Nrf2 x KEAP1

【导读】 化疗耐药性是影响胃癌（GC）患者治疗临床疗效的最重大挑战。 4月13日，南昌大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“TMEM160 inhibits KEAP1 to suppress ferroptosis and induce chemoresistance in gastric cancer”，本研究中，研究人员报道了TMEM160可抑制胃癌细胞的铁死亡并诱导其化疗耐药性。从机制上讲，TMEM160 招募 E3 连接酶 TRIM37 促进 KEAP1 的 K48 连接泛素化和降解，从而激活 NRF2 并转录上调其靶基因 GPX4 和 SLC7A11 以抑制铁死亡。进一步的体外和体内实验表明，TMEM160 靶向与化疗联合使用对胃癌细胞的生长具有协同抑制作用，这种作用部分依赖于 NRF2。另外，TMEM160 和 NRF2 蛋白水平在胃癌组织中显著过表达，且二者共过表达是不良预后的独立因素。 综上所述，这些发现表明 TMEM160 作为铁死亡的关键负调节因子，通过 TRIM37-KEAP1/NRF2 轴对胃癌的化疗耐药性产生重要影响，为胃癌患者提供了潜在的新预后因素和联合治疗策略。 https://www.nature.com/articles/s41419-025-07621-0#Sec35 研究背景 01 胃癌（GC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，在癌症相关死亡率中排名第三，严重威胁着人类健康。在中国，胃癌的早期诊断率显著偏低，这主要是由于缺乏全面的早期筛查项目，且五年生存率不足 30%，表明患者的预后极差。由于对化疗产生原发性或获得性耐药，多达 40% 至 60% 的患者会出现复发或转移，使得化疗耐药成为亟待解决的重大临床难题。因此，深入探究胃癌化疗耐药的分子机制以及准确预测化疗疗效，对于指导个体化临床治疗和改善预后至关重要。 铁死亡是一种新型的受调控的细胞死亡形式，与多种病理状况相关。KEAP1 作为底物适配体，将 NRF2 招募到 Cul3 依赖的 E3 泛素连接酶复合物中，导致 NRF2 被蛋白酶体降解。NRF2 作为转录因子，与 SLC7A11 和 GPX4 的抗氧化反应元件结合，抑制癌细胞中的铁死亡。KEAP1/NRF2 信号通路在胃癌组织中异常激活，然而，胃癌患者中 KEAP1 或 NRF2 基因的改变率非常低。因此，阐明控制 KEAP1-NRF2 通路的精确调节机制，可为癌症的发展提供新的见解，并可能成为胃癌的创新治疗策略。 TMEM160 在体内促进肿瘤生长和化疗耐药性 02 为了证实上述发现，研究人员在体内研究了 TMEM160 表达对胃癌生长和化疗耐药性的影响。研究人员用慢病毒稳定转染 BGC-823 和 HGC-27 细胞以敲低 TMEM160，并将 LV-shScr 和 LV-shTMEM160-#2 感染的细胞皮下植入 BALB/c 裸鼠体内。研究人员发现，与对照组相比，LV-shTMEM160-#2 组的肿瘤生长受到显著抑制，肿瘤体积和重量显著降低。在利用胃癌患者原发肿瘤细胞成功建立的胃癌 PDX 模型中也获得了类似的结果。在瘤内注射 LV-shTMEM160-#2 慢病毒后，肿瘤生长受到显著抑制。与对照组相比，LV-shTMEM160-#2 组的肿瘤生长速度显著减慢，肿瘤体积和质量显著降低。此外，在 CDX 模型中，腹腔注射 5-氟尿嘧啶进一步抑制了 LV-shTMEM160-#2 组的肿瘤生长。 靶向 TMEM160 可抑制胃癌生长并提高体内化疗敏感性 结论 03 这些发现确立了 TMEM160/NRF2 轴作为胃癌中一种新的预后和预测生物标志物系统，双高表达可识别出具有侵袭性疾病生物学特征和治疗耐药性的患者的一个独特亚群。 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41419-025-07621-0#Sec35 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 线上｜2025年4月23日14:00 ▶ "AI驱动的功能基因组学研究——技术突破与前沿应用" 网络研讨会 🕓 线上｜2025年4月24日19:00-21:00 ▶ "解码生命多维密码：组学技术融合如何构建精准医学未来" 对话分享栏目 🕓 浙江｜2025年5月9日 ▶ 首届精准医学国际学术研讨会暨队列研究先锋计划颁奖仪式 🕓 上海｜2025年6月12-15日 ▶ 第七届上海国际癌症大会暨第十八届全国医学生物技术研讨会暨第六届中德双边论坛 🕓 上海｜2025年7月17-18日 ▶ 第四届长三角体外诊断产业高峰论坛 🕓 北京｜2025年9月19-20日 ▶ 第六届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会 🕓 上海｜2025年11月14-15日 ▶ 第二届中国类器官转化医学大会 点击对应文字 查看详情

前言AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。科研进展2025年4月3日【深度学习】ACS Chem. Neurosci. | 利用深度学习和虚拟筛选发现和表征新的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂2025年4月3日【分子模拟】J. Phys. Chem. Lett. | 推进分子模拟：合并物理模型，实验和人工智能来解决多尺度复杂性2025年4月3日【靶点】J. Med. Chem. | 抑制HDAC11作为AML的潜在治疗策略：靶点鉴定、先导物发现、抗肿瘤效力和机制研究2025年4月2日【生成模型】J. Chem. Inf. Model. | 基于亲和预测模型和强化学习的活性分子设计深度生成模型2025年4月2日【分子动力学模拟】J. Chem. Theory Comput. | 分子动力学模拟中蛋白质-脂质相互作用停留时间的贝叶斯非参数分析2025年4月1日【药物发现】ACS Omega | 靶向VEGFR2、EphB4、FGFR-1和TIE-2的新型多血管生成药物的发现：基于受体的药效团建模、虚拟筛选和分子建模研究具体信息，请滑动下方文字1.【深度学习】受体相互作用蛋白激酶1 （Receptor-interacting protein kinase 1, RIPK1）是细胞坏死坏死的关键介质，是多种人类神经退行性疾病和炎症性疾病的有希望的治疗靶点。然而，由于抑制活性欠佳或缺乏选择性，目前报道的RIPK1抑制剂不足以用于临床研究。因此，有必要发现新的RIPK1激酶抑制剂。在这项研究中，我们将深度学习模型，特别是指纹图注意网络（FP-GAT）与基于分子对接的虚拟筛选相结合，从包含1300万种化合物的文库中识别出潜在的RIPK1抑制剂。在获得的43个化合物中，两个化合物（指定为24和41）在10 μM浓度下对RIPK1的酶抑制活性超过50%。化合物24和41的半最大抑制浓度（IC50）分别为2.01和2.95 μM。此外，这些化合物对tsz诱导的HT-29细胞坏死坏死模型具有保护作用，化合物24和化合物41的半最大有效浓度（EC50）分别为6.77 μM和68.70 μM。最后，通过分子动力学模拟和结合自由能计算来阐明化合物24和41与RIPK1结合的分子机制。结果表明Met92、Met95、Ala155和Asp156是新型RIPK1抑制剂的关键残基。综上所述，本工作发现了两个靶向RIPK1的hit化合物，它们可以进一步进行结构修饰，成为有前途的先导化合物。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschemneuro.5c00180DOI：https://doi.org/10.1021/acschemneuro.5c001802.【分子模拟】蛋白质和蛋白质复合物形成适应性网络，通过动态机制和相互作用调节基本生化途径并定义细胞表型。结构生物学和分子模拟的进展揭示了蛋白质系统如何响应其环境的变化，如配体结合、应激条件或突变和翻译后修饰等扰动，从而影响信号转导和细胞表型。在这里，我们讨论了计算方法，从分子动力学（MD）模拟到人工智能驱动的方法，如何有助于研究从孤立分子到大型组装的蛋白质动力学。这些技术阐明了构象景观、配体结合机制和蛋白质-蛋白质相互作用，并开始支持构建高度复杂系统的多尺度现实表示，范围一直到整个细胞模型。随着低温电子显微镜、低温电子断层扫描和AlphaFold加速蛋白质网络的结构表征，我们建议将人工智能和机器学习与多尺度MD方法相结合，将增强对日益复杂的系统的基本理解，为细胞区室甚至整个细胞的行为预测建模带来令人兴奋的可能性。这些进步确实改变了生物物理学和化学生物学，为在原子分辨率上研究生物分子机制提供了新的机会。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jpclett.5c00652DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jpclett.5c006523.【靶点】在此，我们发现HDAC11参与AML的发病机制，是AML的潜在治疗靶点。考虑到HDAC11抑制剂的稀缺性，我们开发了结构新颖的HDAC11抑制剂，发现A9是最有效的一种，它在AML细胞中表型表达了HDAC11敲低诱导凋亡、细胞周期阻滞和促进分化的作用。此外，A9不仅通过上调TF和TFRC促进铁的摄取，还通过上调HMOX1促进铁的释放，两者共同导致AML细胞铁稳态被破坏，导致铁凋亡。机制研究表明，a9诱导的HMOX1上调是由于p62-Keap1-Nrf2通路的激活。值得注意的是，A9与化疗药物联合使用可协同降低体外AML细胞活力。A9单独或联合阿糖胞苷的体内抗aml疗效也得到了验证。总之，我们的研究揭示了药物抑制HDAC11作为AML的潜在治疗策略。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c02550DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c025504.【生成模型】激酶是许多细胞过程中的关键调节因子，其失调与包括癌症在内的多种疾病有关。因此，蛋白激酶已成为目前主要的药物靶点，大约四分之一到三分之一的全球药物开发工作集中在激酶上。此外，基于深度学习的分子生成方法在探索大化学空间和提高药物发现效率方面也显示出明显的优势。然而，目前许多分子生成模型在考虑特定靶点和生成具有所需性质（如靶点相关活性）的分子方面面临挑战。在这里，我们开发了一个专门的和增强的基于深度学习的分子生成框架，名为KinGen，这是专门为小分子激酶抑制剂的高效生成而设计的。通过整合强化学习、迁移学习和专门的奖励模块，KinGen利用结合亲和预测模型作为奖励功能的一部分，这使得它能够准确地指导具有高目标活性的生物相关分子的生成过程。这种方法不仅保证了生成的分子具有理想的结合性能，而且提高了分子优化的效率。结果表明，KinGen可以生成结构有效、独特和多样的分子。生成的分子与目标的结合亲和力与已知抑制剂相当，达到- 9.5 kcal/mol的平均对接分数，这突出了该模型设计具有增强活性的化合物的能力。这些结果表明，KinGen有潜力作为加速激酶靶向药物发现工作的有效工具。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.5c00074DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5c000745.【分子动力学模拟】分子动力学（MD）模拟是研究蛋白质在其环境中的相互作用的通用工具，特别是膜蛋白与周围脂质的相互作用。然而，由于相当大的噪声和长时间结合事件的低频率，即使在数百微秒的模拟数据中，脂质-蛋白质结合动力学的定量分析仍然具有挑战性。在这里，我们应用贝叶斯非参数来计算MD轨迹的剩余分辨停留时间分布。这种分析表征了不同时间尺度上的结合过程（通过其动力学脱轨率量化），并为每个轨迹框架分配了属于特定过程的概率。通过这种方式，我们以无监督的方式对轨迹框架进行分类，并根据过程的时间尺度获得不同的结合姿势或分子密度。我们通过用MARTINI模型进行粗粒度MD模拟来表征胆固醇与六种不同的g蛋白偶联受体（A2AAR、β2AR、CB1R、CB2R、CCK1R和CCK2R）的相互作用，从而证明了我们的方法。非参数贝叶斯分析使我们能够将粗糙的结合时间序列数据与潜在的分子图像联系起来，从而不仅从MD模拟中推断出精确的结合动力学和误差分布，而且还描述了导致大范围动力学速率的分子事件。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jctc.4c01522DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jctc.4c015226.【药物发现】血管生成现象对于癌细胞中新血管的形成至关重要。癌细胞的发展阻碍了其他健康细胞。本研究的主要目的是探索和破译针对VEGFR2、EphB4、FGFR-1和TIE-2药物靶点的多模态天然化合物，以阻止血管生成和进展。建立了基于受体的VEGFR2、EphB4、FGFR-1和TIE-2药效团模型，并通过富集参数进行验证。此外，经过验证的假设允许筛选类似药物的天然产品数据库，如SuperNatural 3.0， COCONUT和LOTUS。使用绝对终点法评估常见的具有药效特征的天然化合物的结合亲和力。最后，研究了密度泛函理论来理解蛋白质复合物的化学反应性和稳定性。在所有筛选的天然化合物中，发现17种天然化合物与验证的药效团模型准确匹配，具有较高的适应度得分和对齐分数。以sorafenib （VEGFR2）、NVP-BHG712 （EphB4）、pemiganitib （FGFR-1）和DP1919 （ti0 -2）为对照药物，基于它们的终点结合能、结合相互作用、分子动力学、最佳药代动力学和毒性谱，得出了三个有前景的天然化合物CNP0003920、CNP0243075和CNP0211397。密度泛函理论（DFT）结果表明，鉴定的化合物与蛋白质复合物结合是稳定的。我们的发现可以为开发多模态类似物VEGFR2、EphB4、FGFR-1和TIE-2蛋白提供一个有希望的起点。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.4c08366DOI：https://doi.org/10.1021/acsomega.4c08366上下滚动查看更多药企动态2025年4月3日【安进】全球首款IgG4-RD新药：安进CD19抗体获批新适应症2025年4月3日【诺华】诺华IgA肾病新药「阿曲生坦」获批上市2025年4月2日【阿斯利康】阿斯利康CD20×TCR×CD8三抗新药国内再获批临床2025年4月2日【罗氏】高剂量奥瑞利珠单抗III期研究未达主要终点2025年4月1日【辉瑞】辉瑞RSV疫苗在欧盟适应症扩大至18岁及以上人群各动态具体信息，请滑动下方文字1.【安进】2025年4月3日，安进宣布CD19抗体Inebilizumab新适应症获得FDA批准上市，成为全球首款也是唯一一款IgG4相关疾病（IgG4RD）新药。链接网址请戳我2.【诺华】4月3日，诺华宣布其高选择性内皮素A受体（ETA）拮抗剂阿曲生坦（atrasentan，Vanrafia）的上市申请已获FDA加速批准，用于降低有疾病进展风险的原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN）成人患者的蛋白尿。这意味着，阿曲生坦成为了首个获批用于减少原发性IgA肾病蛋白尿的选择性ETA拮抗剂。链接网址请戳我3.【阿斯利康】4月2日，CDE官网公示，阿斯利康（AstraZeneca）申报的1类新药AZD5492在中国获批两项新的临床试验默示许可，拟用于治疗系统性红斑狼疮、特发性炎症性肌病。AZD5492是阿斯利康开发的一款CD20×TCR×CD8三特异性抗体，拟用于治疗B细胞相关疾病。AZD5492是一种不对称的三特异性单克隆IgG1抗体，它含有两个抗CD20的Fab结构域、一个与TCR结合的VHH结构域，以及一个与CD8共受体结合的VHH结构域。链接网址请戳我4.【罗氏】4月2日，罗氏宣布高剂量奥瑞利珠单抗治疗复发性多发性硬化症（RMS）的III期MUSETTE研究未达到主要终点。奥瑞利珠单抗是罗氏与渤健合作开发的一款靶向CD20阳性B细胞的人源化单克隆抗体。这类B细胞是一种特殊类型的免疫细胞，被认为是造成髓鞘和神经元轴突损伤的关键因素。链接网址请戳我5.【辉瑞】4月1日，辉瑞宣布欧洲委员会（EC）已批准其二价呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗Abrysvo的新适应症申请，扩展至预防18至59岁人群由RSV引起的下呼吸道疾病（LRTD）。链接网址请戳我上下滚动查看更多会议信息2025年4月17-18日 商图举办IGC 2025 第九届免疫基因及细胞治疗大会2025年4月25-30日 美国癌症协会举办2025美国癌症协会年会（AACR）2025年6月12-13日 智药邦举办2025人工智能与生物医药生态大会2025年6月27-28日 美国华人生物医药科技协会中国分会（CBA-China）主办，苏州云程万川（盛杰）承办2025美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字IGC 2025 第九届免疫基因及细胞治疗大会主办方：商图会议时间：2025年4月17-18日会议地点：北京会议主旨：深度解析免疫细胞治疗、干细胞与外泌体治疗、基因编辑及基因治疗、mRNA疫苗及药物、人用与兽用疫苗、免疫治疗抗体及联合治疗等领域的技术挑战与热点，促进国内产学研医的深入交流与合作。链接网址请戳我2025美国癌症协会年会（AACR）主办方：美国癌症协会会议时间：2025年4月25-30日会议地点：芝加哥会议主旨：美国癌症协会年会是世界上历史最悠久、最大的科学会议，它关注于高质量癌症研究高及创新的各个方面。其科学的广度和卓越的声誉吸引了该领域首屈一指的研究人员，该协会的设计和服务促进了癌症领域科学家在知识和观点上的交流，他们致力于癌症研究、为下一届癌症研究人员提供培训的机会、提高公众对癌症的了解。链接网址请戳我2025人工智能与生物医药生态大会主办方：智药邦会议时间：2025年6月12-13日会议地点：上海会议主旨：大会将广泛邀请国内外顶尖学术界和企业界知名专家学者，共同探讨AI赋能生物医药领域的前沿进展、重要案例、关键问题和各方思考。大会旨在为各方提供一个高水平的信息沟通平台，加强交流与合作，加速生物制药相关技术和产业的发展。链接网址请戳我2025美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会主办方：美国华人生物医药科技协会中国分会会议时间：2025年6月27-28日会议地点：苏州会议主旨：立足国际视野及产业高度，以创新为引领，围绕全球最新监管动态、新技术/AI革新及成果转化、先进治疗技术、药物创新开发、全球药物开发策略、新兴市场出海布局等前沿热门话题，共同探索前沿技术创新与全球医药合作，促进新质生产力培育及未来产业发展，推动全球健康事业新发展。链接网址请戳我上下滚动查看更多版权信息本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号18515220072）进行删改处理。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yangzhuoqi@stonewise.cn关注我，更多资讯早知道↓↓↓

国际顶级药物化学期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为“2024年美国食品药品监督管理局批准的含卤素药物的亮点”的研究论文。对2024年美国食品药品监督管理局（FDA）批准的含卤素药物进行了全面综述和分析。研究揭示了卤素（尤其是氟和氯）在药物发现和开发中的重要作用，并探讨了这些含卤素药物的化学特性、作用机制以及临床应用前景，为未来药物研发提供了重要的参考和启示。 图片来源：EJMC 01 BACKGROUND 背景简介 卤素在药物发现和开发中具有重要地位，估计约25%的获批药物和40%的先导化合物中含有卤素，凸显了卤素在药物研发中的关键作用。从2010年到2016年，卤素含量药物占全球畅销药物的35%。作者分析了2018年至2024年FDA批准的药物，发现共有352种药物获批，其中108种为含卤素的小分子药物，表明卤素在药物研发中具有不可忽视的作用。2024年，FDA共批准了50种新药，其中16种为含卤素的小分子药物，用于治疗多种人类疾病。这一数据进一步证实了卤素在药物发现和开发中的持续重要性。 图片来源：EJMC 02 drug addiction  2024年FDA批准的含卤药物举例 ①氟和氯的化学性质及其对药物分子的影响 作者详细讨论了氟和氯这两种卤素在药物分子中的化学性质及其对药物特性的影响。氟和氯在FDA批准的含卤素药物中最为常见，而溴和碘则相对较少出现在药物中。氟因其高电负性、能够调节药物分子的pKa值、增强代谢稳定性、增加脂溶性以及通过多种相互作用锁定分子构象而被广泛应用于药物设计。例如，氟原子可以通过替代分子中的氢原子来提高药物的代谢稳定性，同时还能通过影响药物分子的电子密度和构象来增强其与靶点的结合能力。氯则因其较大的原子尺寸和较强的卤素键接受能力而被用于增强药物与靶点的相互作用，尤其是在芳香环和杂环化合物中。此外，氯还可以作为甲基的生物电子等排体，用于改善药物的代谢稳定性和选择性。尽管溴和碘在药物中的应用相对较少，但溴的某些同位素在正电子发射断层扫描（PET）成像中具有潜力，而碘同位素则在放射性标记和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）中被广泛应用。总体而言，氟和氯的这些化学特性使其成为药物设计中不可或缺的元素，能够显著影响药物的效力、选择性、药代动力学和毒性等关键属性。 图片来源：EJMC ②Rezdiffra™（Resmetirom） Rezdiffra™（Resmetirom）是一种高选择性的甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂，由Madrigal Pharmaceuticals开发，于2024年3月获得FDA批准，用于治疗非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎（NASH）伴中度至重度肝纤维化的成人患者。Resmetirom通过CYP2C8代谢，其主要代谢产物MGL-3623的活性比母药低28倍。该药物的半衰期为4.5小时，清除率为17.5 L/h，给药后67%的放射性物质通过粪便排出，24%通过尿液排出。在结构-活性关系（SAR）研究中，将化合物1A中的两个甲基替换为氯原子后，得到的化合物1B在THR-β的活性和效力上显著提高，尽管对THR-β的选择性略有改善。进一步的结构优化最终得到了Resmetirom，其通过与THR-β受体的Phe272残基形成极性相互作用来发挥作用，类似于T3分子与THR-β的相互作用。 图片来源：EJMC ③Tryvio™（Aprocitentan） Tryvio™（Aprocitentan）是一种双重内皮素A（ETA）和内皮素B（ETB）受体拮抗剂，由Idorsia Pharmaceuticals开发，于2024年3月获得FDA批准，用于治疗难治性高血压（Resistant Hypertension）。它是Macitentan的活性代谢产物，通过UGT1A1和UGT2B7催化的N-葡萄糖苷化以及非酶促水解进行生物转化。Aprocitentan的半衰期约为41小时，清除率为0.3 L/h，给药后52%的放射性物质通过尿液排出，其中0.2%为母药，25%通过粪便排出，其中6.8%为未代谢的药物。在结构-活性关系（SAR）研究中，将化合物2A中的吡啶环上的氢原子替换为溴原子后，得到的化合物2B在ETA和ETB受体上的拮抗活性显著提高。进一步优化后，将化合物2C中的苯环氢原子替换为溴原子，得到的化合物2D在ETA和ETB受体上的活性进一步增强。最终，将化合物2D中的苄基替换为正丙基后，得到了Macitentan（化合物2E），其在ETA和ETB受体上的活性最高。Aprocitentan作为Macitentan的主要代谢产物，其血浆暴露水平是Macitentan的4-5倍。 图片来源：EJMC ④Vafseo™（Vadadustat） Vafseo™（Vadadustat）是一种低氧诱导因子脯氨酸羟化酶（HIF-PH）抑制剂，由Akebia Therapeutics开发，于2024年3月获得FDA批准，用于治疗慢性肾脏病（CKD）引起的贫血。Vadadustat通过UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）酶介导的直接葡萄糖醛酸化代谢，主要代谢产物为Vadadustat-O-葡萄糖醛酸苷，占血浆总放射性暴露的15%，且无药理活性。该药物的半衰期为9.2小时，清除率为0.8 L/h。在单剂量给药后，58.9%的放射性物质通过尿液排出，26.9%通过粪便排出，其中尿液中母药含量低于1%，粪便中为9%。Vadadustat的氯苯基环在与PHD2异构体（PDB ID: 7UMP）的共晶结构中显示出与HIF结合位点附近的残基存在非特异性疏水相互作用，这可能有助于其生物活性。 图片来源：EJMC ⑤Voydeya™（Danicopan） Voydeya™（Danicopan）是一种补体因子D抑制剂，由Alexion Pharmaceuticals开发，于2024年3月获得FDA批准，用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）患者的血管外溶血。Danicopan是一种口服因子D抑制剂，对人类因子D具有高亲和力，其Kd值为0.54 nM，能够有效抑制溶血，IC50值在4 nM到27 nM之间。PNH是一种罕见且致命的血液疾病，以溶血、血栓形成和骨髓功能障碍为特征。Danicopan作为辅助疗法与C5抑制剂（如Eculizumab或Ravulizumab）联合使用，以管理PNH患者的血管外溶血。Danicopan的代谢主要通过水解、氧化和还原三种途径进行，其中酰胺水解是主要途径。体外研究表明，Danicopan对CYP酶的代谢参与度极低，因此其潜在的药物相互作用风险较低。该药物的平均半衰期为7.9小时，清除率为63 L/h。单剂量给药后，69%的放射性物质通过粪便排出，其中3.57%为母药；25%通过尿液排出，其中0.48%为未代谢的药物。尽管Danicopan与补体因子D的共晶结构尚未公开，但通过与结构相似的补体因子D抑制剂的计算研究推测，Danicopan中的溴原子可能与Trp 141的羰基氧形成卤素键，而氟原子可能与取代的甲基形成疏水相互作用，从而增强其生物活性。 ⑥Ojemda™（Tovorafenib） Ojemda™（Tovorafenib）是一种高选择性和脑渗透性的II型RAF激酶抑制剂，由Day One Biopharmaceuticals开发，于2024年4月获得FDA批准，用于治疗携带BRAF融合或重排以及BRAF V600突变的儿童低级别胶质瘤（pLGG）和实体瘤。Tovorafenib主要通过醛氧化酶和CYP2C8代谢，其他CYP酶（如CYP3A、CYP2C9和CYP2C19）的参与程度较低。该药物的终末半衰期为56小时，表观清除率为0.7 L/h。口服给药后，65%的放射性物质通过粪便排出，其中8.6%为母药；27%通过尿液排出，其中0.2%为未代谢的药物。Tovorafenib与BRAF的共晶结构显示，其二取代嘧啶环与ATP结合位点的C532的酰胺和羰基形成两个氢键，而氯原子虽然未直接与任何残基形成特定相互作用，但可能通过协助嘧啶环形成合适的取向来增强氢键的形成。 ⑦Voranigo™（Vorasidenib） Voranigo™（Vorasidenib）是一种口服、脑渗透性的双重抑制剂，针对突变的异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）和异柠檬酸脱氢酶-2（IDH2），由Agios Pharmaceuticals开发，于2024年8月获得FDA批准，用于治疗携带易感IDH1或IDH2突变的2级星形胶质瘤或少突胶质瘤。Vorasidenib对D-2-羟基戊二酸（2-HG）的抑制活性达到纳摩尔级别，对IDH1-R132H/IDH1-WT、神经球TS603 IDH1-R132H和U87 IDH2-R140Q突变细胞系的IC50值分别为0.6 nM、0.25 nM和7 nM。该药物主要通过CYP1A2代谢，其他CYP酶的参与程度较低，非CYP途径的代谢贡献可达30%。Vorasidenib的稳态终末半衰期为10天，口服清除率为14 L/h。单剂量口服后，85%的放射性物质通过粪便排出，其中50%为母药，4.5%通过尿液排出。Vorasidenib的结构优化过程中，氯原子和三氟甲基（CF3）的存在对其活性至关重要。通过SAR研究发现，将吡啶环上的CF3替换为其他基团会导致活性显著下降，而将CF3替换为氯原子时，活性仍能维持。最终，Vorasidenib的结构中包含一个氯原子和两个CF3基团。其与IDH1-R132H二聚体的共晶结构（PDB: 6VEI）显示，氯原子与D273的羰基形成卤素键，CF3基团则与Q277和V255的羰基氧发生相互作用，这些关键的相互作用有助于增强Vorasidenib的高活性。 图片来源：EJMC ⑧Livdelzi™（Seladelpar） Livdelzi™（Seladelpar）是一种口服的过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ）激动剂，由CymaBay Therapeutics开发，于2024年8月获得FDA批准，用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）。Seladelpar是一种高选择性和强效的PPARδ激动剂，其对PPARδ的激动活性比PPARα和PPARγ分别高750倍和2500倍。该药物主要通过CYP2C9代谢，同时CYP3A4和CYP2C8也有少量贡献，生成三种主要的代谢产物，包括Seladelpar亚砜（M1）、去乙基Seladelpar（M2）和去乙基Seladelpar亚砜（M3），这些代谢产物均无药理活性。在健康志愿者中，单剂量给药后的平均消除半衰期为6小时，而在PBC患者中半衰期范围为3.8至6.7小时，表观口服清除率为12 L/h。单剂量口服后，73.4%的药物通过尿液排出，其中小于0.01%为母药；19.5%通过粪便排出，其中2.02%为母药。在结构-活性关系（SAR）研究中，Seladelpar的发现始于对Y形烷基硫代苯氧基乙酸类PPARδ激动剂的研究。通过优化，研究人员发现（R）-异构体的活性最高，最终确定了Seladelpar的结构。Seladelpar与PPARδ-LBD的共晶结构（PDB: 8HUO）显示，其羧基与受体的H287、H437和H413形成三个氢键，而CF3基团则占据了与PPARδ选择性全激动剂GW50516相同的结合位点，这表明CF3基团对Seladelpar的高生物活性至关重要。 图片来源：EJMC 展望 作者指出卤素（尤其是氟和氯）在FDA批准的药物中广泛应用于诊断、缓解和治疗各种人类疾病。从2018年至今，FDA共批准了352种药物，其中108种为含卤素的小分子药物，显示出卤素在药物发现和开发中的重要性。2024年，FDA批准的50种新药中有16种为含卤素的小分子药物，进一步证明了卤素在药物研发中的关键作用。近年来，含卤素药物的高批准率和持续的应用潜力吸引了药物发现研究人员的关注，促使他们探索卤素在新型诊断和治疗药物中的潜在应用。作者通过文献调研发现，目前有大量含卤素的临床试验药物正在不同阶段的人体临床试验中进行研究，这些药物涵盖了多种疾病领域，如肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病等。例如，IAG933是一种针对YAP/TAZ与TEAD蛋白-蛋白相互作用的抑制剂，正在开展Ⅰ期临床试验；BBO-8520是一种KRAS G12C抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌和结直肠癌；VVD-130037是一种KEAP1激活剂/NRF2降解剂，正在评估其在晚期实体瘤患者中的初步疗效和安全性。此外，还有其他多种含卤素的药物正在进行不同阶段的临床试验，如BMS-986408、Aleniglipron/GSBR-12690、MK-3543/IMG-7289、BI1015550、AZD0780、RLY-2608、AZD4144、HC-7366、HRO761和PF-07220060等。这些药物的临床试验结果将为未来药物研发提供重要参考，预计其中一些药物有望获得FDA批准并进入临床应用，为治疗多种人类疾病提供新的选择。作者强调，卤素在药物发现和开发中的应用前景广阔，尤其是在提高药物的生物活性、代谢稳定性和选择性方面具有巨大潜力。未来的研究将进一步探索卤素在新型药物中的应用，以推动更多创新诊断和治疗药物的发现，为应对人类疾病提供更有力的支持。 参考来源： https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2025.117380 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓