PTPRZ1

Biotech在A股上市“遇冷+收紧”已非新鲜事。2024年，A股仅有海昇药业（北交所）和爱迪特两家医药企业上市，而中止IPO的医药企业数量，2024H1已经达到36家，无限接近于2023年全年的38家。 据报道，截至6月30日，仍有42家医药企业IPO目前处于审核状态，其中科创板15家。至于今年申报IPO的医药公司，更是人迹罕至。 即便如此，依然有未盈利Biotech选择逆流而上。近日，鞍石生物与华泰联合证券高调签署辅导协议，正式启动科创板上市进程。 当然，科创板的辅导一般用时在3个月到1年不等（视企业情况），而从申报再到过会（平均大约在307天）。显然，鞍石生物旨在押注科创板一年或一年半后的政策松解，意图做第一个“吃螃蟹的Biotech”。 2024年唯一一家上市成功的爱迪特还是采用了标准一，一方面，相信鞍石生物此时辅导也是受到近来国家支持创新药政策和标准五审核松动的风声影响；另一方面，鞍石生物首款创新药伯瑞替尼的商业化也给了公司底气。 鞍石生物显然是新一代融资能力很强的Biotech，在行业如此的投融资背景下，2023年底仍完成了10亿元人民币的B轮融资，投资方包括国投招商、IDG资本、燕创集团、凯辉基金、贝恩资本等。 我们不妨来看看，这家“硬闯”科创板的Biotech，有何过人之处？ 01 鞍石生物与伯瑞替尼的故事 拨开鞍石生物的官网公示的管线图，赫然发现公司的管线其实并不多，唯一一款吧已经商业化的品种为一款靶向c-MET的小分子激酶抑制剂伯瑞替尼，其次处于临床二期阶段的管线/组合就分别为靶向EGFR 20ins小分子酪氨酸激酶抑制剂安达替尼、伯瑞替尼与安达替尼的联用组合，剩下的管线均处于IND或临床前阶段。 其中，最具看点的莫过于已经商业化的伯瑞替尼，同时伯瑞替尼背后还有一段故事。 伯瑞替尼真正的源头研发机构来自于中美冠科（康方生物的几位创始人也出自该公司），当年甘肃首富阙文彬和前誉衡药业研发&BD总监的石和鹏成立北京浦润奥，浦润奥与中美冠科达成多个抗肿瘤项目的开发合作（国内权益归浦润奥），其中伯瑞替尼便是中美冠科针对c-Met靶点进行研究后设计出的化合物CBT-101。 2015年伯瑞替尼进入临床，2年后浦润奥及其背后的金主阙文彬遭遇债务危机，无力继续推进伯瑞替尼的临床，开始寻求在海外融资。2018年鞍石生物前身迈能博尼成立，在2021年鞍石生物完成超2亿美元的A轮融资，同时鞍石生物完成了对浦润奥的收购，正式获得伯瑞替尼在中国的权益。 之后的故事，大家都知道了。 2023年11月，CDE附条件批准伯瑞替尼用于治疗具有MET 14外显子跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。 2024年4月，伯瑞替尼用于既往治疗失败的具有PTPRZ1-MET融合基因的IDH突变型星形细胞瘤或有低级别病史的胶质母细胞瘤成人患者，成为国内首个完全获批用于治疗脑胶质瘤的小分子MET靶向药。 02 伯瑞替尼有何潜力？ 要探究伯瑞替尼的潜力，须从其靶点开始探索。目前，c-MET抑制剂国内市场异常激烈，加上鞍石生物的伯瑞替尼一共有五款药物在市，余下四款分别为和黄医药/AZ的赛沃替尼、海和药业的谷美替尼、德国默克的特泊替尼和诺华的卡马替尼，获批适应症集中在MET 14外显子跳变非小细胞肺癌这一领域。 当然，研发选手扎堆的赛道意味着巨大的市场潜力，c-Met是一个重要的受体酪氨酸激酶，参与人体的多种细胞信号传导通路，对细胞生长、迁移、侵袭和血管生成等过程发挥重要作用。同时，研究发现c-Met信号通路异常激活或者突变时可能导致多种癌症、耐药、肝纤维化和炎症性疾病的发生。 其中比较常见并作为治疗方向的有三个路径： 1）Met 14外显子跳跃突变，其在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的发生率约为0.9-4%，而在肺肉瘤样癌患者中，其发生率更高，达到了31.8%。值得注意的是，Met 14外显子跳跃突变NSCLC的恶性程度更高，更易复发，生存预后更差； 2）EGFR耐药：c-Met基因扩增会出现在EGFR抑制剂耐药的肿瘤细胞中被激活，这会促进细胞生长和转移能力； 3）消化道癌症基因异常表达：c-Met被发现在消化道癌症基因异常表达率极高，胃癌病人c-Met基因突变阳性率约为25%，结直肠癌病人c-Met基因突变阳性率约为15.3%； 不难看出相对于Met 14外显子跳跃突变来说，EGFR耐药后市场与消化道癌症治疗市场空间更大。 以最先在国内获批和黄医药/AZ的赛沃替尼（2021年获批）销售情况看，赛沃替尼目前仅获获批了化疗后MET 14外显子跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌并进入了医保，2023年全年实现销售4610万美元，2024H1则实现销售2590万美元（固定汇率同比增长22%）。 可见，赛沃替尼作为先发分子历经3年推广并进入医保，MET 14外显子跳变的NSCLC适应症销售仍不到4亿元人民币，要发挥c-Met抑制剂潜力，适应症扩充迫在眉睫。 鞍石生物伯瑞替尼作为后发者，优势何在？ 1）疗效数据出色：伯瑞替尼最新公布的二期数据显示，针对MET ex14突变的晚期NSCLC患者，初治患者ORR高达77.1%，二线经治患者ORR达到70.6%，而中位缓解时间（mDOR）为15.9个月，中位PFS为14.1个月。 伯瑞替尼在非头对头的数据比较中，展现出了Best in class的潜力。 2）针对肺癌远处转移患者的差异化机会：众所周知晚期肺癌极易出现局部复发和远处转移，主要转移部位包括脑、肝、淋巴、骨和肾上腺等。伯瑞替尼肺癌脑转移和肝转移患者两个亚组的早期临床试验中，展现出了显著的疗效，脑转移小样本患者临床ORR和DCR均高达100%，能够较好的穿越血脑屏障相信也是伯瑞替尼的差异化优势。 即便如此，算上MET 14外显子跳变、MET原发扩增的NSCLC和胶质母细胞瘤的治疗市场，伯瑞替尼的上限依旧想象力不足。 03 鞍石生物后手：同行的殊途同归 做c-Met抑制剂的研发厂商同行，最终都会殊途同归，集中精力攻克EGFR耐药后市场，鞍石生物也不例外。 鞍石生物开发了一款EGFR小分子抑制剂安达替尼，目前主适应症是治疗EGFR 20号外显子插入突变的NSCLC患者。 无论是从进度还是早期数据看，安达替尼潜力同样不俗。针对EGFR 20号外显子插入突变的NSCLC适应症，国内目前仅有舒沃替尼唯一一款EGFR药物获批，安达替尼和强生埃万妥单抗、艾力斯伏美替尼一样，都处于有力追赶者的位置。 另外，安达替尼在AACR大会最新发布的I期临床数据显示：针对可评估的29例EGFR EX20 NSCLC患者，ORR为57.7%，DCR高达100%。并且在8例基线有脑转移的受试者中，3例达到部分缓解，颅内ORR达到37.5%。尽管表观非头对头数据上，安达替尼似乎略逊于舒沃替尼，但值得注意的是安达替尼的患者基线比舒沃替尼更差，不好下结论谁才是同类最佳。 当然，EGFR EX20 NSCLC也并不是一个大适应症，EGFR EX20只占NSCLC很小一部分，真正值得注意的大市场是EGFR耐药后市场，目前鞍石生物正在通过伯瑞替尼和安达替尼的组合在开展临床二期试验进行探索。 至于市场规模，以强生的埃万妥单抗为例，全球第三代EGFR TKI耐药后市场可能就高达30亿美元。 不过，鞍石生物显然面临未来的巨大商业化压力，阿斯利康的奥希替尼拥有很强的渠道基础，同时与赛沃替尼强强联合意图扭转奥希耐药；而强生也通过埃万妥单抗和拉泽替尼的组合攻城略地，鞍石生物想要在这一市场分一杯羹并不容易，可能寻找国内大药企合作商业化是一条比较好的出路。 结语：敢于在此时启动上市辅导工作的鞍石生物，看起来并非是“软柿子”，而是具备一定管线和研发实力的新一代Biotech。只不过如今的布局时机，或许是几句前瞻性，又或者是对自己充分自信，让时间来验证吧。 本文转载自瞪羚社 免责声明 本文系转载，仅做分享之用，不代表平台观点。图片、文章、字体等版权均属于原作者所有，如有侵权请告知，我们会及时处理。 ------------------------------ 「长按」二维码添加小达「进群」 与更多行业伙伴共探市场前沿资讯 艾美达医药咨询 艾美达（北京）医药信息咨询有限公司，成立于2014年4月，是一家专业的医药行业咨询服务提供商。公司致力于将产业政策研究与真实世界的数据挖掘深度结合，洞悉行业政策对市场的影响，通过专业的研究提供前瞻性的市场分析，为企业产品上市后的市场准入提供整体解决方案。

▲8月15-16日苏州2024生物医药创新者峰会扫码报名  注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 国内纳入突破性治疗药物的品种 药融云数据www.pharnexcloud.com监测显示：2023年11月14日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准伯瑞替尼肠溶胶囊（商品名：万比锐®）用于治疗具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者（METex14 NSCLC）。 此前，伯瑞替尼肠溶胶囊在2021年2月被NMPA纳入突破性治疗药物品种，并纳入优先审评审批程序。本品Vebreltinib/研发代号：PLB1001由北京鞍石生物科技有限责任公司（鞍石生物科技）全资子公司北京浦润奥生物科技有限责任公司研发，是一款MET抑制剂新药。 一个月后，2023年12月15日，万比锐®（伯瑞替尼肠溶胶囊）正式向全国各医疗机构和商业终端快速供药。药融云数据www.pharnexcloud.com监测显示：价格为20460元/100mg*60粒/盒。 流行病学统计结果显示：2020年我国肺癌新发病例约82万例，死亡病例约72万例，其发病率和死亡率位居恶性肿瘤首位。NSCLC是临床最常见的肺癌类型，占所有肺癌的85%。NSCLC中METex14跳变阳性率为0.9%～2.0%，肺肉瘤样癌患者中发病率更高，达13%～22%。 本次能够在中国获批上市（附条件批准），基于KUNPENG临床试验研究（临床试验登记号NCT04258033）。研究结果显示，经过盲态独立影像评估委员会（BIRC）评估，伯瑞替尼肠溶胶囊的总体客观缓解率（ORR）为75.0%，中位持续缓解时间（mDoR）为15.9个月，中位无进展生存期（mPFS）为14.1个月，中位总生存期（mOS）为20.7个月（在2023年ESMO披露更新）。 另一个罕见病适应症（经放疗和替莫唑胺（TMZ）治疗后复发或不可耐受的，具有 PTPRZ1-MET（ZM）融合基因的异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型 WHO 4 级星形细胞瘤或既往有较低级别病史的胶质母细胞瘤（GBM）成人患者）已经于2024年4月在中国批准上市（受理号CXHS2300096等）。 药融云数据www.pharnexcloud.com 审评时间轴 鞍石生物科技 鞍石生物科技致力于健康服务产业，以为患者提供高质量医药产品作为宗旨。专注于抗肿瘤创新药物的研发，拥有多个药物研发管线，主要研发方向为肿瘤治疗领域”First In Class”及“Best In Class”的创新药物，涵盖肺癌、脑胶质瘤等多个肿瘤治疗领域。 药融云数据www.pharnexcloud.com监测，2023年12月28日，鞍石生物宣布完成了B轮10亿元人民币融资。由国投招商和IDG资本联合领投，燕创集团、凯辉基金跟投，现有股东贝恩资本继续追加投资。 鞍石生物在2024年7月23日与券商签署辅导协议，正式启动科创板上市进程。2021年12月9日，鞍石生物科技宣布完成由春华资本、维梧资本和贝恩资本等联合参与的超2亿美元A轮融资。 追随历史：北京浦润奥生物科技有限责任公司成立于2012年，最早是四川恒康发展有限责任公司投资的全资子公司。由于恒康体系变动，公司被迫进行股权等变更。经过核心团队精诚合作与重组，后续迎来了不错的发展。 历史数据 当前鞍石生物科技其他核心产品还有靶向EGFR 20号外显子插入（EGFR exon20ins）突变创新药安达替尼（PLB1004），正在开展针对EGFR外显子20插入突变非小细胞肺癌患者的II期临床研究（关键性注册临床试验），美国的I期临床试验同步进行中。 官网产品管线，以公司披露更新为准 此外：ANS01候选分子于2022年3月11日确定候选化合物，该化合物主要解决Ib型c-Met抑制剂活化圈耐药，同时对常见Met基因异常，包括14外显子跳读突变和基因扩增等也有作用。ANS01已经获得中国及美国临床试验批件，正在中美同步开展I期临床试验。 ANS03候选分子针对现有临床竞品只能解决部分突变耐药的情况，突破性地解决多种耐药突变（包括溶剂前沿区，门控区，DFG区及复合突变等）问题，国际无竞品。 需要说明的是：美股纳斯达克上市公司冠科美博候选药物APL-101即Vebreltinib，持有本品海外权益，具体而言为全球(除中国内地、中国香港及澳门以外地区)的权益。海外在2期临床试验阶段。 参考： NMPA/CDE； 药融云数据www.pharnexcloud.com； FDA/EMA/PMDA； 相关公司公开披露； 孙曼, 李晓敏. 晚期非小细胞肺癌MET 14外显子跳跃突变的治疗新进展[J]. 中国癌症防治杂志, 2023, 15(2): 239-244； 中国老年保健协会肺癌专业委员会. MET 14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识[J]. 中国肺癌杂志,2023,26(6):416-428； https://www.avistonebio.com/kxycx.html； https://www.apollomicsinc.com/zh-hans/； https://www.apollomicsinc.com/zh-hans/pipeline-drugs/apl-101/；等等。 本文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场，不作任何用药推荐 推荐 8月15日  苏州国际博览中心C馆C105创新药中美双报如何制定研发策略 策划人：邹灵龙，康维讯生物，创始人、董事长&CEO 会议日程 主持人：邹灵龙，康维讯生物，创始人、董事长&CEO 09:00-09:30 创新TCE技术降低CRS风险提升成药潜力 曹国帅 | 天港医诺，研发负责人 09:30-10:00 Strategies for accelerating the time and reducing the cost of orphan drug global development in gene therapy Alvin Yingming Luk | 辉大基因，联合创始人&首席执行官 10:00-10:30 中美IND申请非临床研究要点 贺全仁 | 艾博生物，药理毒理高级副总裁 10:30-11:00 中美申报CMC要点 Audrey Jia | Wonderfulland LLC，CEO；前FDA CMC 审评员 11:00-11:30 中美双报生物分析策略与实操分享 邹灵龙 | 康维讯生物，创始人、董事长&CEO 11:30-13:30 午餐 13:30-14:00 Immunogenicity Testing Strategy & Regulatory Expectation on Method Validation- FDA perspective 严皓珩 | 复宏汉霖，美国注册负责人，前FDA评审 14:00-14:30 出海申报的临床试验设计与数据管理 杨修诰 | 石药集团，高级医学总监 14:30-15:00 支持出海的ADC毒素ADME研究 朱明社 | 锐迪欧医药，首席科学官&首席顾问 15:00-15:30 中美药品电子申报 (eCTD)要点 任  翀 | 复宏汉霖，药政注册副总监 扫描二维码，即刻获得会议门票 【关于药融圈】 药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

EGFR肺癌患者奥希耐药后一定要再做一次基因检测，30%的患者可能出现能“续命”的新靶点！ 在中国人群中，EGFR突变是最常见的突变类型，约40%的患者携带这一突变类型，随着一代/二代/三代靶向药物的临床应用，患者总体生存时间逐渐延长，从最初令人扼腕的12个月生存期，逐步延长至令人鼓舞的22个月，乃至更长的38个月。而在部分前沿研究中，患者的整体生存时间更是突破性地跨越了四年的里程碑。 然而，无论什么方案，不可避免的耐药也成为肺癌病友面临的新的生存考验，众多病友迫切等待破解耐药的“续命”方案！ EGFR肺癌患者奥希耐药后出现“续命”新靶点！ 奥希替尼耐药后的常规的治疗方案是化疗或化疗联合免疫治疗，正在进行的研究如Impower 150 ，ORCHARD 试验 (NCT03944772) ，Checkmate 722 (NCT02864251)，和KEYNOTE-789 (NCT03515837) 。另外，Aamivantamab联合lazertinib（拉泽替尼）对于奥希替尼耐药的肺癌患者也显示出高有效率且耐受性良好。 此外，据统计，3代靶向药（奥希替尼）耐药的患者通常会出现以下突变，建议大家在出现耐药后先进行第二次基因检测，明确耐药机制后再制定治疗方案。 奥希替尼耐药的患者通常会出现突变类型 值得大家注意的是，C797S突变是奥希替尼一线耐药的主要机制之一，除了上面的研究，针对三代靶向药耐药难题，全球的目光都聚焦在第四代EGFR抑制剂上，目前已初现曙光的第四代 EGFR TKI，包括 BLU-701 和 BLU-945，可克服 C797S耐药突变。 此外，奥希替尼耐药后，大部分重新进行基因检测的患者会发现自己出现了一种新的耐药突变--MET过表达和/或扩增。研究发现，非小细胞肺癌患者EGFR TKI耐药后继发MET 基因扩增达10%-25%，是EGFR TKI治疗产生获得性耐药的主要机制之一，目前还没有获批的靶向药。 双药强强联合为EGFR肺癌患者再续生命 在一项研究中，所有入组的肺癌患者在接受奥希替尼治疗后出现疾病进展，其中62%患者的肿瘤伴有MET过表达和/或扩增，超过三分之一（34%）的患者为MET高表达。 针对这部分耐药的患者，目前奥希替尼联合赛沃替尼的全新药物组合方案显示了强大的潜力（注：赛沃替尼是阿斯利康与和记黄埔联合研发的口服、强效、高选择性性MET抑制剂，目前已在中国获批上市）。 临床数据显示：在MET高水平表达的耐药患者中，组合疗法的客观缓解率高达（ORR）49%，其中未接受过化疗的患者客观缓解率高达（ORR）52%。这意味着，近一半的患者在接受奥希替尼联合赛沃替尼治疗后，病灶缩小了30%以上，甚至消失！详细疗效数据请见下表： 此外，值得病友们振奋的是，分别作用于MET和EGFR靶点的两款国研高选择性激酶抑制剂伯瑞替尼和PLB1004也开启了联合用药研究，目前国内多家中心已启动招募EGFR抑制剂治疗后由于MET扩增而复发的晚期非小细胞肺癌患者！ PLB1004（安达替尼）是中国原研、具有全球知识产权的表皮生长因子受体（EGFR）小分子抑制剂，拟治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌。PLB1004在中国的I期临床研究开展后，2022年7月鞍石生物正式开启PLB1004的美国IND 申报，开启了全球化进程。 伯瑞替尼是鞍石生物研发的I类新药，是一种高选择性MET激酶抑制剂。该药物可以透过血脑屏障，非临床药效实验表明，伯瑞替尼对在多种临床前MET异常的人类胃癌、肝癌、胰腺癌和肺癌细胞移植动物模型和人源肿瘤移植小鼠模型中显示出强大的抑制肿瘤作用。I期研究结果初步证明，伯瑞替尼对METex14跳跃突变、MET扩增和过表达等MET异常的NSCLC均有良好的抗肿瘤作用。2023年11月获NMPA附条件批准上市，用于治疗具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者； 2024年4月获得批准，用于治疗经放疗和替莫唑胺（TMZ）治疗后复发或不可耐受的，具有PTPRZ1-MET（ZM）融合基因的异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型WHO 4级星形细胞瘤或既往有较低级别病史的胶质母细胞瘤（GBM）成人患者。 伯瑞替尼联合PLB1004治疗方案对于EGFR突变伴MET异常的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者可同时多靶点抑制，更全面地抑制肿瘤细胞的生长和转移，有助于延缓耐药性的发生，维持治疗效果。初步临床数据显示出显著的治疗效果和可接受的安全性。这一研究为该类患者提供了新的、有效的治疗选择。 喜讯！安达替尼（PLB1004）联合伯瑞替尼临床研究启动，国内多家癌症中心招募患者 相信上面的介绍让大家对这两款国研新药印象深刻，好消息是伯瑞替尼联合PLB1004一线治疗EGFR突变伴MET异常的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的有效性、安全性的开放、多中心的II期临床研究已在国内启动，目前正在招募患者。 药品名称： 安达替尼（PLB1004）+伯瑞替尼 作用靶点： c-Met过表达 研发公司： 鞍石生物 适应症： EGFR-TKI治疗失败后伴c-Met过表达或c-Met扩增 招募信息（部分）： 经组织学或细胞学确诊的，经临床诊断为不能手术治疗且不能接受根治性同步放化疗的局部晚期（ⅢB/ⅢC期）、转移性或复发性（IV期）NSCLC的患者； 既往未接受过针对晚期/转移性疾病的任何系统性抗肿瘤治疗； 携带与EGFR-TKI敏感性相关的EGFR突变（包括外显子19缺失和外显子21 L858R突变）； 经中心实验室确认c-Met过表达：通过IHC检测，组织样本≥50%肿瘤细胞的染色强度3+； 经影像评估，有可测量病灶(肿瘤大于10mm或淋巴结大于15mm) 注：做了基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在EGFR突变，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部看看是否有机会接受国内新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。 我国的新药研发水平正以前所未有的速度迈向世界前列！针对EGFR突变的众多新药研发如均在如火如荼地进行当中，如舒沃替尼，伏美替尼、CLN-081给曾经无药可治的患者带来了春天，希望这些国研新药早日获批，落地医保，造福更多国内的肺癌患者。