KEAP1

点击上方“蓝字”关注我们吧！ 呼吸道合胞病毒（RSV）是儿童急性呼吸道感染的主要病因之一，暴露于包括香烟烟雾、颗粒物、苯、臭氧（O3）、一氧化碳（CO）或二氧化氮（NO2）在内的空气污染则可能增加RSV发病率和严重程度。世界卫生组织（WHO）已公布六种最重要的空气污染物清单，包括颗粒物≤直径10μm的颗粒物（PM10）、直径在0.1至2.5μm之间的颗粒物（PM2.5）、NO2、O3、二氧化硫（SO2）和CO。 目前关于RSV和空气污染的确切病理机制数据较少，主要结论集中在宿主抗病毒能力下降、促进病毒进入和病毒载量增加、病毒从主要感染细胞释放增加、炎症反应延长和/或加重（可能导致组织病理改变，粘液分泌增强和气道高反应（AHR）），其中最重要的共同机制之一似乎由氧化应激所介导。 N-乙酰半胱氨酸（NAC）作为一种具有抗氧化和抗炎特性的粘液溶解药物，已广泛应用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管扩张症、特发性肺纤维化等临床研究中。一篇发布在《International Journal of Molecular Sciences》（IF=4.9）的系统综述回顾现有文献以确定NAC在治疗RSV感染和空气污染中的分子作用机制[1]。 研究设计 研究者对Scopus、PubMed（Medline）和Cochrane数据库进行了系统的文献检索，检索数据库中1998年至2023年9月7日期间所有分析NAC在RSV感染或空气污染中的分子作用机制的原始研究。共检索出167项研究，去重后，根据摘要和标题排除了122项研究，阅读全文最后筛选出28项原始研究纳入系统综述。 研究结果 NAC可减少病毒进入 空气污染主要通过两种机制促进病毒进入： (1)损伤保护屏障（由于现有屏障受损或存在额外的运输通道）； (2)病毒吸附增加（由于细胞表面的变化促进病毒粘附，或RSV获得特殊毒力，从而促进其粘附到细胞表面或进入），但暂未发现关于RSV毒力增加的信息（图1）。 ①NAC可改善上皮屏障通透性 Smallcombe等人在人支气管上皮细胞和小鼠模型中证明，TiO2-NP通过破坏顶端连接复合物（AJC）和重塑细胞内细胞骨架肌动蛋白对AJC的锚定以增强RSV诱导的上皮屏障瓦解，使上皮变得“渗漏”，从而增强病毒感染。通过评估病毒降低滴度，NAC治疗减少了AJC分解，改善了上皮通透性，降低了RSV感染程度。 氧化应激在其中扮演着不容忽视的作用，研究发现共暴露于RSV和TiO2-NP后细胞内活性氧（ROS）水平迅速增加，并保持高水平长达36小时；Wen等人的研究证实暴露于TiO2-NP后过氧化氢酶（CAT）活性增加，ROS上调，许多细胞间隙和内皮层通透性增加，内皮钙黏蛋白（VE-cadherin）表达降低，而NAC的使用逆转了氧化应激和间隙的形成，表明其在氧化应激中发挥关键作用。 ②NAC可抑制血清细胞间粘附分子1（ICAM-1）表达 ICAM-1是一种存在于多种细胞表面的糖蛋白，包括上皮细胞和内皮细胞、淋巴细胞和单核细胞，RSV感染诱导人内皮细胞上ICAM-1表达呈时间和剂量依赖性过度增加。 Mata等研究表明，在RSV培养的原代正常人支气管上皮细胞（NHBEC）中，使用NAC预处理可消除ICAM-1表达增加现象；Modestou等人发现香烟烟雾提取物抑制干扰素-γ（IFN-γ）诱导的人器官支气管上皮细胞（hTBE）中ICAM-1的表达，但NAC和谷胱甘肽单乙基酯（GSH-MEE）能够减轻这种抑制作用。 除ICAM-1外，空气污染还可能诱导其他表面分子表达：TiO2-NP诱导内皮细胞中ICAM-1、血管细胞间黏附分子1（VCAM-1）、血小板内皮细胞黏附分子（PECAM-1）和选择素（E和P）的表达，以及它们在单核细胞上的配体包括早期[E-选择素配体（sLex）和P-选择素配体（PSGL-1）]和晚期粘附分子[ICAM-1配体（LFA-1）、VCAM-1配体（VLA-4）和PECAM-1配体（αVβ3）]的受体表达，而NAC可抑制表面受体的表达。 ③NAC可阻断表皮生长因子受体（EGFR）磷酸化 RSV进入细胞的另一种机制涉及EGFR的磷酸化和激活以及与EGFR相关信号因子的级联反应（PI3K、PKC、Cdc42、PAK1和N-Wasp）。RSV与细胞表面结合即激活EGFR的磷酸化及其下游信号级联，通过微胞饮作用引起肌动蛋白重排和内吞。NAC可阻断人支气管上皮细胞（HBECS）中EGFR的磷酸化，从而阻止病毒的内吞作用并减少感染。 NAC可抑制病毒载量增加 病毒载量增加可能源于宿主抗病毒反应降低、感染开始后RSV释放加速（通过促进从主要感染细胞释放）或由于RSV获得异常毒力（图2）。 ①NAC可恢复抗病毒反应 人T细胞和自然杀伤（NK）细胞具有产生IFN-γ的能力，IFN-γ与其受体结合，并通过磷酸化Stat1导致Janus激酶/信号转导和转录激活因子（JAK/STAT）通路激活，二聚磷酸化的Stat1随后易位到细胞核并激活抗病毒基因。香烟烟雾提取物（CSE）抑制Stat1的磷酸化，并抑制IFN-γ介导的RSV mRNA和RSV蛋白表达降低，而使用NAC或GSH-MEE可恢复IFN-γ的抗病毒作用。 ②NAC可抑制病毒释放 在暴露于CSE和RSV的hTBE细胞中观察到较高的病毒载量似乎与香烟烟雾可能阻止RSV诱导的caspase激活有关。在受CSE和RSV侵袭的细胞中，坏死比凋亡更明显，这导致病毒从感染细胞中释放出来，而不是凋亡。 一系列实验表明，使用NAC和醛脱氢酶能够部分逆转上皮细胞从凋亡到坏死的转变，这表明ROS和丙烯醛在这一复杂系统中发挥了重要作用。细胞模型显示，无香烟烟雾暴露的RSV也会产生ROS，并激活蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶点（AMPK-MTOR）信号通路，从而诱导自噬，促进病毒感染。敲除自噬基因（如beclin1）或用AMPK抑制剂（化合物C）或NAC治疗能够抑制RSV复制，但化合物C仅能阻断自噬依赖性RSV复制，NAC则具有抑制自噬依赖性和自噬非依赖性途径的能力。 Zhou等人的研究将细胞凋亡标志物的评估与临床角度相结合，在126例老年慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中采用口服NAC、吸入硫酸特布他林和两者联合三种治疗方法。所有治疗方案均可降低Fas受体/凋亡抗原1（Fas/APO-1）和可溶性Fas（sFas）水平，改善氧化还原状态，即ROS降低、氧化应激指标丙二醛（MDA）降低，并伴有超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）升高，且两药合用效果最佳。 NAC可减轻过度的宿主反应 ①NAC可减轻过度的促炎反应 A． NAC可减少促炎趋化因子和细胞因子的产生 许多促炎趋化因子和细胞因子被认为与RSV感染和空气污染共同暴露后的强烈的免疫反应有关，具有广泛数据支持的包括白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-17（IL-17）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的作用，以及在激活后调节的正常T细胞表达和分泌（RANTES）（图3）。 Lei Chi等人的研究证实了NAC的抗炎作用：NAC处理后细胞上清液中mRNA表达和细胞因子浓度（TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-18）均显著降低；Mata等人的研究也表明NAC抑制IL-6、IL-8和TNF-α的表达；在苯并[a]芘引起的急性肺损伤小鼠模型中，NAC预处理能够减轻炎症反应，降低TNF-α、IL-6、MCP-1、MIP-2（巨噬细胞炎症蛋白2，Cxcl2）基因的表达。 B．NAC可降低NF-κB刺激作用 Carpenter证明了NAC抑制RSV诱导的趋化因子表达的方式与TNF-α不同，提示氧化还原敏感的NF-κB通路参与了IL-8、MCP-1和RANTES的诱导。 当HBEC（BEAS-2B）、正常人支气管上皮（NHBE）和COPD人支气管上皮（DHBE）细胞暴露于PM2.5后，NF-κB靶细胞因子的结合活性和分泌均表现出剂量依赖性增加。长时间暴露于PM2.5会导致核因子-红细胞2p45相关因子2（NRF2）信号通路部分失活，破坏线粒体氧化还原稳态。NRF2/Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（KEAP-1）是抗氧化反应的关键调节因子，KEAP1释放NRF2导致其蛋白体降解，从而刺激包括血红素加氧酶1（HO1）基因在内的NRF2靶基因产生抗氧化作用。 Mata等人的研究描述了NAC作用诱导的抗氧化机制：感染RSV后第15天HO1表达下降，NAC预处理后HO1表达不仅恢复且升高。由于NRF2本身表现出复杂的时变反应，RSV感染后，总抗氧化状态（TAS）即细胞对氧化事件的反应能力下降，使用1mM NAC预处理恢复，使用10mM NAC预处理后增加。此外，NAC能够抑制NF-κB向细胞核的易位以及p38/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷酸化以调节NRF2的表达。 IL-8和RANTES的产生均受柴油尾气颗粒诱导，p38/MAPK磷酸化在HBECs中起关键作用，NAC预处理不仅降低了p38 MAPK磷酸化酪氨酸和苏氨酸的数量，也因此降低了IL-8和RANTES的浓度。MAPK信号通路包括三个信号通路：细胞外信号相关激酶（ERK）、Jun氨基末端激酶（JNK）和p38，它们将信号从细胞膜传递到细胞核，Wang等人使用细胞（HBECs）和动物（小鼠）模型进行的一项研究表明，在暴露于颗粒物之前使用NAC预处理可阻断ERK、JNK和p38的磷酸化。 C．NAC可阻止或减少氧化应激 氧化应激在RSV和空气污染的相互作用中起着至关重要的作用，NAC可有效阻止或减少氧化应激的危害。RSV感染HBECs模型（BEAS-2B）显示，RSV诱导ROS和MDA的产生，SOD活性和细胞内还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽（GSH/GSSG）比值。NAC处理可抑制ROS和MDA的产生，提高SOD活性和GSH/GSSG比值，从而减弱RSV感染的病理效应。柴油尾气暴露的体外模型表明，NAC具有恢复细胞内GSH/GSSG比值、抵消脂质和蛋白质氧化、抑制氧化应激诱导的HO-1表达的能力。 在人体和动物模型中，颗粒物均可诱导ROS以剂量和时间依赖的方式产生，而NAC预处理能够阻断ROS的产生；缺氧-再氧化应激通过增加ROS的产生对人上皮细胞造成损伤，NAC可有效缓解该现象；此外，RSV感染会增加热休克70kDa蛋白6（HSPA6），而NAC可有效阻断HSPA6 mRNA和蛋白表达。 D．NAC可减轻病原相关分子模式（PAMP）激活带来的影响 toll样受体（TLRs）是膜结合的模式识别受体（PRRs），TLR3、TLR7、TLR8和TLR9识别特定的病毒基因组成分，并在病毒诱导的信号转导中发挥关键作用。Wang等人的研究证实了人肺上皮A549细胞中TLR3的激活与氧化应激之间存在相关性。 RSV感染细胞羟基自由基（·OH）和一氧化氮（NO）浓度升高，SOD总活性降低，NAC预处理可降低这些影响，并且·OH和NO水平均与RSV感染持续时间呈时间依赖性；在mRNA表达方面，RSV感染后TLR3和NF-κB上调，干扰素调节因子-3（IRF3）和超氧化物歧化酶1（SOD1）基因下调，NAC预处理可逆转mRNA和蛋白的表达模式，提示氧化应激可能在TLR3激活和炎症反应增强中起调节作用。 ②NAC可抑制过度的粘液分泌 RSV感染和空气污染（如香烟烟雾）可能增加粘液分泌，MUC5AC作为一种形成凝胶的粘蛋白，是人类粘液的主要成分之一，Mata等人的研究表明，NAC能够抑制粘蛋白基因MUC5AC的释放。 ③NAC可改善肺部结构异常 在慢性鼻窦炎或COPD等病理条件下，杯状细胞化生和MUC5AC表达增加，而香烟烟雾增强了病理反应，这主要是由EGFR通路介导的。Mata等人研究发现，感染RSV的NHBECs的纤毛阳性和β管蛋白阳性细胞数量下降，并伴有轴突基底体超微结构异常，而NAC能够以剂量依赖的方式抑制上调，恢复上皮功能；Lei Chi等人的研究也表明，在人HBECs（BEAS-2B细胞）中，NAC处理抑制了EGFR的磷酸化和MUC5AC的激活。 大鼠肺支气管肺泡灌洗（BAL）表现为高浓度环境颗粒引起的多形核白细胞内流，并伴有细支气管血管增厚、细支气管炎症和肺水肿等组织病理改变，NAC预处理逆转了多形核白细胞内流，动物无组织学变化。此外，NAC预处理可逆转小鼠肺部颗粒物诱导的PM沉积周围炎症细胞浸润，减少支气管肺泡灌洗液（BALF）中中性粒细胞和巨噬细胞数量，提高肺损伤评分。 ④NAC可减轻肺气肿 Cai等研究显示NAC可减轻吸烟致COPD大鼠晚期肺气肿，NAC处理大鼠的平均线性截距（MLI）和破坏指数（DI）均较低。重要的是，NAC降低了肺泡间隔细胞的凋亡指数（AI），逆转了血管内皮生长因子（VEGF）及其受体蛋白（VEGFR2）表达的下降，AI与VEGF水平呈负相关。苯并[a]芘引起的小鼠组织病理学改变包括气道壁增厚，MLI减少，DI增加，经NAC预处理后均有缓解，肺病理总评分均有改善。 另一种小鼠模型研究了臭氧诱导的COPD，并比较了NAC的预防和治疗作用，结果显示，暴露前给予NAC能够减少BAL和气道平滑肌（ASM）肿块中的巨噬细胞数量，而治疗性给药能够减少ASM肿块和凋亡细胞数量，但肺气肿不可逆。肺气肿的机制复杂，与基质金属蛋白酶（MMP）尤其是MMP-9和MMP-12相关，在颗粒物暴露模型中，NAC预处理后HBECs和BALF中MMP-9的表达和水平均降低。 ⑤NAC可减轻DNA损伤和衰老 氧化应激诱导DNA损伤，并可能引发细胞衰老（增殖停止），这已在RSV感染中得到证实。RSV感染后，ROS产生增加，DNA损伤和增殖阻滞标志物表达增加，而NAC可显著减少受损细胞核的数量，但其保护作用仅对新生DNA损伤灶有效，对先前存在的DNA损伤灶几乎无效。 各种空气污染物包括颗粒物（PM2.5、PM10）、NO或香烟烟雾对衰老和细胞衰老也有类似的影响，而氧化应激则是最合理的相互作用机制。Kang等人研究证实NAC预处理可逆转空气污染物对ROS生成和DNA断裂的影响，在防止DNA损伤和细胞衰老方面发挥保护作用。 NAC可降低气道高反应（AHR） 混合暴露于RSV和空气污染可导致RANTES、MCP-1和NGF水平升高，白血病抑制因子（LIF）水平降低，从而导致AHR，而上述研究证明了NAC在RSV暴露和空气污染暴露（分别为柴油排放和苯并芘）模型中降低RANTES和MCP-1水平的有效性，这可能进一步导致AHR降低或消失。 · 总结 · 本综述确定了NAC用于减轻RSV感染和空气污染影响的潜在分子机制，包括阻断病毒进入、降低病毒载量和过度的宿主反应（炎症反应增强、粘液分泌增加、AHR、DNA损伤和/或细胞衰老）等。未来应开展进一步研究以调查RSV感染期间NAC的作用，并重点关注NAC在最重要的六种空气污染物中发挥的分子机制。 参考文献 [1]Wrotek A, Badyda A, Jackowska T. Molecular Mechanisms of N-Acetylcysteine in RSV Infections and Air Pollution-Induced Alterations: A Scoping Review. Int J Mol Sci. 2024，25(11):6051.  提示：本材料仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。

The agreement gives Angelini Pharma an option to exclusive licensing rights to develop and commercialize CV-011, a clinical Phase 1 investigational novel compound with broad potential to treat brain health diseasesCureverse receives undisclosed upfront payments and is eligible for future milestone-dependent payments and royalties, while retaining rights to commercialize CV-01 in the Republic of Korea, China, Hong Kong, Macau and TaiwanThe collaboration builds on Angelini Pharma’s strong portfolio and deep therapeutic expertise in brain health as well as Cureverse’s early development know-how and capabilities ROME, Oct. 21, 2024 (GLOBE NEWSWIRE) -- Angelini Pharma, part of the privately owned Angelini Industries, and Cureverse Inc., an early-stage research and development company, announced today that they entered into an exclusive global option agreement for the development and commercialization of Cureverse’s innovative brain health asset CV-01. Under the terms of the agreement, Angelini Pharma will lead all the development efforts for CV-01 and, following an initial option period, will have the right to obtain the global exclusive development and commercialization license for the compound, outside of the Republic of Korea, China, Hong Kong, Macau and Taiwan. CV-01 is a novel and innovative investigational compound that activates protective pathways regulated by the nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) and has a strong potential to be a medication with disease-modifying properties across a range of brain health disorders, including epilepsy.i CV-01 is an investigational compound currently undergoing a Phase 1 clinical trial in the Republic of Korea and is being developed by Cureverse for Alzheimer’s Disease. Cureverse will receive an upfront payment and will also be eligible to receive additional payments upon pre-defined development and commercial milestones of up to approx. US$360 million, as well as tiered royalties on post-approval net sales. “Our strategic collaboration with Cureverse further strengthens Angelini Pharma’s position as an emerging leader in brain health,” said Jacopo Andreose, Chief Executive Officer of Angelini Pharma. “Neurological conditions such as epilepsy are among leading causes of disease burden worldwide.ii While significant progress has been achieved in the past 15 years, many people living with epilepsy are still unable to reach seizure control despite combination treatment of several anti-seizure medications.iii Through the development of CV-01 and potentially other compounds, we aim to provide much-needed solutions for people living with brain health conditions across the world.” “Our research has unveiled the remarkable potential of CV-01 to transform the landscape of brain health, from epilepsy to Alzheimer’s and Parkinson’s Disease,” said Sung Jin Cho, Chief Executive Officer at Cureverse Inc. “We are truly delighted to be partnering with Angelini Pharma on this journey. Their deep therapeutic expertise and commitment to brain health perfectly align with our vision. Together, we are not just developing a treatment—we are paving the way for a future where patients with neurological conditions have access to truly life-changing therapies.” About Brain HealthBrain health as a therapeutic area includes both neurological and mental health conditions.iv Brain health is defined by the World Health Organization as a state of brain functioning across cognitive, sensory, social-emotional, behavioral and motor domains, allowing a person to realize their full potential over the course of their life, irrespective of the presence or absence of disorders.v Brain health represents an urgent global health priority. An estimated 179 million Europeans are living with brain health conditionsvi and more than 18% of all health loss around the world is associated with brain conditions.vii Additionally, brain health conditions are responsible for considerable individual, economic and societal impact, including loss of independence, reduced productivity, strained relationships, increased risk of suicide as well as high healthcare costs.viii There is an urgent need to raise awareness, and reduce stigma, prejudice and discrimination, to ensure that brain health is valued, promoted and protected for all.v About EpilepsyEpilepsy is one of the most widespread neurological diseases in the world, affecting globally approximately 50 million people of all ages.ix In Europe, up to six million people are estimated to be living with this disease.x Epilepsy can have multiple potential causes, including structural, metabolic, genetic and other factors, though approximately half of cases worldwide do not have a known cause.ix The complications associated with epilepsy are severe, with a risk of premature mortality up to three times higher than the general population.ix The recurrent seizures associated with this condition also have wide-ranging effects on a person’s broader physical and mental health, education and employment opportunities and other quality of life factors. ix Treatments are available to help reduce seizures and improve quality of life, however approximately 40% of people living with epilepsy are still uncontrolled despite the treatment with two anti-seizure medications.iii About Angelini PharmaAngelini Pharma is an international pharmaceutical company, part of the privately owned multi-business Angelini Industries. The Company researches, develops and commercializes health solutions with a focus on the areas of Brain Health, including Mental Health and Epilepsy, and Consumer Health. Founded in Italy at the beginning of the 20th century, Angelini Pharma operates directly in 20 countries, employing more than 3,000 people. Its products are marketed in over 70 countries through strategic alliances with leading international pharmaceutical groups. For more information about Angelini Pharma please visit https://www.angelinipharma.com. About Angelini IndustriesAngelini Industries is a multinational industrial group founded in Ancona in 1919 by Francesco Angelini. Today, Angelini Industries represents a solid and diversified industrial reality that employs approximately 5,800 employees and operates in 21 countries around the world with revenues of over 2 billion euros, generated in the health, industrial technology, and consumer goods sectors. A targeted investment strategy for growth; constant commitment to research and development; deep knowledge of markets and business sectors, make Angelini Industries one of the Italian companies of excellence in the sectors in which it operates. To learn more visit www.angeliniindustries.com. About Cureverse Inc.Founded in 2021, Cureverse has rapidly become a key innovator in the Korean biotech landscape, with a bold vision to revolutionize brain health on a global scale. Specializing in cutting-edge small-molecule therapies, Cureverse focuses on tackling central nervous system (CNS) disorders like Alzheimer’s disease (AD), aiming to bring hope to millions worldwide. While many AD drugs have made it to market, a true breakthrough has yet to be realized—until now. At the heart of our innovation is CV-01, a 'First-in-Class' therapy that uniquely targets the Keap1/Nrf2 pathway, activating Nrf2 through precise modulation. This approach offers unprecedented selectivity, effectively controlling neuroinflammation with precision unmatched by existing treatments. Alongside CV-01, Cureverse is actively advancing CV-02, a biased S1P1 agonist that is now IND-ready, as well as several promising follow-up non-clinical programs. With recent IND approvals and strong clinical progress, Cureverse is well-positioned to transform the way we treat neurological conditions and improve patients' lives across the globe. Media Contact Chiara AntoniucciGlobal Head of Brand and Media Communications, Angelini PharmaPhone: +39 3477133926Email: chiara.antoniucci@angelinipharma.com Sung Jin ChoChief Executive Officer, Cureverse Inc.Email: sjcho@cureverse.co.kr, sjcho@kist.re.kr ________________________________ 1 CV-01 is an investigational compound, not approved for use by regulatory authorities i Data on file from Cureverse.ii Institute for Health Metrics and Evaluation. Global burden of conditions affecting the nervous system. Available at: https://www.healthdata.org/research-analysis/library/global-burden-conditions-affecting-nervous-system Last accessed: October 2024.iii Chen Z, Brodie MJ, Liew D, Kwan P. Treatment Outcomes in Patients With Newly Diagnosed Epilepsy Treated With Established and New Antiepileptic Drugs: A 30-Year Longitudinal Cohort Study. JAMA Neurol. 2018 Mar 1;75(3):279-286.iv Winkler AS, et al. Lancet Glob Health. 2024;12(5):e735-e736.v World Health Organization. Optimizing brain health across the life course: WHO position paper. Geneva: World Health Organization; 2022.vi Nutt D, et al. Eurohealth (Int) 2017;23:21–5.vii Institute for Health Metrics and Evaluation. Understanding brain health around the world. Available at: https://brainhealthatlas.org/ Last accessed: October 2024.viii World Health Organization. World mental health report: transforming mental health for all. Geneva: World Health Organization; 2022.ix WHO. “Epilepsy Key Facts.” N.p., 9 Feb. 2023. Web. 24 Aug. 2023.x Behr et al. Epidemiology of epilepsy. Revue Neurologique 2016 Jan; 172(1):27-36. doi: 10.1016/j.neurol.2015.11.003.

前言 AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。 科研进展2024年10月18日【药物设计】ACS Omega | 利用CVAE生成模型增强跨多个治疗靶点的从头药物设计2024年10月18日【药物开发】ACS Nano | 应用细胞动力学的时空建模加速药物开发2024年10月18日【SARS-CoV-2】ACS Appl. Mater. Interfaces | 利用碳点研究硫醇功能在SARS-CoV-2病毒抑制中的意义2024年10月17日【抑制剂】J. Med. Chem. | 结构引导的构象限制导致高亲和力，选择性和细胞活性的基于四氢异喹啉的非共价Keap1-Nrf2抑制剂2024年10月17日【高通量筛选】Chem. Rev. | 利用高通量筛选实现遗传密码操作的新高度2024年10月16日【化学语言模型】J. Chem. Inf. Model. | 利用Product-of-Experts化学语言模型导航超大型虚拟化学空间 具体信息，请滑动下方文字 1.【药物设计】 药物发现是一个昂贵而耗时的过程，需要采用创新策略来提高从最初的药物识别到最终的市场批准等不同阶段的效率。深度学习（DL）的最新进展，特别是在新药物设计方面，显示出了希望。生成模型是深度学习算法的一个子类，通过探索广阔的化学空间，极大地加速了从头开始的药物设计过程。在这里，我们引入了一个为从头开始的分子设计任务量身定制的条件变分自编码器（CVAE）生成模型，利用smile和自拍作为分子表示。我们的计算框架通过独特性、有效性、新颖性、药物相似性定量估计（QED）和合成可及性（SA）等指标成功生成具有特定属性的分子。我们评估了我们的模型在产生能够结合三种治疗性分子靶点的新分子方面的功效：CDK2、PPARγ和DPP-IV。与最先进的框架进行比较表明，我们的模型能够在保持训练集分子中观察到的分子性质范围的同时实现更高的结构多样性。这个提出的模型是推进从头开始的分子设计能力的宝贵资源。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.4c08027 DOI：https://doi.org/10.1021/acsomega.4c08027 2.【药物开发】 细胞作为物理计算程序，利用输入信号来协调分子水平的蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs），产生和响应力，最终形成所有的生理和病理生理行为。基因组编辑和靶向PPIs的分子药物对疾病的治疗有很大的希望。由于涉及广泛的空间和时间尺度，将基因和分子药物与蛋白质执行的细胞行为联系起来是一个关键但具有挑战性的问题。在生物学、化学、物理学和计算机科学的交叉领域，建立能够描述基因组编辑和分子药物干预的细胞动态行为的预测时空建模系统，将极大地加速制药的进步。在这里，我们回顾了细胞骨架蛋白在协调细胞行为中的机械作用，以及生物物理建模的重大进展，同时也解决了这些模型的局限性。然后，我们将生成式人工智能（AI）与时空多尺度生物物理建模相结合，提出了一种开发虚拟细胞的计算管道，可以模拟和评估药物和基因组编辑技术对各种细胞动态行为的治疗效果，具有广泛的生物医学应用前景。这种虚拟细胞建模系统可能会彻底改变现代生物医学工程，因为它将大部分艰苦的湿实验室工作转移到计算机模拟上，大大节省了时间，减轻了制药行业的经济负担。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c12599 DOI：https://doi.org/10.1021/acsnano.4c12599 3.【SARS-CoV-2】 虽然世界卫生组织宣布SARS-CoV-2突发公共卫生事件结束，但与冠状病毒相关的研究仍在进行中。截至2024年，通过目前的治疗和疫苗接种，COVID-19的严重程度已经降低。然而，个人仍然可能面临严重的并发症，这凸显了正在进行的针对当前和未来冠状病毒相关疾病的创新治疗研究的重要性。本研究探讨了病毒进入宿主细胞的机制以及目前使用巯基治疗COVID-19的证据。某些硫醇类药物是炎症过程的关键因素，既具有病毒抑制特性，又具有通过清除自由基来调节细胞氧化应激的潜力。在此，我们开发了生物相容性硫醇功能化碳点（CDs），并研究了硫醇数量与伪sars - cov -2抑制、活性氧（ROS）清除和抗炎反应之间的关系。自由基清除实验和ROS细胞实验表明，巯基化CDs是细胞氧化应激的有效还原剂和潜在调节剂。CDs还显示出良好的细胞活力和显著的抗病毒能力，抑制水平高达60.4%。此外，流式细胞术结果表明，在炎症环境中，巯基化CDs的存在促进了抗炎反应。总体而言，研究结果表明，硫醇的数量与实验中观察到的效率提高之间存在很强的相关性，这表明硫醇化CDs是预防和治疗COVID-19感染的有希望的候选者。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsami.4c14482 DOI：https://doi.org/10.1021/acsami.4c14482 4.【抑制剂】 抑制Kelch-like ech -related protein 1 （Keap1）和核因子red - id 2相关因子2 （Nrf2）之间的蛋白质相互作用已被认为是治疗氧化应激相关疾病的一种有吸引力的方法。在这里，我们提出了一系列新的非共价Keap1-Nrf2抑制剂，这些抑制剂是通过先前通过基于片段的药物发现发现的基于芴酮的化合物的构象限制策略开发的。设计以x射线共晶结构为指导，随后的优化过程旨在提高亲和力、细胞活性和代谢稳定性。从非环化合物7 （Ki = 2.9 μM）中，获得了一系列新的基于四氢异喹啉的Keap1抑制剂，其结合亲和力（57,Ki = 13 nM）提高了223倍，代谢稳定性更好，细胞活性增强。此外，这些化合物在15个同源蛋白中对Keap1 Kelch结构域具有选择性。因此，我们证明了循环硬化在设计强效和更像药物的Keap1-Nrf2抑制剂中的效用。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c01221 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01221 5.【高通量筛选】 蛋白质的化学和物理性质受到20种典型氨基酸的限制。遗传密码操作允许非规范氨基酸（ncAAs）的掺入，从而增强或改变蛋白质的功能。本文综述了将ncAAs引入生物合成蛋白的三种主要策略的进展，重点介绍了高通量筛选在这些进展中的作用。第一部分讨论了工程氨基酰基- tRNA合成酶（aaRSs）和tRNA，强调了新的选择方法如何提高包括ncAA结合效率和选择性在内的特性。第二部分探讨了提高蛋白质翻译机制的高通量技术，使替代遗传密码能够适应。这包括通过设计与翻译无关的细胞成分来增强ncAA结合的机会。最后一节重点介绍了用于高通量筛选含ncAA蛋白质的各种发现平台，展示了仅用标准氨基酸创建具有挑战性的创新结合配体和酶。这些进步带来了有希望的药物线索和生物催化剂。总体而言，通过高通量方法发现意外功能的能力显著影响ncAA的纳入及其应用。未来实验技术的创新，以及计算蛋白设计和机器学习的进步，将进一步提升这一领域的水平。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemrev.4c00329 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.4c00329 6.【化学语言模型】 超大的虚拟化学空间已经成为药物发现的宝贵资源，为数十亿种按需合成的化合物提供了高合成成功率。化学语言模型可以通过直接生成化合物来加速对这些广阔空间的探索。然而，现有的模型并不是为导航特定的虚拟化学空间而设计的，并且经常忽略了合成的可访问性。为了解决这一差距，我们引入了专家产品（PoE）化学语言模型，这是一种模块化和可扩展的方法，用于导航超大型虚拟化学空间。该方法通过将在目标空间上预训练的先验模型与使用外部属性特定数据集微调的专家和反专家模型相结合，允许在期望的化学空间内控制化合物的生成。我们证明PoE化学语言模型可以生成具有理想特性的化合物，例如那些有利于与多巴胺受体D2 （DRD2）对接的化合物，并且预计会穿过血脑屏障（BBB），同时确保大多数生成的化合物存在于目标化学空间内。我们的研究结果突出了化学语言模型在超大虚拟化学空间导航方面的潜力，我们预计这项研究将推动这一方向的进一步研究。源代码和数据可以在https://github.com/shuyana/poeclm上免费获得。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c01214 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c01214 上下滚动查看更多 药企动态2024年10月18日【礼新医药】礼新医药完成3亿元C1轮融资2024年10月18日【阿斯利康】阿斯利康CTLA-4单抗在国内申报上市2024年10月17日【艾伯维】艾伯维24小时皮下输注疗法获FDA批准上市，治疗帕金森病2024年10月17日【默沙东】默沙东肺动脉高压新药国内申报上市2024年10月16日【丹诺医药】丹诺医药E轮融资逾3亿人民币！2024年10月16日【GSK】20年来首个！GSK first-in-class口服抗生素申报上市各动态具体信息，请滑动下方文字 1.【礼新医药】 2024年10月18日，礼新医药科技（上海）有限公司（以下简称“礼新医药”或”公司”）宣布，已于近日成功完成了3亿元C1轮融资，本轮融资由国内知名产业方中国生物制药领投，浦东创投、张江浩珩共同参与，老股东启明创投和上海生物医药基金跟投，中伦担任本轮融资的法律顾问。 链接网址请戳我 2.【阿斯利康】 10月18日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已受理阿斯利康的抗CTLA-4单抗Tremelimumab注射液的新药上市申请，这是该药首次在国内申报上市。 链接网址请戳我 3.【艾伯维】 10月17日，艾伯维宣布，FDA已批准VYALEV（ABBV-951）作为首款也是唯一一款基于左旋多巴的24小时皮下连续输注疗法，用于治疗晚期帕金森病（PD）成人患者的运动波动。 链接网址请戳我 4.【默沙东】 10月17日，国家药监局官网最新公示，默沙东申报的注射用sotatercept上市申请获得受理。Sotatercept是一款“first-in-class”新型激活素信号抑制剂类生物制剂。 链接网址请戳我 5.【丹诺医药】 10月16日，丹诺医药宣布完成逾3亿人民币E轮融资的首批交割。这轮融资由中山投控旗下中山创投和AMR Action Fund (AMR基金)共同领投，所获资金用于支持核心新药研发管线，包括治疗幽门螺杆菌感染新药候选物TNP-2198和治疗植入医疗器械感染新药候选物TNP-2092的后期临床试验和商业化。 链接网址请戳我 6.【GSK】10月16日，GSK宣布美国FDA已受理Gepotidacin的新药上市申请（NDA）并授予其优先审评资格，用于治疗单纯性尿路感染（uUTI）的女性成人患者（≥40kg）和青少年患者（≥12岁，≥40kg），PDUFA日期为2025年3月26日。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 会议信息 2024年10月24-25日 E药学苑举办ChemCon 2024第四届小分子药物创新开发论坛2025年1月9-10日 举办ICGT第八届细胞与基因治疗深度聚焦峰 各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字 ChemCon 2024第四届小分子药物创新开发论坛 主办方：E药学苑 会议时间：2024年10月24-25日 会议地点：南京 会议主旨：作为目前药物研发领域的主流，小分子药物具有许多优势和挑战。为推动研发和产业化的发展，促进行业内的学术交流与合作，邀请近百名知名专家学者分享他们在小分子创新药、改良型新药等领域的科研成果以及独到见解。 链接网址请戳我 ICGT第八届细胞与基因治疗深度聚焦峰 会议时间：2025年1月9-10日 会议地点：上海 会议主旨：共同探讨CGT产业链上中下游的关键环节，覆盖细胞免疫、眼科、罕见病和CMC热点议题，直面行业痛点，破解发展难点，共迎CGT产业的黄金十年。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 版权信息 本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号sixiali_fox59）进行删改处理。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn 关注我，更多资讯早知道↓↓↓