TMEM176B

中国科学院生物物理研究所阎锡蕴院士课题组在《细胞与分子免疫》（ 中国科学院生物物理研究所阎锡蕴院士课题组在《细胞与分子免疫》（Cellular & Molecular Immunology）上，发表了题为A subpopulation of CD146+ macrophages enhances antitumor immunity by activating the NLRP3 inflammasome的研究成果。该研究报道了一群CD146+的抗肿瘤巨噬细胞亚型，为基于巨噬细胞的肿瘤免疫治疗提供了新策略。 免疫治疗是当前肿瘤治疗领域颇具前景的方式，而肿瘤微环境的复杂性遏制了肿瘤治疗的有效性。肿瘤相关性巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）是肿瘤微环境中占比较多的免疫细胞，因高异质性和强可塑性成为肿瘤免疫治疗的重要靶点。解析TAMs细胞表型和功能并阐明其作用机制有助于设计新的肿瘤治疗策略。 课题组前期报道了CD146分子在高脂微环境中不同来源（外周浸润及脂肪组织定居）巨噬细胞促炎性极化过程中的作用和调控机制。联系到肿瘤微环境中巨噬细胞在肿瘤免疫治疗中的重要作用，课题组进一步揭示了该群细胞对肿瘤发展的影响。 本研究通过检测小鼠荷瘤模型和临床肿瘤样本，发现肿瘤微环境中存在CD146+的巨噬细胞。这群细胞主要存在于肿瘤组织的边缘，发挥M1样巨噬细胞的抗肿瘤效应。随着肿瘤的进展，这群巨噬细胞在肿瘤微环境的驯化下上调STAT3信号。该信号会抑制CD146的表达，从而使该群细胞逐渐丧失CD146，表现为M2样表型；CD146的下调导致JNK信号的上调，进而上调表达MDSC募集相关的趋化因子和TMEM176B。后者是巨噬细胞炎症小体活化的抑制分子。CD146下调引起的综合作用进一步抑制T细胞的抗肿瘤效应，从而促进肿瘤的进展（如图）。该工作揭示了CD146+巨噬细胞在肿瘤微环境中的变化规律及作用机制。考虑到CD146是肿瘤血管的治疗靶标，该研究发展了抗CD146功能性抗体AA98联合TMEM176B抑制剂的肿瘤联合治疗策略。这一策略具有更好的抗肿瘤效果。上述成果为靶向TAM的肿瘤治疗提供了新见解。 研究工作得到北京市自然科学基金、国家自然科学基金和中国科学院青年创新促进会的支持。北京市理化分析测试中心科研人员参与研究。首都医科大学附属地坛医院为本研究提供临床样本。 CD146+巨噬细胞在肿瘤微环境中的变化规律及作用机制

该研究通过对胃癌根治手术标本中配对的癌旁、原发灶、淋巴结转移灶进行系统性多点采样和单细胞多组学（基因组、DNA甲基化组、染色质状态组以及转录组）测序分析，揭示了不同胃癌患者癌细胞基因表达异常的共性规律 胃癌是一种高发病率、高死亡率的恶性肿瘤，具有强烈的肿瘤异质性，在临床上常表现为多样的组织病理学类型。例如，按照最新的WHO消化系统肿瘤分类，胃癌包括管状腺癌、乳头状腺癌、低粘附癌、印戒细胞癌、神经内分泌癌以及肝样胃癌等多种病理类型。其中混合型胃癌是高度肿瘤内部异质性的典型代表，同一个肿瘤中至少含有两种以上的病理成分，且更容易复发和转移。 然而，目前基于组织病理学的胃癌分型在指导临床治疗中发挥的作用仍然有限，关键原因是目前对胃癌不同病理亚型的分子特征认知不足，这是亟待进一步探究的方向。 近日，北大-清华生命科学联合中心、北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）汤富酬、北京大学第三医院周鑫等人等在 National Science Review 期刊发表了题为：Integrative single-cell multiomics analyses dissect molecular signatures of intratumoral heterogeneities and differentiation states of human gastric cancer 的研究论文。 研究团队利用胃癌根治性手术切除标本，收集配对的癌旁、原发灶、淋巴结转移灶并对每个肿瘤部位进行多点采样，对来自14例胃癌患者的85个样品进行了优化的单细胞多组学（基因组[拷贝数变异]、DNA甲基化组、染色质状态组、以及转录组）测序（scTrio-seq3），并结合同一采样位点的组织病理学分型结果进行了系统、深入的数据整合分析，精准绘制了胃癌的单细胞DNA甲基化图谱，揭示了混合型胃癌不同分化状态癌细胞的多个组学层面的关键分子特征以及免疫微环境特征，有望为胃癌的临床诊断和治疗提供新的理论依据。

「  本文共：19条资讯，阅读时长约：3分钟 」今日头条苏州润佳Aβ靶向前药获批临床。润佳医药自主研发的1类化药RP902片获国家药监局临床默示许可，拟开发用于治疗阿尔茨海默症。RP902是一款针对Aβ的小分子口服药物，可显著抑制大脑中与AD患者认知功能下降直接相关的可溶性淀粉样蛋白寡聚体的形成，消除或降低淀粉样蛋白对神经细胞的毒性，对血脑屏障损伤亦存在一定的缓解和保护作用。‍国‍‍‍‍内‍药讯‍‍1.BMS多发性硬化新药在华获批。百时美施贵宝新型选择性S1P受体调节剂盐酸奥扎莫德胶囊（ozanimod）获国家药监局批准上市，用于治疗成人复发型多发性硬化，包括临床孤立综合征、复发-缓解型多发性硬化和活动性继发进展型多发性硬化。在Ⅲ期临床中，在接受治疗36个月和48个月时，无疾病复发的患者比例分别达到75%和71%。在美国，该药还获得FDA批准用于治疗成人中重度活动性溃疡性结肠炎。2.盛世泰科DPP-4抑制剂报产。盛世泰科DPP-4抑制剂盛格列汀的上市申请获CDE受理，用于治疗2型糖尿病。盛格列汀通过抑制DPP-4来阻止其对GLP-1和GIP进行灭活，从而促进胰岛素释放；它还能抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，提高胰岛素水平，降低血糖，且不易诱发低血糖和增加体重。Ⅲ期临床结果显示，盛格列汀片50mg剂量组第24周末糖化血红蛋白（HbA1c）降低值显著优于对照组。3.乐普HER2靶向ADC启动Ⅲ期临床。乐普生物旗下美雅珂生物开发的HER2靶向ADC注射用MRG002在国内登记启动一项Ⅲ期临床，评估治疗HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌的有效性与安全性。MRG002由糖型优化的曲妥珠单抗通过可酶切vc连接子与甲基澳瑞他汀E偶联而成。此前，MRG002用于治疗胃癌及胃食管结合部腺癌已获得FDA授予的孤儿药资格。4.上海汉都帕金森复方II期临床积极。汉都医药宣布已完成WD-1603（卡比多巴-左旋多巴控释片）治疗帕金森病患者的II期临床。数据显示，三个剂量WD-1603治疗第27天时患者的MDS-UPDRS-II和III总分较基线显著降低，分别平均降低7.2、10.0和14.4分；药物的稳态左旋多巴药时曲线平坦，左旋多巴峰谷波动指数分别为1.27、1.08和1.10，明显低于目前全球市场上的同类左旋多巴口服制剂。此外，药物的总体耐受性良好。5.恒瑞HER2靶向ADC获批新临床。恒瑞旗下苏州盛迪亚HER2 ADC新药SHR-A1811获国家药监局批准一项Ⅰb/Ⅱ期临床，拟联合达尔西利、氟维司群、贝伐珠单抗或来曲唑/阿那曲唑治疗HER2低表达不可切除或转移性乳腺癌患者。SHR-A1811通过与HER2表达的肿瘤细胞结合并内吞，在肿瘤细胞溶酶体内通过蛋白酶剪切释放毒素，诱导细胞周期阻滞从而诱导肿瘤细胞凋亡。该新药目前已在国内针对多项适应症开展多项I-III期临床研究。6.泽辉辰星人胚干细胞产品启动新临床。北京泽辉辰星1类生物制品“CAStem细胞注射液”的临床试验申请获CDE受理。CAStem细胞注射液是一种由免疫和基质调节细胞组成的注射类产品，其主要成分为M类细胞（类似MSCs的细胞），由临床级人胚干细胞分化而来。去年2月，这款CAStem细胞注射液已获批开展针对急性呼吸窘迫综合征的临床试验。7.海思科AR-PROTAC报IND。海思科1类化药HSK38008干混悬剂的临床试验申请获CDE受理。HSK38008是一款口服雄激素剪接变异体降解剂（AR-PROTAC），可通过蛋白酶体途径将雄激素受体剪接变异体降解，阻断雄激素受体信号通路的传递，从而抑制前列腺癌细胞的生长与增殖。该新药拟开发用于前列腺癌的治疗。8.挚盟TLR8激动剂授权给GSK。挚盟医药宣布与葛兰素史克就其自主研发、拟开发用于慢性乙型肝炎的临床早期TLR8激动剂CB06达成全球独家许可协议，授予葛兰素史克独家开发、生产和商业化CB06权益。葛兰素史克计划在该新药完成美国Ⅰ期临床后，开展CB06联合用药或与义寡核苷酸疗法bepirovirsen进行序贯治疗，为更多乙肝患者提供功能性治愈。‍‍‍‍国‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍际‍‍‍‍药‍讯‍‍1.GSK创新口服HIF-PHI疗法获批上市。FDA批准葛兰素史克新型口服HIF-PHI疗法Jesduvroq（达普司他）上市，用于治疗接受至少4个月的透析治疗的慢性肾性贫血成人患者。该新药的药物机理是基于获得2019年诺贝尔生理学/医学奖的“氧感知通路”研究。在III期临床研究（ASCEND）中，5项试验均达到主要疗效终点；与促红细胞生成素(ESA)相比，daprodustat并未增加心血管风险。2.罗氏艾美赛珠单抗新适应症在欧盟获批。罗氏凝血因子X/IXa双抗药物Hemlibra（emicizumab，艾美赛珠单抗）的新适应症获欧盟（EU）批准，用于常规预防不存在凝血因子VIII抑制物且伴有严重出血表型的中度A型血友病患者（先天性因子VIII缺乏，1%≤FVIII≤5%）的出血。III期HAVEN 6研究结果显示，接受Hemlibra治疗后，有66.7%的患者没有发生需要治疗的出血事件，患者的年化出血率（ABR）为0.9（95% CI：0.55-1.52）。3.首款阿达木单抗生物类似药在美上市。1月31日，安进宣布其阿达木单抗（Humira，修美乐）生物类似药Amjevita（adalimumab-atto））正式进入美国市场。这是首款FDA批准上市的阿达木单抗的生物类似药。安进将通过健康计划和药品福利管理途径为患者提供治疗选择，以两种不同的价格推出该款药物，一种价格将比目前修美乐的标价(约84,000美元/年)低55%，另一种价格将比目前修美乐的标价低5%。4.PPARδ激动剂获FDA快速通道资格。Reneo公司过氧化物酶体增殖物激活受体delta（PPARδ）选择性激动剂Mavodelpar（REN001）获FDA授予快速通道资格，用于长链3-羟基酰基辅酶a脱氢酶（LCHAD）缺乏症。Mavodelpar已被证明可以增加与线粒体功能相关基因的转录，并可能增加新线粒体的产生，进而增加脂肪酸氧化，给机体供能。此前该新药已获FDA授予用于治疗原发性线粒体肌病（PMM）快速通道资格。5.Ionis公司ASO疗法获FDA快速通道资格。FDA授予Ionis公司反义寡核苷酸（ASO）疗法olezarsen快速通道资格，用于治疗家族性高乳糜微粒血症综合征（FCS）。Olezarsen可靶向肝脏APOC III mRNA，以选择性地抑制载APOC III的合成。抑制APOC III的合成可能是降低甘油三酯水平的有效途径。公布于《Eur Heart J》上一项评估olezarsen用于降低高风险或有明确心血管疾病患者的甘油三酯水平的临床研究数据显示，Olezarsen（每4周50mg）可使患者甘油三酯平均百分比降低60%。6.吉利德放弃合作开发瑞德西韦口服剂型。Matinas公司日前透露，已收到吉利德通知，吉利德明确表示将瑞德西韦（Veklury，remdesivir）口服剂型开发工作重点放在其内部项目上。Veklury是FDA批准的首个COVID-19治疗药物。2020年底，Matinas与美国国家过敏症和传染病研究所就其脂质纳米晶体（LNC）平台达成合作，旨在将需输液形式给药的瑞德西韦转化为口服剂型。吉利德也同意提供瑞德西韦，并与Matinas合作评估数据。‍‍‍‍‍‍‍‍医‍‍‍‍‍药‍‍‍‍‍‍‍‍热‍‍‍‍‍点‍‍‍‍‍‍‍‍1.卫生健康支出比上年增长17.8%。财政部1月30日公布了2022年全国财政收支情况：全国一般公共预算收入超20万亿元、支出超26万亿元。具体来看，2022年，教育支出39455亿元，比上年增长5.5%；科学技术支出10023亿元，比上年增长3.8%；社会保障和就业支出36603亿元，比上年增长8.1%；卫生健康支出22542亿元，比上年增长17.8%；交通运输支出12025亿元，比上年增长5.3%。2.安进宣布裁员300人。安进日前向Endpoint News透露，该公司决定裁员约300人。安进表示，这是为了更好地应对市场环境，以便继续为公司的患者、员工和股东创造价值。2022年底，安进以278亿美元价格收购总部位于爱尔兰都柏林的一家专注于罕见病和风湿病的生物医药公司Horizon，完成了去年医药行业最大的收购案。3.杨猛任河北省卫健委主任。1月30日，河北省第十四届人民代表大会常务委员会第一次会议通过，河北省人民代表大会常务委员会决定任命杨猛为河北省卫生健康委员会主任。根据公开信息，杨猛，男，汉族，1974年1月生，隆化人，1996年4月入党，1998年7月参加工作，河北工业大学管理科学与工程专业毕业，在职研究生学历，管理学博士学位。4.美国5月将取消新冠疫情紧急状态。当地时间30日，美国总统拜登宣布将于今年5月11日正式结束该国2020年延续至今的新冠疫情国家紧急状态以及公共卫生紧急状态，回归常态化管理。紧急状态结束的同时，也意味着政府不再支付疫苗、检测、治疗等费用。白宫希望将紧急状态再维持几个月，确保医院、卫生部门为紧急状态结束后的一系列变化做好准备。‍‍‍‍‍‍评‍‍‍审‍‍动态‍‍‍‍‍‍  1. CDE新药受理情况（02月02日)   2. FDA新药获批情况（北美01月31日）股市资讯上个交易日 A 股医药板块 +0.67%涨幅前三     跌幅前三海创药业+19.99%  *ST辅仁 -4.84%荣昌生物+12.66%  兴齐眼药 -4.65%睿昂基因+12.08%  *ST必康 -4.27%【神州细胞】控股子公司神州细胞工程有限公司产品注射用重组人凝血因子VIII（商品名：安佳因）拟新增12岁以下儿童适应症的补充申请已获得国家药监局批准。【翰宇药业】特利加压素注射液获批上市。【以岭药业】罗红霉素片通过了仿制药质量和疗效一致性评价。- The End -戳“阅读原文”，了解更多医药研发及股市资讯。