4 Poxel SA 临床Ⅱ期 数据来源：药智数据 而与此同时，虽然近年来Fxr激动剂领域用于MASH治疗的研究开发正在进入快速发展期，但临床获益有限，副作用严重等局限性也制约了其在临床上应用，最显著的例子就是奥贝胆酸，其2015年获FDA突破性疗法资格认定，是全球第一个进入临床3期的MASH候选产品，但最终仍因获益不确定性、副作用较大而折戟，经历多次被FDA否决后，最终无奈宣布终止其用于MASH领域的开发。  因此，对于Fxr激动剂整体而言，在保证创新疗法的有效性，研究机构未来更大的精力或将集中于创新疗法的不良反应的减少与安全性的提高上。  THR-β  THR-β是一种核激素受体，其主要在肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白，因此成为理论上MASH最具潜力的治疗靶点。  此外，THR-β还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。这也是为何THR-β激动剂会具备调控多种肝脏代谢通路来治疗MASH的潜力的原因。其在MASH上的主要作用有以下5点：  调控脂肪合成 调控脂肪酸氧化作用 调控胆固醇代谢 调控线粒体功能 通过抑制TGF-β信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用 2024年3月，Resmetirom成为首款获FDA批准上市的治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的新药，也是THR-β激动剂领域首款撞线的产品。 表4.MASH中THR-β激动剂创新疗法 药品名称 靶点 原研单位 适应症最高阶段 瑞司美替罗 resmetirom THRB Madrigal Pharmaceuticals Inc;罗氏制药 批准上市 VK-2809 THRB Ligand Pharmaceuticals Inc;Viking Therapeutics Inc 临床Ⅱ期 ASC41 THRB 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司 临床Ⅱ期 TERN-501 THRB 上海拓臻生物科技有限公司 临床Ⅱ期 HSK-31679 THRB 海思科医药集团股份有限公司 临床Ⅱ期 ALG-055009 THRB Aligos Therapeutics Inc 临床Ⅰ期 ASC-43-F THRB;NR1H4 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司 临床Ⅰ期 RJ-4287 THRB 南京奥利墨斯医药科技有限公司 临床Ⅰ期 Kylo-0603 THRB 厦门甘宝利生物医药有限公司 临床Ⅰ期 CS-060304 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 临床Ⅰ期 CS-060380 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 临床Ⅰ期 数据来源：药智数据 Resmetirom的成功获批一方面为MASH患者的治疗提供了新手段，同时另一方面也证明了THR-β激动剂路线的可行性。  也正是因此，THR-β激动剂成为全球MASH新药研发的主要集中方向，多款THR-β激动剂紧随其后，均表现出不俗的潜力，目前临床阶段进展较快的主要有四款，分别是Ligand的VK-2809、歌礼制药的ASC41、拓臻生物的TERN-501以及海思科的HSK-31679，均已进入了临床II期。  而更值得注意的是，THR-β激动剂也是目前国内MASH在研新药最集中的方向，处于领先地位（临床进度靠前）的创新疗法数量远高于其他几种类型。未来，不出意外的话，国内在该领域的突破大概率也将集中此，或许还有望领先于海外药企，成为MNC争夺的关键。 小结  纵观MASH领域40余年的发展历史，从致病机制的不断完善，到临床上的对症治疗出现，再到今年首款新药获批上市，MASH的新药研发充满坎坷。  但随着MASH新药研发的四大机制方向、10余款创新靶点的逐步落地，领域内似乎正在逐渐形成一个系统化、宏观化的研发格局，过程中不断有更多如GLP-1、THR-β等全新的疗法加入，至少目前看来俨然一副百废待兴，可大展拳脚的状态。  而对于国内药企而言，虽然某种程度上做不到如海外一般全赛道布局，但在个别如THR-β激动剂等潜力领域的优势却反而更大，或许这种强调聚焦的国内赛道模式，未来或许真能让中国企业站上国际舞台，成为MASH领域的龙头之一。 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 头孢 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

40余年里，全球无数知名药企扎堆MASH（原NASH，非酒精性脂肪性肝炎）领域而不得，数十款MASH疗法折戟，一度让领域内的新药研发陷入低谷。2019年2月11日，吉利德宣布其NASH药物ASK1抑制剂selonsertib在第一个Ⅲ期临床（STELLAR-4）错过主要终点。次年，全球最先进的MASH候选药物之一的elafibranor也同样未能走出临床Ⅲ期。2019年6月25日，诺华（Novartis）与合作伙伴Conatus Pharmaceuticals联合宣布，emricasan治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的Ⅱb期研究ENCORE-LF未能达到主要终点。之后，诺华更是在2023年将管线缩减了10%，其中就有ADTP02、FIA586、tropifexor等4款MASH候选药物。2022年，辉瑞开发的danuglipron(PF-06882961)+PF-06865571用于伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（MASH)1期临床试验遭遇停止，不再作为NASH的潜在治疗药物被推进。而在此之前，辉瑞还有PF-06835919、PF-05221304、PF-06427878等多款MASH新药被终止。另一方面，对于行业内谁能率先在MASH领域撞线也倍感期待，毕竟从历史上看，似乎任何一款“首批新药”的诞生，都将意味着一大波“风口”的到来。2024年3月，Madrigal宣布其THR-β抑制剂Resmetirom获美国FDA加速批准上市，成为首款获FDA批准上市的MASH新药。尘埃落地的同时，也让MASH如愿站上了“热搜”，曾经那些寂寂无闻的在研管线们则顺势成为了众多资本市场争相追捧的宠儿。更有人直言，MASH就没有不火的可能，Resmetirom的获批仅仅只是提前了这个进程。三大因素奠定MASH爆火前提所谓MASH，其实是非酒精性脂肪肝炎（NASH）的更新命名，是随着科学水平进步之后，对该疾病与代谢紊乱之间的联系更清晰了解之后的结果。而之所以，MASH能被资本与药企寄予厚望，则主要源于其三大方面的优势。首先，是极为庞大的患者群体。据最新文献资料显示，肥胖与糖尿病与MASH的发展密切相关，前者更是被定义为导致MASH的主要风险因素之一，不仅增加MASH的风险，还会加剧已有MASH的病情，使得治疗更加困难。而在全球肥胖人群数量倍增的当下，MASH的患者群体也是水涨船高，2023年AASLD（美国肝病学会年会）数据显示，MASH全球患病率已从过去预估的3%-5%增长至5.27%左右，部分区域甚至超过了6%。而FDA则估计，仅美国大约就有600万-800万人患有MASH，全球肝脏研究所预计，全球有超过3.5亿人受MASH影响。而就是这么庞大的患者群体之下，其药品市场空间自然也是惊人，据弗若斯特沙利文预计，2025年全球MASH市场规模将达107亿美元，2023年有望突破322亿美元。更关键的是，该领域在Resmetirom上市之前甚至都基本处于空白情况。其次，是迫切的临床需求。从疾病进展上，MASH的最初阶段通常只表现为单纯的脂肪肝，其本身并不会引起较为严重的肝损伤，且基本不会出现明显的身体症状，并且在生活水平提升的当今，极其容易被忽视，但其却为更严重的肝病提供了基础。随着肥胖等因素的持续影响下，脂肪肝则可能发展为MASH，造成肝脏中的炎症和肝细胞损伤，伴随肝功能的轻微下降，之后持续的炎症与损伤则就形成了MASH的重要阶段成果，即肝脏纤维化，并伴严重肝功能下降，进展为肝硬化、肝衰竭与肝癌。而在上述整个疾病发展过程中，缺乏有效的药物治疗方案就是其最大的难题，疾病多数阶段的治疗都依赖于饮食控制、增加体育活动等生活方式的调整，以及疾病进展之后的对症、延缓疾病进展的治疗。因此，临床上对于MASH由症状治疗转向病因治疗的需求尤其迫切，也奠定了创新药强大的想象空间。最后，是强烈的支付意愿。虽然，患者群体与临床需求确实是决定一个领域市场天花板的基础，但在众多疾病中有着与MASH相同的患者群体与临床需求情况绝不是少数，导致MASH爆火的主要原因或许也并不仅仅是上述两者。MASH能脱颖而出还有一个重要因素，即其背后强大的“支付意愿”，要知道无论细胞疗法、基因疗法还是其他，领域内药物成功商业化的最核心步骤一定在于“购买”，只有当大多数患者在“买与不买”之间选择前者时，药品才有成功的希望。而通常情况下，决定患者对药品的支付意愿主要有三大因素：疾病后果、现有治疗情况、药品疗效。且不提现有治疗情况与药品疗效，其主要与药品本身有关，更具宏观的疾病后果则更具预判性，理论上疾病后果可分为生死问题与生活质量两类，前者相对能接受较高的治疗费用，支付意愿更强，而后者则需根据患者支付能力因人而异。这就是为何肿瘤新药一直以来都是新药研发领域的重点方向，而自身免疫性疾病却被大多数人称为“穷病”的原因。当然，万事并非绝对，肥胖就并不适用上述规律，其疾病后果虽不会关乎生死，但其致病因素却决定了该群体的支付能力更强（肥胖患者的经济水平普遍较高，可以将肥胖想象成富贵病），其支付意愿反而更强。而对于MASH而言，原则上其既满足了生死攸关，也满足了肥胖的患病基础条件，其支付能力想不高都难。大戏将近Resmetirom绝非MASH的唯一不同于传统的治疗方式，MASH对新药的核心治疗需求不仅有脂肪的代谢、更需要减少炎症反应甚至逆转纤维化，从而显著改善患者肝功能，而Resmetirom的上市，想必也绝非MASH新药的终点。据药智数据显示，截至目前全球有超过300种新药将适应症放在了MASH之上，其中不乏众多在逆转肝脏纤维化方面效果明显的新药。并且随着更多关于GLP-1在减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平以及改善肝纤维化的潜力被证实，MASH市场竞争想必还将更加激烈。从药理学机制上，目前MASH管线中大致上可以分为以下几大类别：FXR （法尼醇 X 受体）激动剂FGF21 （成纤维细胞生长因子21）受体激动剂FGF19 类似物PPAR（过氧化物酶体增殖物活化受体）调节剂甲状腺激素β受体激动剂GLP-1受体激动剂表1 部分MASH领域在研管线药学机制产品名称分类靶点研发企业适应症最高阶段更新时间FGF21受体激动剂efruxifermin多肽FGF21安进公司Akero Therapeutics临床Ⅲ期12/6/23BIO89-100（Pegozafermin）生物药FGF21;FGFR89bio Inc临床Ⅱ期3/13/24AP-025生物药FGF21安源医药科技（上海）有限公司临床Ⅱ期10/9/23HEC-88473生物药FGF21;GLP-1R东莞市东阳光生物药研发有限公司临床Ⅱ期11/20/23FGF19类似物aldafermin生物药CYP7A1;FGF19NGM Biopharmaceuticals Inc临床Ⅱ期11/10/21PPAR（过氧化物酶体增殖物活化受体）调节剂lanifibranor化学药PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gammaInventiva临床Ⅲ期11/7/23pemafibrate化学药PPAR-alphaKowa Co Ltd临床Ⅲ期11/2/23elafibranor化学药PPAR-alpha;PPAR-deltaGenfit SA临床Ⅲ期（停止）12/7/23甲状腺激素β受体激动剂resmetirom化学药THRBMadrigal Pharmaceuticals Inc;罗氏制药临床Ⅲ期3/14/24TERN-501化学药THRB上海拓臻生物科技有限公司临床Ⅱ期-ASC41化学药THRB歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司临床Ⅱ期7/7/22HSK-31679化学药THRB海思科医药集团股份有限公司临床Ⅱ期12/5/23FXR（法尼醇 X 受体）激动剂obeticholic acid化学药NR1H4Intercept Pharmaceuticals Inc临床Ⅲ期（拒绝上市）2023.6.2211/2/23CS-0159化学药NR1H4Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床Ⅱ期9/21/23TERN-101化学药NR1H4上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药临床Ⅱ期6/8/22HEC96719化学药NR1H4广东东阳光药业股份有限公司临床Ⅱ期5/25/22数据来源：药智数据其中，在各药学机制之下，有不少品种临床研究进度较靠前，被誉为MASH强有力的候选药物，更根据这些MASH候选药物的II 期试验公布数据中的“纤维化改善”主要临床终点与Resmetirom进行对比，可以发现不少有趣的地方。图片来源：蓝精灵壹号GLP-1难以颠覆MASH市场？从上图中可以发现，对于MASH患者最期望的“纤维化改善”终点指标上看，被寄予厚望的诺和诺德司美格鲁肽似乎并不及大多数MASH潜力疗法，是所有项目中纤维化改善程度最低疗法（非头对头数据，不同的入组标准和不同设计之间存在明显差异，仅作为参考）。这一点上，与之前多数人期待GLP-1能颠覆MASH药物的预期有所不及，或许GLP-1在MASH的治疗效果仍主要体现在其调节血糖水平、体重管理和代谢改善之后的综合作用，更多表现为减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平，当然这也需要后续真正意义上头对头试验数据来进一步说明。不过，不可否认的是，GLP-1的爆火以及后续多款产品的上市，很大程度或将降低整体MASH的市场天花板，毕竟突出的减肥效果，一定程度还会导致肥胖患者的数量规模下降，继而直接影响MASH的治疗顺位，拉低预期。Resmetirom并非最佳？而从上图中，除了GLP-1与多数MASH潜在疗法在“纤维化改善”终点指标上对比外，随着Resmetirom以后，其与众多MASH潜在疗法在这项临床终点上的对比，或许更受人关注。数据上看，很明显Resmetirom的纤维化改善效果并非最佳，至少efruxifermin、pemafibrate、lanifibranor、Pegozafermin与ION-224的数据比之均有不同程度的超越，尤其是efruxifermin。Efruxifermin是基于人体免疫球蛋白G1的Fc片段与成纤维细胞生长因子21（FGF21）融合多肽的长效FGF21类似物，能够模拟内源性FGF21在其与β-Klotho和3种FGF受体（FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c）之一的共受体复合物上的平衡效价。其最初由安进研发，后于2018年被Akero引进，是目前MASH潜在疗法中最受关注的管线之一，其最新的临床数据显示，主要终点方面（纤维化改善），有效性上 50mg剂量组有76%的患者在肝纤维化不恶化的情况下获得了MASH缓解（即：MASH缓解且肝纤维化未进展比例最高达76%）；次要终点方面，Efruxifermin在肝损伤标志物、软组织纤维化与纤维发生的血清生物标志物水平明显下降。静待花开国内MASH的有生力量当然，面对MASH领域市场确定性强、临床需求明确、支付意愿明确的优势，国内药企绝不可能放任其从手中流走，据悉，国内市场已经有超过80家药企在MASH领域上有所布局，并且这个数字还有望在今后几年继续增长。现阶段，国内MASH疗法主要分布在临床前中期，除部分GLP-1疗法外，暂无任何新药进入临床III期间以及之后，其中临床II期疗法有16种、临床I期疗法21种，临床前与临床申请阶段疗法则多达67种。其中，国内研发进度相对靠前的MASH疗法中，安源医药的AP-025、君圣泰生物的HTD1801、东阳光的HEC-88473、海思科的HSK-31679等创新疗法MASH的适应症临床近一年有所更新，也是国内较受关注的品种之一。表2 部分MASH国内在研管线产品名称分类靶点研发企业适应症最高阶段适应症更新时间AP-025生物药FGF21安源医药科技（上海）有限公司全球：临床Ⅱ期8/11/23中国：临床Ⅱ期HTD1801化学药Bile acid深圳君圣泰生物技术有限公司全球：临床Ⅱ期12/21/23中国：临床Ⅱ期HEC-88473生物药>未分类FGF21;GLP-1R东莞市东阳光生物药研发有限公司全球：临床Ⅱ期8/17/23中国：临床Ⅱ期HSK-31679化学药THRB海思科医药集团股份有限公司全球：临床Ⅱ期11/9/23中国：临床Ⅱ期VSA-006生物药>核酸类>小干扰RNA（siRNA）HSD17B13维亚臻生物技术（上海）有限公司全球：临床Ⅱ期12/22/23中国：临床Ⅱ期ASC41化学药THRB歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司全球：临床Ⅱ期6/21/22中国：临床Ⅱ期CS-0159化学药NR1H4Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪（上海）医药科技有限公司全球：临床Ⅱ期12/30/22中国：临床申请ZSP1601化学药PDE上海药明康德新药开发有限公司;广东众生药业股份有限公司全球：临床Ⅱ期12/30/22中国：临床Ⅱ期RAY-1225生物药>多肽GIP;GLP-1广东众生睿创生物科技有限公司全球：临床Ⅱ期8/12/22西格列他钠 Chiglitazar Sodium化学药PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gamma成都微芯药业有限公司全球：临床Ⅱ期12/7/21中国：临床Ⅱ期HPG1860化学药NR1H4雅创医药技术（上海）有限公司全球：临床Ⅱ期11/18/21中国：临床Ⅰ期HEC96719化学药NR1H4广东东阳光药业股份有限公司全球：临床Ⅱ期7/27/21中国：临床Ⅱ期TERN-101化学药NR1H4上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药全球：临床Ⅱ期3/13/20TERN-501化学药THRB上海拓臻生物科技有限公司全球：临床Ⅱ期-图片来源：药智数据小结很明显，随着MASH的全球患病率突破5%，全球患病人数激增至3.5亿人，临床上对新机制MASH药物的需求还在继续加大，最终导致MASH的市场想象空间也在水涨船高。而困扰了全球制药企业的MASH难题，随着Resmetirom的上市也迎来了新的出路，犹如一针强心剂。紧随之后，全球领域还有如efruxifermin、pemafibrate、lanifibranor等众多创新疗法破茧在即，国内众多biotech抓紧追赶。大胆预测，或许未来十年都将是MASH集中爆发的时间段，领域也将迎来真正意义上的快速发展期，而国内药企或许也将借此良机，与全球制药企业站在统一舞台，值得期待。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 弎责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

NASH（非酒精性脂肪肝炎）治疗领域又传来好消息。近日，89bio公布其用于治疗NASH的在研药物pegozafermin，在一项临床IIb试验中获得积极结果。Pegozafermin是一款成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物，拟开发用于治疗NASH与严重性高甘油三酯血症。 在公布的这项多中心、随机双盲、安慰剂为对照的IIb期临床试验中，共192例NASH患者纳入研究，结果显示，分别有27%与26%接受每两周一次44mg与每周一次30mg pegozafermin治疗的患者达成至少一个阶段的纤维化改善且NASH症状无恶化，是安慰剂组（7%）的3.5倍。此外，分别有26%与23%接受每两周一次44mg与每周一次30mg pegozafermin治疗的患者达成NASH症状清除且没有纤维化恶化，这是安慰剂组患者（2%）的12-14倍。 这些积极数据为NASH新药研发带来了一丝希望的曙光。事实上，自1980年NASH这一疾病被提出以来，针对NASH的药物研发已经开展了40多年，但鲜有成果。除了印度批准上市的PPARα/γ双重激动剂Saroglitazar，其他地区还没有一款NASH药物获批上市。 那么NASH药物研发为何这么难？如今又取得了哪些进展？ 致病机理扑朔迷离、试水公司屡变心碎玩家 NASH是一种由非酒精性脂肪肝（NAFLD）进展而来的严重慢性肝脏疾病。根据流行病学调查，全球的NAFLD患病率约为25%，其中10%-30%最终会发展为NASH。据全球肝脏研究所数据显示，预计到2030年，全球将有3.57亿人的生活受到NASH的影响，其中美国NASH患者人数约为1500万-3000万，中国约有5000万NASH患者。 据弗若斯特沙利文预测，到2025年全球NASH药物市场将达到107亿美元，并于2030年达到322亿美元，期间复合年增长率为41.8%和24.6%。 由于市场空间极为庞大，NASH药物素来是全球新药研发领域的热门方向，吸引了吉利德、诺华、辉瑞等一众MNC的布局，但都纷纷折戟。 2019年4月，吉利德旗下ASK1抑制剂Selonsertib因在III期临床试验中错过一级终点和未达到预定48周临床终点而终止临床试验；2019年6月，诺华宣布其FXR激动剂emricasan治疗NASH的IIb期研究未能达到主要终点，进而停止患者治疗；2020年10月，辉瑞因旗下ACC1/2双重抑制剂PF-05221304存在安全性风险，宣布砍掉该临床管线；2021年11月，BMS报告了一项NASH资产的中期失败，目前该资产已被搁置。2023年2月，默沙东宣布决定终止MK-3655（NGM313）治疗NASH的IIb期研究。 造成这一切的根本原因在于NASH的病因非常复杂，涉及多条通路，多个靶点，多种细胞交叉相互作用。其风险因素包括胰岛素抵抗、氧化应激、激素失调、慢性炎症、纤维化、免疫因素等。 除了发病机理复杂外，NASH药物研发还缺乏临床转化的动物肝纤维化模型，而且FDA还严格规定了NASH药物III期临床试验的替代终点，即必须采用肝组织穿刺病理学评价脂肪肝炎和纤维化程度的改善情况，不能用影像学、血清学评价作为上市审批的主要终点。种种因素使得NASH领域一度被认为是制药界的研发“黑洞”。 可以说，NASH药物的研发如同在一片迷雾中前行。不过，在这片迷雾中，研究者们还是找到了一丝方向。 NASH在病理生理学层面比较广为接受的成因是“二次打击”假说，即第一次“打击”是肝脏中脂类的过度沉积和其所带来的胰岛素抵抗，第二次“打击”是在第一次基础上多种细胞因子或炎症因子介导的脂肪酸过氧化所导致的炎症和氧化应激反应，最终导致NASH。 目前多数药物开发基于“二次打击”框架，针对这条路径上的不同环节进行药物靶点选择，主要集中于四类靶点：代谢类靶点，如改善胰岛素敏感性、抑制脂肪生成各种酶、改善线粒体对脂肪酸摄取等；炎症类靶点，如抑制炎性细胞招募、阻断炎性信号传导等；消化类靶点：如调节肝肠轴循环、改善胆汁酸循环等；纤维化类靶点：如减少肝脏中胶原沉积、增强纤维分解等。 新靶点带来新希望 现阶段，围绕NASH的研究主要集中在靶向代谢、炎症及纤维化等多个潜在靶点上。 FXR 法尼醇X受体（FXR）是近年来NASH研究的一个热门靶点。它是一种核受体，主要在肝脏、肠道、肾脏中表达。FXR靶基因包括多个胆汁酸代谢/转运相关基因、脂质代谢相关基因以及糖代谢相关基因等，在NAFLD/NASH发生、进展和消退中起关键作用。 目前全球已有十余款针对NASH的FXR激动剂进入临床开发，其中美国Intercept制药公司的奥贝胆酸（Obeticholic acid，OCA）进展最快。它是一款胆汁酸类似物，于2016年5月获FDA批准治疗原发性胆汁性胆管炎。2019年，Intercept基于III期REGENERATEA研究的第一次中期分析结果向FDA提交了奥贝胆酸拓展适应症用于NASH的申请。但由于组织学终点数据带来的获益仍具有不确定性，2020年，FDA给予该申请完整回复信（CRL），要求其补充更多数据。 2023年1月，基于REGENERATEA研究的第二次中期分析数据，Intercept再次提交奥贝胆酸用于NASH的适应症申请。Intercept曾在去年7月公布了REGENERATEA研究中第一个主要终点的第二次中期分析数据，结果显示，接受奥贝胆酸（25mg，每日1次）治疗18个月时有22.4%的患者实现了纤维化程度至少改善1级且未出现NASH恶化，而安慰剂组达到该指标的患者只有9.6%（p<0.0001）。目前，研究仍在继续，以搜集另一个主要终点全因死亡率和肝脏相关临床数据。FDA预计将在今年6月22日之前做出审评决定。 在NASH适应症上，国内研发进度较快的FXR激动剂有拓臻生物的TERN-101和雅创医药的HPG-1860。 THR 甲状腺激素(THs)对许多生理过程产生显著影响，例如生长、发育和新陈代谢。缺乏甲状腺激素会引发多种疾病。大多数TH效应由两种不同的甲状腺激素受体(THR)亚型介导，即THR-α和THR-β，其中THR-β亚型负责TH对肝脏的有益作用。 THR-β激动剂可通过促进脂肪酸的分解和改善线粒体功能来降低肝脏脂肪含量，改善肝功能。在NASH患者的肝脏中，THR-β活性水平降低，因此THR-β激动剂是治疗NASH的潜在治疗手段之一。 Resmetirom是THR-β激动剂的代表产品，由Madrigal公司研发，是目前研发进展最快的一款THR-β激动剂。Resmetirom在一项III期临床试验MAESTRO-NASH中已获得积极的安全性数据。MAESTRO-NASH是一项双盲、随机、安慰剂对照研究，其临床结果完全采用了肝活检的金标准。 在为期52周的连续肝活检研究中，950多例晚期肝纤维化（F2期和F3期）NASH患者接受了resmetirom治疗，与安慰剂相比，每日口服80 mg和100 mg剂量的resmetirom既达到了治疗一年后NASH缓解的主要终点，也达到了降低低密度脂蛋白胆固醇的次要终点。安全性方面两种剂量均耐受良好。 目前来看，resmetirom距离上市仅一步之遥。这是近年来NASH药物研发领域久违的好消息，在Madrigal公布这一临床数据后，公司股价飙升，单日暴涨268%。 PPAR 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是一类由配体激活的核转录因子，包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ三种亚型。PPARα在肝脏中高表达，它的激活可降低甘油三酯水平并参与能量稳态调节；PPARβ/δ和PPARγ参与巨噬细胞的功能调控，激活后可使巨噬细胞由M1（促炎）表型向M2（抗炎）表型转化，从而减轻肝脏炎症。 针对NASH，PPARα/γ双重激动剂Saroglitazar已在印度获批上市，这是全球第一个获批用于治疗非肝硬化性NASH的药物。 其他进展较快的药物有Inventiva研发的PPAR α/γ/δ泛激动剂——Lanifibranor。目前，Lanifibranor已在II期临床研究中达到主要和次要终点，即NASH 缓解而纤维化不恶化，肝脏纤维化改善而NASH不恶化。这一积极结果支持Lanifibranor进入关键的III期临床研究。 FGF21 成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种内源性代谢激素，可调节能量消耗以及葡萄糖和脂质代谢，主要在肝脏、脂肪组织等中表达，在肝脏内起到调控生酮、糖异生、脂肪酸氧化等作用，在脂肪组织内起到调控血糖摄取、脂类代谢、PPAR-γ活性等作用。 目前，除了89bio公司的Pegozafermin外，FGF-21类似物还有Efruxifermin，这是一款由Akero公司开发，基于人体免疫球蛋白G1的Fc片段与FGF21融合多肽的长效FGF21类似物。在去年9月公布的一项IIb期临床试验中，efruxifermin 28mg和50mg剂量组均达到了改善肝脏纤维化的主要终点以及多个次要终点。 除了以上靶点外，在NASH领域还有GLP-1R、GCGR、FASN、ACC等靶点在研，还有不少联合用药的研究正在开展。作为一种慢性代谢性疾病，NASH的发病周期长、致病机理复杂、药物开发困难。尽管如此，NASH赛道的热度从未褪去。在经历了全球医药行业多年的投入以及一个个候选药物的黯然退场后，目前制药界已在释放积极信号，NASH新药研发很可能已经到了产生突破性进展的前夕。未来，这片蓝海市场的竞争程度无疑将更加激烈。 参考资料 1.89bio’s Phase 2b ENLIVEN Trial of Pegozafermin in Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) Achieved High Statistical Significance on Both Primary Histology Endpoints with Weekly (QW) and Every-Two-Week (Q2W) Dosing at 24 Weeks. 2.《非酒精性脂肪性肝炎(NASH)深度行研报告》，西南证券，2022-08-31. 3. FDA accepts intercept’s new drug application for the treatment of pre-cirrhotic liver fibrosis due to NASH. Retrieved January 19, 2023. 4.《FXR激动剂在非酒精性脂肪性肝炎治疗中的应用》，临床肝胆病杂志，2022-07-13. 5. Madrigal Announces Additional Positive Results from the Pivotal Phase 3 MAESTRO-NASH Clinical Trial of Resmetirom for the Treatment of NASH with Liver Fibrosis，Retrieved January 9th, 2023. 6. Akero treatment for NASH reduces liver scarring, achieves goals of mid-stage study. Retrieved September 13, 2022. 7.《NASH药物，百亿市场下一城》，西南证券，2022-10-09. 8.《NASH领域研发再获重磅进展，国内药企紧随海外龙头之后》，民生证券，2022-11-07.