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即使在氧充分的条件下（有氧糖酵解/Warburg效应），癌细胞上调葡萄糖的糖酵解途径形成乳酸，这个过程被认为是恶性肿瘤的标志。代谢活跃的癌细胞导致营养消耗、缺氧、酸性、有毒的代谢物富集的肿瘤微环境，抑制免疫系统。 肿瘤细胞代谢与肿瘤微环境 （Nat Rev Cancer . 2020 Sep;20(9):516-531） 本文简介肿瘤细胞代谢调节的5条信号通路。 其他代谢相关文章，请点击下面链接阅读 23种代谢产物与肿瘤免疫 T细胞代谢与功能的关系 1. Hippo Pathway Hippo通路控制细胞增殖、器官大小和组织稳态。它由MAPK家族、MST1/2、LATS1/2以及转录共激活因子YAP和TAZ组成。 当该通路被激活时，上游信号磷酸化并激活MST1/2和LATS1/2，从而磷酸化YAP/TAZ。因此，YAP/TAZ通过14-3-3蛋白被隔离在细胞质中，并被E3连接酶β-TRCP降解。 Annu Rev Pathol. 2021 January 24; 16: 299–322 然而，当Hippo信号通路关闭时，YAP/TAZ易位到细胞核，与转录增强相关域(TEAD)转录因子结合，诱导致癌靶基因的表达。 Hippo通路受到广泛的上游调控因子的调控，包括细胞-细胞接触、来自周围环境刺激、Wnt信号传导、GPCR-配体相互作用和各种细胞应激条件。 YAP/TAZ促进糖酵解和谷氨酸代谢 YAP/TAZ活性在许多类型的癌症中都是过度活跃。hHippo通路作为细胞生长的主调节因子，参与了多种代谢过程。YAP/TAZ活性通过直接和间接提高糖酵解酶活性来促进糖酵解。特别是，YAP/TAZ的活性增加了TEAD对GLUT3的表达，并通过FOXC2诱导了HK2的表达。YAP/TAZ还通过Hedgehog信号通路促进LncRNABCAR4的表达，上调HK2和PFKFB3。YAP/TAZ增强谷氨酰胺代谢，增加乳腺癌细胞中谷氨酰胺转运体SLC1A5和SLC7A5的表达。YAP/TAZ和TEAD通过表达氨基酸转运体上调谷氨酰胺和氨基酸代谢。YAP/TAZ诱导谷氨酰胺酶和转氨酶的表达，包括GOT1和PSAT1，它们产生NEAAs和TCA循环中间体。YAP/TAZ积累脂质，直接调节胆汁酸成分，从而增强癌细胞的转移潜能。 葡萄糖增强YAP/TAZ的活性 细胞周期进程和细胞增殖由营养物质浓度决定。葡萄糖代谢对YAP/TAZ活性有显著影响。高糖水平增加了HSP的葡萄糖通量，产生用于糖基化的UDP-GlcNAc。因此，丰富的葡萄糖诱导YAP O-GlcNAcylation，干扰LATS和βTrCP的相互作用，进而增强YAP/TAZ的活性。在胰腺癌和肝癌中，YAP被O-GlcNAcylation过度激活。 LATS2的糖基化通过干扰乳腺癌中LATS2和MOB1的相互作用来抑制其活性。相反，葡萄糖剥夺诱导的能量应激通过hippo依赖和非依赖的机制抑制YAP/TAZ活性。能量传感器AMPK随着ATP的减少而被激活。AMPK直接磷酸化YAP的丝氨酸61和丝氨酸94，从而阻断YAP-TEAD的相互作用。AMPK通过AMOTL1磷酸化和激活间接抑制YAP。 外部激素水平可以调节Hippo通路。脂质激素，如溶血磷脂酸和鞘氨醇-1-磷酸，通过GPCRs抑制该通路，肽激素胰高血糖素增加血糖水平，通过cAMP和PKA激活Hippo通路。 脂肪增强YAP/TAZ的活性 亚细胞脂质成分也可以调节Hippo通路激酶。SREBP是Hippo通路的上游调控因子。当SREBP被激活时，甲羟戊酸途径增强了RhoAGTPase的香叶酰化。RhoA是一个f-actin的细胞骨架调节因子，而f-actin是一个成熟的LATS激酶的上游因子。因此，癌细胞中脂肪酸代谢的增加会异常激活RhoA，并通过抑制LATS来增强YAP/TAZ的活性。 有趣的是，YAP/TAZ在血液系统恶性肿瘤中几乎不表达，而YAP的强制表达已被证明可以介导肿瘤抑制功能。 2. PI3K-AKT/mTOR Pathway 在正常细胞中，细胞的增殖和合成代谢受到外部生长因子（如胰岛素和激素）的微妙调节，PI3K-AKT-mTOR通路是其中一条重要通路。 PI3K/AKT信号通路调节代谢酶。在被胰岛素激活后，AKT通过磷酸化GSK3来抑制糖原合成途径。PI3K/AKT通过代谢酶的翻译后修饰（如磷酸化、糖基化）直接或间接上调糖酵解。例如，AKT磷酸化并激活AS160蛋白，从而增强了GLUT的膜运输。AKT通过抑制磷酸化直接抑制TXNIP，通过抑制内吞作用增加GLUT1/4的膜表达。 AKT还提高了糖酵解酶的效率。AKT通过增加HK2的线粒体整合来磷酸化并激活HK2。AKT使PFKFB磷酸化；这种变化催化果糖-6-磷酸到F-2,6-BP，从而提高糖酵解。AKT信号通路也通过HIF-1α转录因子促进糖酵解。HIF-1激活一些糖酵解组分，包括GLUT。HIF-1诱导LDH促进乳酸分泌和有氧糖酵解。 PI3K/AKT信号通路上调谷氨酰胺和脂肪酸代谢。AKT通过mTORC1增加Myc的翻译，并通过GSK3和FOXO3A抑制Myc的降解。由于MYC调节谷氨酰胺代谢，MYC的激活增加了细胞氮的供应。因此，AKT促进了核苷酸的合成。癌细胞需要从头脂质合成来维持和供应持续的无限细胞分裂所需的膜成分。AKT通过直接磷酸化脂质合成的第一个酶ACLY，影响脂质的新生生物合成过程，从而提高酶的效率。AKT通过ACLY调控增加各种癌症类型中的组蛋白乙酰化 AKT诱导的mTORC1激活增强了SREBP家族的翻译和切割加工。AKT介导的GSK3抑制进一步阻止了SREBP1的降解。因此，了解通过PI3K/AKT信号通路的代谢重编程将阐明PI3K抑制剂对癌症治疗的有效治疗替代方案。 3. Myc Pathway 转录因子c-Myc通过MAX调控基因表达，是癌细胞中最过度活跃的基因之一，位于生长相关信号通路(如EGFR、AKT和GPCRs)的交叉点。 Myc调节与葡萄糖、谷氨酰胺和脂肪酸代谢相关的基因的表达。Myc通过上调糖酵解和谷氨酰胺水解来增强癌细胞的代谢重。Myc诱导许多糖酵解酶(如GLUT、HK2和PFK)，它们催化糖酵解过程相应步骤。 MYC癌基因的激活驱动谷氨酰胺的优先代谢向TCA循环添补反应（Anaplerosis）和随后的氧化磷酸化。MYC癌基因表达的缺失增加了线粒体代谢对葡萄糖的依赖。 4. p53 Pathway P53是最著名的肿瘤抑制基因之一，它影响细胞过程，包括凋亡、细胞周期进程和代谢。p53在细胞应激条件下被激活，如DNA损伤和营养剥夺。根据应激源的类型和强度，它决定了是发生适应还是细胞死亡。p53在转录、翻译和翻译后水平上被调节。p53的稳定性受E3连接酶MDM2的调控。 AMPK磷酸化，乙酰化，从而在能量应激条件下稳定p53。通过上调MDM2来促进p53的降解，p53诱导一个负反馈回路来维持稳态。 p53调节代谢（Cancers 2021, 13, 133） P53减少有氧糖酵解，上调线粒体分解代谢过程，包括脂肪酸氧化(FAO)和OXPHOS；p53转录抑制GLUT1和GLUT4的表达，抑制葡萄糖摄取；抑制TCA循环；增加脂肪酸氧化；增加氧化磷酸化（OXPHOS），积累NADH和FADH2。 5. LKB1/AMPK Pathway AMPK是一种保守性良好的能量传感激酶。AMPK抑制合成代谢途径（脂肪酸合成、mTOR途径），促进分解代谢（糖酵解、Krebs循环、磷酸戊糖途径、脂肪酸氧化和自噬）的细胞过程。因此，AMPK的激活允许细胞承受细胞能量应激条件。 与其他代谢蛋白不同，AMPK的调控依赖于AMP和ADP的细胞浓度，但独立于其他代谢中间体。AMP/ATP比值的增加导致AMP相互作用，随后是AMPK的构象变化。在癌症的背景下，应激环境下的AMPK激活，包括缺氧和能量或营养剥夺，赋予了各种癌症的应激抵抗特性。  *红色箭头（激活上调）（Oxid Med Cell Longev . 2019 Oct 31;2019:8730816.） AMPK是一种致癌蛋白还是肿瘤抑制蛋白仍有待确定。在临床环境中，AMPK激活剂，包括2型糖尿病药物二甲双胍和AICAR，被用于抑制癌细胞增殖；然而，AMPK也通过促进原蛋白抗性、迁移和转移作为致癌蛋白。 ACC是AMPK的一个成熟的靶点。ACC在脂肪酸从头合成过程中，ACC介导乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A。AMPK通过抑制ACC磷酸化来减少ATP的消耗。AMPK降低的脂肪酸合成通量降低了NADPH的消耗。为了满足细胞对脂质代谢物的需求，AMPK通过CD36和其他脂质转运体上调脂肪酸的摄取来维持脂质稳态。 蛋白质翻译是高度耗能的，并使用多种合成代谢途径，包括PPP和谷氨酰胺水解。AMPK通过抑制mTORC1和翻译机制，允许癌细胞适应恶劣的营养条件，如葡萄糖剥夺。 主要参考文献 Jordan H. Driskill et al，The Hippo Pathway in Liver Homeostasis and Pathophysiology. Annu Rev Pathol. 2021 January 24; 16: 299–322 Robert D. Leone and Jonathan D. Powell, Metabolism of immune cells in cancer, Nat Rev Cancer . 2020 Sep;20(9):516-531 Tambay, V.; Raymond, V.-A.; Bilodeau, M. MYC Rules: Leading Glutamine Metabolism toward a Distinct Cancer Cell Phenotype. Cancers 2021, 13, 4484 : Lahalle, A.; Lacroix, M.; De Blasio, C.; Cissé, M.Y.; Linares, L.K.; Le Cam, L. The p53 Pathway and Metabolism: The Tree That Hides the Forest. Cancers 2021, 13, 133 Francesco Ciccarese et al. LKB1/AMPK Pathway and Drug Response in Cancer: A Therapeutic Perspective,Oxid Med Cell Longev . 2019 Oct 31;2019:8730816.

As well as the committee, the adcomm heard from patients, doctors, and parents of children with Barth syndrome. Credit: Salivanchuk Semen via Shutterstock. A US Food and Drug Administration (FDA) advisory committee (AdCom) has voted in support of Stealth BioTherapeutics ’ first-line Barth syndrome drug, despite a trial studying the drug not meeting its primary endpoint. The Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee voted 10-6 supporting Stealth’s elamipretide for the treatment of Barth syndrome, an ultra-rare genetic disorder caused by mutations in the TAZ gene, which primarily affects males. The life-threatening disease – which causes symptoms like cardiomyopathy and growth delays – has no cure, and no other therapies in late-stage clinical development, according to the Barth syndrome Foundation. The FDA is expected to decide whether to approve the new drug application in January 2025. During the committee meeting, the panel discussed findings from the SPIBA-201 clinical trial (NCT03098797). The trial, which assessed the impact of elamipretide in 12 male patients over 12 weeks of daily treatment, failed to meet the primary endpoint of improving walking distance. Patients treated with elamipretide walked an average of 443.1 metres compared to 443.9 for patients on placebo. While there was a slight increase in walking distance from baseline – 43 metres for the elamipretide group compared to 31 metres for placebo – the difference was not statistically significant. The FDA reviewers told the committee that Stealth’s drug did not meet statistical significance in the primary or secondary endpoints. See Also: Activist investor Starboard cries foul play in exec U-turn at Pfizer Activist investor Starboard forges $1bn stake in Pfizer to swing profits However, the AdCom heard from patients, doctors, and parents of children with Barth syndrome, saying that the drug had helped patients gain weight, strength, and stamina, advocating for elamipretide’s approval. Jacob Wilson, a 24-year-old male with Barth syndrome told the panel the medicine “made him feel like a new person”. Elamipretide has previously faced rejection from the FDA. In August 2021, Stealth filed a new drug application (NDA) for the candidate, however the FDA responded in October of the same year with a refuse-to-file letter, stating that the NDA “did not contain an adequate and well-controlled trial that provides evidence of effectiveness”. Stealth did not conduct another Phase III study, despite advice from the FDA to do so.  Its initial application was linked to the SPIBA-001 study (NCT04689360), a Phase III trial that included both treated patients from SPIBA-201 and new, untreated patients. Despite the trial meeting its primary endpoint, the FDA raised concerns about how the data were analysed. Results were compared to an open-label extension from the Phase II/III SPIBA-201 crossover study and historical control data from 19 subjects monitored between 2012 and 2019 at the Johns Hopkins Kennedy-Krieger Institute. This approach was criticised by the FDA. The panel raised concerns about two potential biases in the SPIBA-001 trial design. Selection bias could result from differences in the natural history control subsample, while a confounding bias may arise due to the lack of randomisation. The panel also argued that the propensity score method used in the Phase III trial failed to adequately correct for these biases. Despite this, the committee ultimately decided to vote in favour of the mitochondrial-targeting peptide drug. The committee also acknowledged “the devastating impact of Barth’s” and “the significant unmet medical need” in a document released in advance of the AdCom meeting. This unmet need was reiterated by Emily Milligan, executive director of the Barth syndrome Foundation: “We strongly urge the FDA to move swiftly toward approving elamipretide for use in Barth syndrome, bringing patients closer to having sustained access to this critical therapy. Our plight is not just about Barth syndrome—it sets an important precedent for how we address the unmet needs of patients and families affected by many rare diseases.” Attention will now turn to the 29 January decision date, as in the briefing document before the AdCom, the FDA said it does not believe that the available evidence establishes the effectiveness of elamipretide for Barth syndrome. While the FDA takes AdCom recommendations into consideration, it are not required to follow them.

引言 胸膜间皮瘤是一种罕见且高度恶性的肿瘤，起源于胸膜表面的间皮细胞，通常与石棉暴露密切相关【1】。现阶段针对胸膜间皮瘤的临床治疗主要以姑息疗法为主。尽管免疫检查点抑制剂等免疫疗法能在一定程度上改善患者的生存状况，但整体疗效有限，患者的中位总生存期仅约为18个月，预后不理想。因此，亟需进一步探索和开发新的策略用于胸膜间皮瘤的治疗。 近年来的研究表明，胸膜间皮瘤的发病机制涉及多种抑癌基因的失活突变。胸膜间皮瘤患者样本的全外显子测序结果显示，NF2、BAP1、CDKN2A/B和TP53等多种抑癌基因在患者中经常发生突变或缺失【2】。此外，LATS2失活突变在间皮瘤患者中也较为常见【2】。NF2和LATS2分别是Hippo抑癌信号通路中的重要接头蛋白和激酶，这些基因的高频突变表明Hippo信号通路在胸膜间皮瘤的发生发展中发挥重要作用，提示Hippo信号通路有潜力成为胸膜间皮瘤治疗靶点。 2024年10月4日，复旦大学生物医学研究院/附属儿科医院余发星团队在Cell Reports Medicines上发表了题为“Gene therapy for diffuse pleural mesotheliomas in preclinical models by concurrent expression of NF2 and SuperHippo”的研究论文。该研究报道了一种基于腺相关病毒（AAV）的胸膜间皮瘤基因治疗新策略，并通过小鼠胸膜间皮瘤的遗传肿瘤模型验证了该策略的有效性。 Hippo信号通路通常被视为是一个“线性”激酶级联反应，即MST1/2激酶和MAP4Ks激酶通过作用于LATS1/2激酶来调控YAP/TAZ转录共激活因子【3】。为深入理解LATS1/2和YAP/TAZ如何整合上游信号，余发星团队系统梳理了该信号通路的核心分子网络，提出了HPO1和HPO2两个双信号模块架构，其中WWC和NF2分别介导两个信号模块的活化，并且基于WWC蛋白的作用机制开发了SuperHippo迷你基因分子工具【4,5】。 NF2在胸膜间皮瘤中的失活突变频率高达40%，提示HPO2信号在该疾病中具有潜在调节作用，这一观点已在前人研究中得到验证。本研究通过间皮瘤细胞系和小鼠遗传模型探究了HPO1信号（WWC和SAV1）在间皮瘤中的功能，结果表明：当HPO1信号缺失后，间皮瘤细胞的体外增殖和体内成瘤能力明显增强；而当HPO1和HPO2信号同时缺失时，小鼠胸膜间皮明显增厚并呈现胸膜间皮瘤的特征。因此，HPO1信号同样参与胸膜间皮瘤的疾病进程，活化HPO1信号应该具有抗癌潜力。的确，在小鼠胸膜间皮瘤遗传模型中过表达SuperHippo能够显著抑制肿瘤进展。 基于这些发现，研究团队提出一种“双管齐下”的膜间皮瘤治疗新策略：一方面通过回补NF2恢复HPO2的正常功能，另一方面通过过表达SuperHippo使HPO1超活化，同时提升HPO1和HPO2活性，最大程度地激活Hippo信号通路，从而充分发挥其抑癌功能。由于NF2和SuperHippo基因较小，能够被同一AAV病毒载体携带并表达，实现“一石二鸟”的功效。研究还表明，AAV6可以有效感染间皮细胞，团队最终制备了AAV6-SuperHippo-NF2 病毒用于临床前研究。在Nf2/Trp53小鼠胸膜间皮瘤模型中，该病毒显著抑制了肿瘤进展并延长了小鼠生存期，展现了显著的抗癌潜力。 综上，该研究通过胸膜间皮瘤的细胞系及小鼠模型验证了Hippo信号通路，特别是HPO1信号模块，在胸膜间皮瘤中的抑癌作用。此外，研究还提出了一种全新的基因治疗新方案，并在小鼠遗传模型中验证了其可行性。这些发现为通过基因治疗靶向Hippo信号通路治疗胸膜间皮瘤提供了概念性验证，并为后续的临床转化研究奠定了基础。 参考文献 1. Febres-Aldana CA, Fanaroff R, Offin M, et al. Annu Rev Pathol, 2024, 19:11-42. 2. Badhai J, Pandey GK, Song JY, et al. Combined deletion of Bap1, Nf2, and Cdkn2ab causes rapid onset of malignant mesothelioma in mice. J Exp Med. 2020, 217(6):e20191257. 3. Yu FX, Zhao B, Guan KL. Hippo Pathway in Organ Size Control, Tissue Homeostasis, and Cancer. Cell. 2015, 163(4):811-28. 4. Qi S, Zhu Y, Liu X, Li P, Wang Y, Zeng Y, Yu A, Wang Y, Sha Z, Zhong Z, Zhu R, Yuan H, Ye D, Huang S, Ling C, Xu Y, Zhou D, Zhang L, Yu FX. WWC proteins mediate LATS1/2 activation by Hippo kinases and imply a tumor suppression strategy. Mol Cell. 2022, 82(10):1850-1864.e7. 5. Qi S, Zhong Z, Zhu Y, Wang Y, Ma M, Wang Y, Liu X, Jin R, Jiao Z, Zhu R, Sha Z, Dang K, Liu Y, Lim DS, Mao J, Zhang L, Yu FX. Two Hippo signaling modules orchestrate liver size and tumorigenesis. EMBO J. 2023, 42(11):e112126. https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00493-2 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述