FFAR3

04月04日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：生命早期，肠道Treg，ILC3，IBD，肠脑轴，纳米医学，1型糖尿病，小檗碱，IPA，微生物生态学，FMT，迈维代谢，九源基因，Fractyl，甫康药业，欧世盛。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Cell：出生队列揭示婴儿肠道微生物和代谢物与神经发育障碍的关系 Cell——[64.5] ① 瑞典一项长达20年的前瞻性出生队列研究，通过分析调查问卷、HLA基因型、脐带血清代谢组和脂质组、粪便菌群和代谢组，揭示了生命早期因素与之后确诊为神经发育障碍（ND）的关系；② 未来ND个体在婴儿期（1岁）就存在菌群组成和代谢物的失调，例如，Akk菌和粪球菌属减少，伴随某些氨基酸、脂肪酸、维生素和神经递质前体等代谢物的紊乱，并与早期情绪和胃肠问题存在关联；③ 耳炎、早产、感染、家庭压力、父母吸烟以及特定HLA基因型（DR4-DQ8）与ND风险增加相关，其中，HLA、压力、感染/反复使用抗生素、剖宫产等因素与菌群的变化存在关联，耳炎可能通过减少粪球菌属、增加柠檬酸杆菌属，增加未来ND风险；④ 未来自闭症患者的脐带血清中，亚麻酸水平较低、全氟癸酸毒素水平较高；⑤ 这些发现支持了一种假说，即ND的早期起源是由肠道菌群介导的，可能与炎症调控等有关。 【原文信息】 Infant microbes and metabolites point to childhood neurodevelopmental disorders 2024-04-03 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.035 Nature：免疫微环境塑造肠道Treg功能 Nature——[64.8] ① 本研究对致病共生菌（肝螺杆菌）反应性的调节性T细胞（Treg）进行了时空追踪，揭示了肠道中的局部免疫微环境在塑造Treg功能方面的空间机制，为开发新一代促进免疫耐受的疗法提供了见解；② 发现固有层（LP）而非淋巴聚集体（LA），是支持效应Treg（eTreg）功能的关键微环境，eTreg在LP中最具功能，LP微环境中还存在多种抗原呈递细胞，是eTreg产生IL-10的主要靶标；③ 一旦这种微环境建立起来，eTreg就会稳定并在此增殖，但炎症状态下，这种空间上区室化的LP微环境被打破，使原本局限于LA的CD103+SIRPα+树突状细胞等被招募到LP；④ 该研究还识别了LP中CD206+巨噬细胞与eTreg之间的相互作用，并鉴定了可能调控这种互作的受体-配体对（如CCR2–CCL8、VCAM1-α4β7等）。 【原文信息】 Immune microniches shape intestinal Treg function 2024-04-03 , doi: 10.1038/s41586-024-07251-0 郭晓欢Nature子刊：Wnt/β-catenin信号通路调控ILC3s介导肠道炎症 Nature Communications——[16.6] ① 清华大学郭晓欢研究员团队最新揭示Wnt/β-catenin信号通路在调节肠道炎症中的关键作用，特别是具有影响3型天然淋巴细胞（ILC3s）的功能；② 在炎症性肠病和结直肠癌患者中，肠道ILC3s的β-catenin水平升高，与健康人群相比有显著差异；③ 激活的Wnt/β-catenin信号在ILC3s中抑制RORγt表达，阻碍其增殖和功能，导致小鼠ILC3s缺失并增加结肠炎易感性；④ ILC3中激活的Wnt/β-catenin信号通路通过表观遗传调控和TCF-1-JunB途径抑制RORγt表达，导致ILC3缺乏并加剧肠道炎症和癌症的发展；⑤ Wnt/β-catenin信号传导的激活对体外ILC3和T细胞有不同影响，表明该信号通路对先天性和适应性淋巴细胞具有不同的调节机制。 【原文信息】 Dysregulation of Wnt/β-catenin signaling contributes to intestinal inflammation through regulation of group 3 innate lymphoid cells 2024-04-01 , doi: 10.1038/s41467-024-45616-1 Nature子刊：肠炎病史会影响小鼠社交行为 Nature Communications——[16.6] ① 研究发现，即使结肠炎症状消失，反复患有结肠炎的小鼠在与外来小鼠互动时表现出社交参与能力下降的现象；② 将自闭症谱系障碍（ASD）患者的微生物群落移植到雄性无菌动物中，并诱导结肠炎，与家族神经典型（NT）对照组的微生物群落相比，携带ASD患者微生物群落的动物表现出更严重的肠道表型；③ 所有家族NT对照组中都富含Blautia属菌株，并观察到单形拟杆菌丰度升高与肠道损伤减少之间的关联；④ 通过口服Blautia属或单形拟杆菌，可以减轻小鼠的结肠损伤；⑤ 从NT对照组中分离出的Blautia菌株可以改善小鼠肠道损伤相关的社交参与能力下降。 【原文信息】 Colitis reduces active social engagement in mice and is ameliorated by supplementation with human microbiota members 2024-03-30 , doi: 10.1038/s41467-024-46733-7 黄鹤+曹晓沧+刘占举：开发新型双特异性纳米抗体或可治疗IBD Clinical and Translational Medicine——[10.6] ① 天津大学黄鹤团队、天津医科大学曹晓沧团队及同济大学刘占举团队联合开发了一种新型双特异性纳米抗体（BsNb-Fc），通过同时靶向TNF-α和IL-23p19，缓解小鼠实验性肠炎；② BsNb-Fc具有比单一抗体更优的血清半衰期、靶向能力和效应功能；③ 与抗TNF-α单抗（infliximab, IFX）和抗IL-12/IL-23p40单抗（ustekinumab, UST）组合相比，BsNb-Fc具有更强的抗炎效果；④ 在TNBS和DSS诱导的急性结肠炎小鼠模型中，BsNb-Fc可有效减轻结肠炎症程度，且优于IFX&UST组合治疗；⑤ 本研究表明BsNb-Fc具有更高的疗效和生物稳定性，为对TNF-α抑制反应不足的IBD患者提供了一种潜在的新疗法。 【原文信息】 Novel bispecific nanobody mitigates experimental intestinal inflammation in mice by targeting TNF-α and IL-23p19 bioactivities 2024-03-27 , doi: 10.1002/ctm2.1636 孙嘉+潘礼龙：SCFAs受体GPR41或为T1D防治靶点 Acta Pharmacologica Sinica——[8.2] ① 江南大学孙嘉教授、潘礼龙教授及团队发现短链脂肪酸受体G蛋白偶联受体41（GPR41）缺失会加剧小鼠1型糖尿病（T1D），揭示了GPR41在维持肠道和胰腺免疫稳态中的重要性；② 在非肥胖糖尿病小鼠（NOD）中，GPR41表达降低；③ Gpr41-/-小鼠在链脲佐菌素（STZ）诱导的T1D模型中表现出更严重的疾病症状，且肠道免疫失调更为明显，肠道激活的IFN-γ+ T细胞迁移到胰腺的数量增加；④ Gpr41-/-小鼠的骨髓来源树突状细胞（BMDC）中，SOCS表达显著降低，STAT3磷酸化显著增加，促进了树突细胞的成熟；⑤ 通过向受辐照的NOD小鼠移植Gpr41-/-小鼠的BMDC，可以加速T1D的发展，表明GPR41可能是T1D的潜在治疗靶点。 【原文信息】 GPR41 deficiency aggravates type 1 diabetes in streptozotocin-treated mice by promoting dendritic cell maturation 2024-03-21 , doi: 10.1038/s41401-024-01242-7 王琰+蒋建东：小檗碱调节肠道菌群防治血栓 Phytomedicine——[7.9] ① 近期中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所蒋建东和王琰作为共同通讯作者发表了一项研究，本研究揭示了小檗碱（黄连素）作为肠道微生物群的调节剂，能有效抑制小鼠血栓形成；② 小檗碱通过促进苯乙酸降解来限制苯乙酰甘氨酸的生物合成，后者是宿主-肠道菌群的一种促进血栓形成的共同产物；③ 小檗碱的抗血栓效果可以被腹腔注射的苯乙酰甘氨酸逆转，而粪菌移植实验确认了肠道菌群在血栓形成中的关键作用；④ 研究强调了肠道菌群在血栓发展中的重要性，并突出了小檗碱介导的肠道菌群调节作为预防血栓形成的有前景的治疗方法。 【原文信息】 Berberine promotes the degradation of phenylacetic acid to prevent thrombosis by modulating gut microbiota 2024-03-07 , doi: 10.1016/j.phymed.2024.155517 李宁宁/张雪松等：肠道代谢物IPA激活ERK1，改善小鼠自闭症 Microbiome——[15.5] ① 人染色体16p11.2微缺失（16p11.2+/−）与自闭症谱系障碍（ASD）和其他神经发育障碍普遍相关，但其与肠道菌群及肠道代谢物的关系尚未解析，中山大学七附院的李宁宁、英国伦敦大学学院Huiliang Li、美国罗格斯大学张雪松及发表研究，揭示了16p11.2微缺失小鼠模型中肠道代谢物吲哚-3-丙酸（IPA）对ASD相关症状的缓解及其机制；② 16p11.2微缺失小鼠模型显示出肠道菌群失调和血清/粪便中IPA水平显著下降，其中IPA产生途径相关基因丰度下降，表现出社交和认知记忆缺陷；③ 经口给予IPA能有效改善这些小鼠的社交和认知缺陷，恢复海马齿状回神经元的抑制性突触传输；④ IPA处理显著增加了16p11.2区域Mapk3基因编码的ERK1蛋白的磷酸化水平，但不影响Mapk3基因的转录和翻译；⑤ 研究揭示了肠道菌群代谢物在ASD发病机制中的关键作用，并为相关社交和认知记忆障碍的治疗提供了新的视角。 【原文信息】 The gut metabolite indole-3-propionic acid activates ERK1 to restore social function and hippocampal inhibitory synaptic transmission in a 16p11.2 microdeletion mouse model 2024-03-28 , doi: 10.1186/s40168-024-01755-7 Nature子刊：肠道共生菌适应性演化高分辨率定位追踪 Nature Communications——[16.6] ① 本研究通过对定植四种人类肠道拟杆菌的悉生小鼠中的400,000多个肠道菌群谱系进行了分析，揭示了肠道菌群通过快速新突变来适应宿主环境的微生态进化机制；② 研究发现了数千个隐性变异受到正向选择，而这些变异大多与原始基因敲除无关；③ 不同物种之间的适应性突变谱显示具有随时间和饮食条件变化的多样性权衡，提示其可能参与的潜在功能；④ 这些结果表明，宿主内适应是由众多竞争变异之间的激烈竞争进行的，这对肠道菌群的进化产生了重大影响。 【原文信息】 Quantifying the adaptive landscape of commensal gut bacteria using high-resolution lineage tracking 2024-02-21 , doi: 10.1038/s41467-024-45792-0 青少年肥胖症患者粪菌移植后的水平基因转移有何特征？ Microbiome——[15.5] ① 使用WAAFLE生信工具和宏基因组组装及基因聚类两种互补方法，分析了381个粪便样本中的水平基因转移（HGT）事件；② 两种方法均发现FMT和安慰剂受体的肠道微生物组中可能的HGT事件水平在干预后没有显著差异；③ 在FMT受体中，干预6周后识别出由供体物种引导的HGT事件，这些事件主要涉及拟杆菌门相关菌株；④ 依赖移植的水平转移基因在干预后12周和26周仍保留在受体微生物组中。 【原文信息】 Horizontal gene transfer after faecal microbiota transplantation in adolescents with obesity 2024-02-12 , doi: 10.1186/s40168-024-01748-6 多组学企业「迈维代谢」完成B轮融资，海达投资领投 ① 近日，国内多组学领先企业武汉迈维代谢生物科技股份有限公司宣布，完成B轮融资，由海达投资领投，具体金额未披露；② 融资将用于拓展业务布局、加大产品技术研发投入及推进重点项目自动化升级；③ 迈维代谢成立于2015年，专注于质谱多组学CRO和质谱体外诊断试剂产品开发；④ 首次开发了以“广泛靶向”专利技术为核的高通量、超灵敏、广覆盖代谢组检测技术，并构建了业内最全、最精细化、最准确的代谢组数据库，包括40000个植物内源性和220万医学代谢物数据库。 【原文信息】 迈维代谢完成B轮融资，海达投资领投！ 2024-04-03 , 单细胞测序网 九源基因「司美格鲁肽」生物类似药申报上市 ① 4月3日，九源基因的司美格鲁肽注射液生物类似药上市申请，获得国家药监局受理；② 该药物用于成人2型糖尿病患者的血糖控制，具有降糖、减重和心血管获益等多重作用；③ 司美格鲁肽原研产品由诺和诺德开发，2023年在中国销售额约49.40亿元人民币；④ 国内多家企业正在开发司美格鲁肽生物类似药，九源基因为首家递交上市申请的公司。 【原文信息】 首个！九源基因「司美格鲁肽」生物类似药申报上市 2024-04-03 , 医药魔方 Fractyl体重管理方案Revita Remain-1临床获批 ① 4月1日，Fractyl Health公司宣布，旗下针对肥胖患者停用GLP-1类药物后的体重管理疗法Revita，其Remain-1临床研究获得FDA批准；② Remain-1研究是一项随机、双盲试验，旨在评估Revita与安慰剂在替尔泊肽治疗至少减重15%患者中的体重维持效果；③ Revita一种十二指肠粘膜表面重修术，这种新型内镜手术能够使肠道异常的营养感知和信号机制得以恢复，可以从根源上治疗肥胖和2型糖尿病；④ 同时，Fractyl Health公司还宣布启动Reveal-1开放标签研究，将跟踪Revita在同类患者群体中的使用效果。 【原文信息】 Fractyl Health Receives FDA IDE Approval for the Revita® Remain-1 Pivotal Study of Weight Maintenance in Obesity after Discontinuation of GLP-1 Based Drugs 2024-04-01 , Globe Newswire 甫康药业CVL237片2期临床完成首例患者给药 ① 近日，甫康药业宣布，针对PTEN基因缺失的晚期实体瘤一类新药CVL237片，其2期临床研究已完成首例患者给药；② 该2期临床研究是一项随机、单臂、开放、多中心国际多中心临床试验，旨在评估CVL237片的有效性和安全性；③ 研究针对七种肿瘤，包括胃癌、前列腺癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、妇科肿瘤和黑色素瘤；④ CVL237片是全球首个针对PTEN缺失进行篮式研究的PI3Kβ/δ双重抑制剂，有望成为该领域首个靶向药物。 【原文信息】 一类新药CVL237片II期临床研究完成首例患者给药 2024-04-03 , 甫康Convalife 连续流研发制造企业「欧世盛」完成pre-B轮融资 ① 近日，欧世盛宣布完成数千万元的pre-B轮融资，融资由道彤投资领投，长岭资本跟投；② 融资将用于丰富欧世盛的产品矩阵，拓展其商业化网络并进军海外市场；③ 欧世盛是流动化学解决方案提供商，拥有行业领先的流动化学反应系统产品；④ 此外，欧世盛还同时能够为客户提供科研装备设计、研发外包、工艺优化、放大研究、设备工艺研究、精密制造和连续流工艺培训等多模块服务。 【原文信息】 欧世盛科技完成pre-B轮融资，加速打造流动化学连续智造平台 2024-04-03 , 动脉网 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，RZN，章台柳，圆圈儿，注册营养师陈彬林，Johnson，Zhonghua，九卿臣，617，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0403 | 今日Cell肠道研究双发：代谢胆固醇的肠菌+肠炎细胞图谱 0402 | 保肠护关节：高分研究揭示抵御关节炎的肠道因子 0401 | 3月，最值得关注的35篇肠道健康要闻！ 0331 | 聚焦特殊人群：老年人和孕妈妈的饮食新知 0330 | Akk菌或是免疫性肾病帮凶？Science子刊揭示机制 0329 | 33页综述纵论：超加工食品健康转型的新策略 0328 | Science子刊：锁定肠道中让病毒逃脱免疫的"避风港" 0327 | 10文聚焦菌群-肠-脑轴研究新进展 0326 | 100分综述详解：IBD细胞因子疗法最前沿 0325 | 大肠癌患病为何年轻化？遗传与生活方式的双重影响

常见代谢性疾病，如肥胖、代谢综合征、高脂血症、高血压、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、糖尿病等，影响全球超过20%的人口，给社会带来巨大的医疗负担。每年超过1197万人死于这些疾病及其并发症，其中肥胖和高脂血症占死亡率的高位，肥胖和2型糖尿病（T2D）的死亡率仍在持续上升。目前虽然已有高效药物用于降低甘油三酯和胆固醇，胰岛素增敏剂的使用也有效减少、推迟T2D患者对胰岛素的需求，但亟需寻找更有效治疗手段以应对这些发病率高、死亡率日渐增长的代谢性疾病。近期，复旦大学基础医学院病原生物学系、教育部/卫健委医学分子病毒学重点实验室吴健教授团队阐述了G蛋白偶联受体（GPCR）调控代谢性疾病发生和进展的机制，揭示了关键GPCR如GPR55、GPR91、GPR119、GPR109a、GPR142、GPR40、GPR41、GPR43和GPR120在代谢综合征、NAFLD和糖尿病等常见代谢性疾病中的重要作用，为药物干预提供了理论基础。基于这些GPCR的药理学效应、临床前或临床试验结果，该团队还全面描绘了这些GPCR激动剂或拮抗剂药物研发现状，着重分析了小分子化合物的治疗效益和可能的安全性问题。因此，该长篇综述是继先前发表的“治疗非酒精性脂肪性肝炎药物临床试验更新”一文（《中国药理学报Acta Pharmacol Sin》 2022; 43: 1180–1190）的续篇，于2024年2月7日同刊在线发表 （DOI：10.1038/s41401-023-01215-2）。英文版Acta Pharmacol Sin 在JCR分区中定为医学一区，药理学一区。GPCRs是一类重要的跨膜蛋白受体，对维持各种生理活动起着关键作用。它们接收局部或循环系统中的信号配体，参与调控包括代谢、神经传递和免疫反应在内的多种生理反应。已确定大部分GPCRs的天然配体，其中大多数是代谢产物、脂肪酸、肽类或神经递质，包括胺类、氨基酸、离子、脂质、肽类、蛋白质等。尚未确定特定配体的GPCR被称为孤儿受体。GPCR数据库（GPCRdb）记录了800多个人类GPCR的基因，已经捕获和阐明了793个GPCR结构、781个受体-配体复合物结构以及381个活跃状态下的受体结构。目前，GPCR结构生物学已揭示了229个高分辨136个GPCR-配体复合物的结构，这些结构涉及48种GPCR。大部分GPCRs在结构上相似（图1），由一个细胞外N-末端、七个跨膜结构域（TM）和一个细胞内C-末端组成。三个亲水性细胞外环（ECL）连接着七个跨膜结构域，一个高度保守的二硫键连接TM3的顶部和ECL2的中部，这个二硫键形成了配体结合域的底部。此外，还有第二个二硫键连接受体的N-末端和TM7的顶部，并形成一个伪环，即ECL4。TM3、TM5和TM6在配体结合和G蛋白偶联过程中起重要作用。三个细胞内环（ICL）与TMs一起可能引起结构变化，从而暴露用于偶联和触发下游事件的功能性G蛋白亚单位。不同类型的配体结合到静止GPCRs的配体结合域，配体与受体的偶联激活GPCRs，随之GPCRs的空间构象发生改变，导致GTP取代了Gαβγ/GDP复合物上结合在Gα亚基上的GDP，复合物解离为具有活性的Gα和Gβγ亚基，并通过下游信号分子即第二信使分子：如环磷酸腺苷（cAMP）、钙离子、肌醇三磷酸（IP3）或二酰基甘油（DAG）等发挥调节作用。GPCRs的作用是多方面的，可分为两类：（1）生理作用：通过促进葡萄糖依赖型胰岛素分泌，改善血脂异常、胰岛素抵抗和糖尿病状态；（2）病理作用：从增强炎症反应和肝细胞脂质堆积，到血管内膜脂质沉积，进而导致伴有严重代谢紊乱NAFLD和动脉粥样硬化。图1：GPCRs的信号通路及对代谢性疾病的影响GPCR与G蛋白亚单位结合，触发各种第二信使的生成，调节涵盖生理功能和病理状况的各个方面，这些病理状况包括代谢综合征、肥胖、糖尿病、NAFLD等。由于其表面可及性和特定的信号传导机制，GPCRs被认为是许多种疾病的药物干预靶点，目前批准的药物中近30%是它们的激动剂或拮抗剂。因此，针对GPCRs的特异性激动剂或拮抗剂的开发对代谢调节至关重要，可能有助于对代谢性疾病进行药理学的干预。该文概述了GPCR发挥的重要生理功能，包括脂肪和葡萄糖代谢以及胰岛素释放等生理过程。最新发现指出GPCR与其配体相互作用参与了代谢性疾病的病理过程，并且可能成为这些疾病的潜在治疗靶点。本文系统地总结了参与代谢紊乱相关的关键GPCRs及其激动剂/拮抗剂小分子化合物的成药可能性，为这类药物的研发提供了理论基础和临床试验数据（表1）。表中所列GPCRs特异性激动剂或拮抗剂小分子化合物能否成为治疗代谢性疾病的新药取决于受体表征、晶体结构、化合物设计、药理学筛选、临床评估等。这类药物的研发往往耗时费力，只有少数候选化合物最终进入IIb和III期临床试验阶段。部分GPCR19、GPCR109a、GPCR142、GPCR40和GPCR120激动剂/拮抗剂已经进入临床试验阶段；然而，GPR91、GPR55、GPR41和GPR43的激动剂/拮抗剂仍处于临床前阶段。表1：GPCR激动剂和拮抗剂治疗代谢性疾病的研发概况总之，目前已确定特定GPCR生理功能和组织分布，及其参与营养和能量代谢分子机制，已开发出一系列GPCR激动剂和拮抗剂小分子化合物，例如MBX-2982、MK0354、LY3325656、Tak-875等，部分化合物已经进入早期或晚期临床试验，为治疗代谢性疾病如代谢综合征、血脂异常、非酒精性脂肪肝病、糖尿病及其并发症找到后备新药。然而，代谢性疾病作为一类慢性进行性疾病，通常涉及多个器官或系统，且GPCR具有广泛的组织分布和复杂的生理功能，在没有消除病因的情况下，仅依靠特定GPCR的激动剂或拮抗剂难以实现疾病的根治。因此，在研发针对上述GPCR高特异性和高准确性激动剂或拮抗剂小分子化合物的同时，减少疾病的风险因素并维持健康生活方式是预防代谢性疾病最有效且经济的方法。本文第一作者为复旦大学上海医学院8年制临床医学专业金诚同学，通讯作者为复旦大学基础医学院病原生物学系吴健教授与复旦大学附属中山医院消化科刘黎黎医师。吴健教授为复旦大学中山医院消化科双聘教授，现受自然科学基金面上项目资助，曾承担科技部重大研发专项。近30年首款！渤健ALS新药或将将在欧洲获批，如果不是沾了基因疗法的光......14.6亿美元！诺和诺德又有新交易想要加速审批上市的药物退市分几步？高管被捕、试验失败、自愿撤市、专家咨询委员会反对……点击这里，欣赏更多精彩内容！

引言代谢综合征（MetS）与认知功能障碍和认知损害的风险增加密切相关，遗传和环境饮食因素的复杂相互作用可能涉及其中。自由脂肪酸受体4（Ffar4）可能连接MetS发展的遗传和饮食方面。然而，Ffar4在与MetS相关的认知功能障碍中的作用尚不清楚。2024年2月2日，江南大学朱升龙和陈永泉共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Microglial Ffar4 deficiency promotes cognitive impairment in the context of metabolic syndrome”的研究论文，该研究发现Ffar4在MetS小鼠和MetS患者的认知功能障碍中下调。Ffar4的常规和小胶质细胞条件敲除加剧了高脂饮食（HFD）诱导的认知功能障碍和焦虑，而小胶质细胞Ffar4过表达改善了HFD诱导的认知功能障碍和焦虑。从机制上讲，作者发现小胶质细胞Ffar4通过I型干扰素信号调节了小胶质细胞的活化。小胶质细胞消耗和NF-κB抑制部分逆转了小胶质细胞特异性Ffar4敲除MetS小鼠中的认知功能障碍和焦虑。综上所述，这些发现揭示了Ffar4在负性调节NF-κB-IFN-β信号传导中的一个以前未被重视的作用，并为延缓MetS相关认知衰退提供了一个有吸引力的治疗靶点。代谢综合征（MetS）已成为全球健康关注的焦点，其绝对和相对患病率逐年上升。MetS包括糖尿病、脂肪肝、肥胖等代谢紊乱，导致慢性炎症状态和脂质代谢紊乱，引起高三酰甘油血症，进而广泛损害器官和组织，包括中枢神经系统（CNS）。流行病学和临床研究强烈提示，MetS显著增加了患痴呆症和认知功能下降的风险。遗传和环境因素共同促成了与MetS相关的认知功能障碍，这与生活方式和饮食摄入的变化密切相关。因此，生活方式改变和饮食调整可能代表了一种有效的治疗方法。然而，长期的人体控制研究具有挑战性，而与MetS相关的认知功能障碍的确切病理生理机制仍然不明确。因此，考虑到营养感知在代谢调节中的重要性，通过营养感知的角度研究认知障碍与MetS之间的生物学联系是一条潜在有价值的研究途径。模式图（Credit: Science Advances）G蛋白偶联受体是最具药物靶点的受体，已得到广泛研究。在自由脂肪酸受体（FFARs）方面，它们的激活在多种生物学过程中起重要作用，并被认为参与调节葡萄糖或脂质代谢。目前已确定的FFAR家族成员包括Ffar1（GPR40）、Ffar2（GPR43）、Ffar3（GPR41）和Ffar4（GPR120），它们可能在桥接与MetS相关的认知功能的遗传和环境因素之间起作用。Ffar2和Ffar3主要被短链脂肪酸识别和激活，而Ffar1和Ffar4被中长链脂肪酸（LCFAs）激活。Ffar4广泛表达于各种组织中，主要作为LCFAs的受体。一些研究表明，来自不同组织的Ffar4可能具有生物学上的区别。详细描述Ffar4在不同组织中的生理功能至关重要，并提供了解释ω3多不饱和脂肪酸（PUFA）试验矛盾结果的可能机制。大脑富含Ffar4配体（ω3 PUFAs），其水平与患痴呆症及相关结局的风险相关。绝大多数Ffar4研究集中在外周系统，对中枢神经系统的潜在贡献关注不足。因此，Ffar4在MetS相关认知功能障碍中的作用，如果有的话，仍有待确定。该研究发现Ffar4在MetS小鼠和患认知障碍的MetS患者中下调。特定删除小胶质细胞中的Ffar4加重了MetS相关的认知障碍和焦虑，而在小胶质细胞中特异性过表达Ffar4改善了MetS相关的认知障碍和焦虑。从机制上讲，该研究发现小胶质细胞Ffar4通过I型干扰素（IFN）信号传导负性调节小胶质细胞的活化。原文链接https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adj7813责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈