MRGPRX4

由于减肥、自免等疾病领域的兴起，正在转移药企们的兴趣，肿瘤药物的开发似乎有所萎缩。 而上周四，更是一连三家药企，因为临床的数据不佳，而宣布停止开发各自的肿瘤候选药物。 Incyte放弃ALK2抑制剂 在上周四的投资者电话会议中，Incyte透露，将不再推进ALK2抑制剂zilurgisertib的开发。 Zilurgisertib是一种小分子药物，旨在抑制ALK2蛋白，ALK2蛋白的升高会导致血液中功能性缺铁，从而引发贫血。Zilurgisertib的作用机制为，通过与ALK2结合，阻断其下游信号下调hepcidin表达，恢复运铁蛋白缓解功能性缺铁，动员铁促进红细胞生成，从而改善因骨髓纤维化（MF）和其他血液恶性肿瘤导致的贫血。 目前，Zilurgisertib正在进行骨髓纤维化相关贫血和进行性骨化纤维发育不良的研究。但在Incyte所披露的Zilurgisertib数据更新中显示，Zilurgisertib未能改善MF患者的贫血。 正是因为1期研究显示出的“疗效有限”，Incyte决定放弃Zilurgisertib的开发，目前尚不清楚Incyte是否会在其他疾病领域继续开发zilurgisertib。 事实上，Zilurgisertib的失败并不令人感到惊讶。因为早在10月时发布的第三季度财报中，Incyte就曾表示，“zilurgisertib的剂量需要高于最初的预期，才能看到更有希望的疗效。”这可能表明zilurgisertib的整体活性偏疲弱。 最近，Incyte的失败信号有些多。上个月，由于MRGPRX4抑制剂INCB000547的II期数据低于预期，Incyte决定停止对其的开发；以及MRGPRX24抑制剂INCB000262在临床前体内毒理研究中观察到的毒理学信号，暂停了其针对慢性自发性荨麻疹（CSU）的II期临床。 iTeos放弃A2AR抑制剂 上周四，iTeos Therapeutics宣布，将取消肿瘤候选药物A2AR抑制剂Inupadenant的优先级，将资源集中在其他项目上。 做出这一决定的原因是，Inupadenant+卡铂/培美曲塞治疗非鳞状NSCLC的II期试验A2A-005中，Inupadenant未能达到足够的临床活性水平。 iTeos公司在ESMO 2024年会上更新的A2A-005的中期数据显示： 在所有可评估患者中的总体缓解率（ORR）为63.9%，中位PFS为7.7个月；推荐2期剂量（RP2D）的Inupadenant 80mg+卡铂/培美曲塞队列中的ORR为73.3%，mPFS未达到，64.6%的患者达到具有里程碑意义的6个月PFS；40mg队列的ORR为53.3%，mPFS为5.6月；60mg队列的ORR为66.7%，mPFS为6.6月。 探索性生物标志物CXCL13观察到在化疗耗竭后被inupadenant恢复，在PFS＞6个月的患者中具有快速恢复的动力学特征。 截至数据截止日期，仍有8名患者在接受治疗（40mg队列1名，60mg队列1名，80mg队列6名）。 安全性方面，Inupadenant+卡铂/培美曲塞的安全性可控，耐受性良好，无剂量限制性毒性。 尽管Inupadenant显示出具有较高的缓解率，iTeos还是决定降低Inupadenant的优先级。iTeos的总裁兼首席执行官Michel Detheux在一份声明中表示：“虽然与单独的化疗相比，A2A-005试验中，RP2D的Inupadenant初始信号令人鼓舞并支持其差异化、不可逾越的特征，但我们以及我们的科学和临床顾问委员会认为，它没有达到足够的临床活性水平，需要进一步的投资。” iTeos取消了对Inupadenant的优先级，将资源集中其他管线上。目前，尚不清楚该公司将专注于哪些候选药物。iTeos公司将在2025年提供更多管线细节。 第一个失败的ecDNA疗法 12月12日，Boundless Bio宣布，不再推进BBI-825的临床开发。 BBI-825是一款口服选择性核苷酸还原酶（RNR）抑制剂。RNR是dNTP生产的限速酶，而dNTP是ecDNA组装和修复所需的DNA组分，抑制RNR对ecDNA激活的癌细胞具有合成致死作用。BBI-825目前正在对耐药基因扩增的实体瘤患者（包括结直肠癌）进行首次人体1/2期临床试验。 BBI-825试验第一部分的初步药代动力学数据显示，缺乏剂量比例暴露；以及不断发展的BRAF V600E和KRASG12C突变的癌症治疗前景、开发的复杂性、成本增加，Boundless已经做出战略决策，不再继续BBI-825的第1部分剂量递增和STARMAP试验的第2部分。 今年3月，Boundless以全球首家染色体外DNA（ecDNA）疗法的名头亮相纳斯达克。 然而8个月后的现在，第一个ecDNA管线就失败了，以及首席医疗官 （CMO） Klaus Wagner和首席商务官 （CBO） Neil Abdollahian同时离职。这使得Boundless股价大跌。 此外，令人担忧的是，Boundless的核心管线BBI-355的临床招募出现了问题，根据Boundless Bio公司的说法，BBI-355增强试验的联合队列中登记的患者数量比最初预计的要低。这可能和入组标准和排除标准有关，ecDNA是和肿瘤基因扩增相关的，因此这一标准可以体现在患者入组和排除标准里。 延伸阅读：首个ecDNA公司，上市5个月，现在裁员 小结 另外，在12月16日默沙东宣布终止了TIGIT抗体Vibostolimab和LAG-3抗体Favezelimab的开发。 原因也是因为临床试验的失败。 参考资料： 1.https://investor.incyte.com/static-files/ef7f51e8-2419-4958-914f-35c5af6f8e03 2.https://investors.iteostherapeutics.com/news-releases/news-release-details/iteos-therapeutics-presents-interim-a2a-005-clinical-trial-data 本周好文推荐 如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · ·

▎Armstrong 2024年11月18日，Incyte宣布MRGPRX2的治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）的二期临床暂停入组，原因是在临床前体内毒理研究中观察到的信号。MRGPRX2另一项POC临床已经完成入组，其临床信息将指导未来的临床开发计划以及指导潜在的备选分子开发策略。此外，Incyte宣布MRGPRX4治疗胆汁淤积性瘙痒（CP）二期临床数据不支持进一步开发。 今年4月，Incyte以7.5亿美元外加现金余额的方式收购Escient，获得其临床管线MRGPRX2、MRGPRX4。 Escient成立于2017年，聚焦GPCR类靶点MRGPR家族的药物开发。Escient于2018年5月完成4000万美元A轮融资，2020年9月完成7750万美元B轮融资，2022年11月完成1.2亿美元C轮融资，累计融资2亿美元。 总结 痛觉、痒觉在生理条件下都是动物自我保护的重要机制，但在病理情况下则严重影响生活质量。许多痛觉、痒觉受体都属于GPCR类受体，相比之下，疼痛药物的研发历史悠久，也取得诸多进展，如CGRP、离子通道类等。瘙痒这一方向仍存在严重未满足的临床需求，此次MRGPRX4的FIC分子也以失败告终，希望后续能看到该领域新的突破。 Armstrong技术全梳理系列 GPRC5D靶点全梳理； CD40靶点全梳理； CD47靶点全梳理； 补体靶向药物技术全梳理； 补体药物：眼科治疗的重要方向； Claudin 6靶点全梳理； Claudin 18.2靶点全梳理； 靶点冷暖，行业自知； 中国大分子新药研发格局； 被炮轰的“me too”； 佐剂百年史； 胰岛素百年传奇； CUSBEA：风雨四十载； 中国新药研发的焦虑； 中国生物医药企业的研发竞争； 中国双抗竞争格局； 中国ADC竞争格局； 中国双抗技术全梳理； 中国ADC技术全梳理； Ambrx技术全梳理； Vir Biotech技术全梳理； Immune-Onc技术全梳理； 亘喜生物技术全梳理； 康哲药业技术全梳理； 科济药业技术全梳理； 恺佧生物技术全梳理； 同宜医药技术全梳理； 百奥赛图技术全梳理； 腾盛博药技术全梳理； 创胜集团技术全梳理； 永泰生物技术全梳理； 中国抗体技术全梳理； 德琪医药技术全梳理； 德琪医药技术全梳理2.0； 和铂医药技术全梳理； 荣昌生物技术全梳理； 再鼎医药技术全梳理； 药明生物技术全梳理； 恒瑞医药技术全梳理； 豪森药业技术全梳理； 正大天晴技术全梳理； 吉凯基因技术全梳理； 基石药业技术全梳理； 百济神州技术全梳理； 百济神州技术全梳理第2版； 信达生物技术全梳理； 信达生物技术全梳理第2版； 中山康方技术全梳理； 复宏汉霖技术全梳理； 先声药业技术全梳理； 君实生物技术全梳理； 嘉和生物技术全梳理； 志道生物技术全梳理； 道尔生物技术全梳理； 尚健生物技术全梳理； 康宁杰瑞技术全梳理； 科望医药技术全梳理； 科望医药技术全梳理2.0； 岸迈生物技术全梳理； 礼进生物技术全梳理； 康桥资本技术全梳理； 余国良的抗体药布局； 荃信生物技术全梳理； 安源医药技术全梳理； 三生国健技术全梳理； 仁会生物技术全梳理； 乐普生物技术全梳理； 同润生物技术全梳理； 宜明昂科技术全梳理； 派格生物技术全梳理； 迈威生物技术全梳理； Momenta技术全梳理； NGM技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理2.0； 三叶草生物技术全梳理； 贝达药业抗体药全梳理； 泽璟制药抗体药全梳理； 恒瑞医药抗体药全梳理； 齐鲁制药抗体药全梳理； 石药集团抗体药全梳理； 豪森药业抗体药全梳理； 华海药业抗体药全梳理； 科伦药业抗体药全梳理； 百奥泰技术全梳理； 凡恩世技术全梳理。

Incyte on Monday said it is pausing enrolment in the ongoing Phase II trial of the MRGPRX2-targeting mast cell inhibitor, dubbed INCB000262, for chronic spontaneous urticaria after certain in vivo toxicology data raised concerns, prompting the company to consult with the FDA on the next steps for the programme.Incyte noted it has already completed enrolment in other proof-of-concept trials involving INCB000262, and data from these studies, along with the halted CSU study, will inform the therapy's future course and the development of backup molecules.Meanwhile, Incyte also revealed that results from a mid-stage study of a second MRGPRX4-directed asset, called INCB000547, do not warrant its further clinical development for cholestatic pruritus. Although specific details were not disclosed, the company confirmed the programme will not move forward.Both oral mast cell inhibitors were acquired by Incyte through its $750M takeout of Escient Pharmaceuticals earlier this year.Narrowing pipelineIncyte’s pipeline has shrunk substantially since last year, when it dropped six candidates, including one for autoimmune haemolytic anaemia and five cancer therapies. The drugmaker continued its culling into 2024, halting five early-stage oncology programmes in August, including PD-L1 inhibitors INCB99280 and INCB99318, to focus on “high-impact clinical programmes.” The other three discards were LAG-3 antibody INCAGN2385 and TIM-3 antibody INCAGN2390 co-developed with Agenus, and the Merus-partnered LAG-3xPD-1 bispecific INCA32459.