CCR6

摘要:人类猴痘病毒（Mpox）被归类为痘病毒科（Poxviridae）的成员，属于正痘病毒属。Mpox具有双链DNA，并且已知有两个遗传谱系：起源于西非和刚果盆地的谱系，通常被称为中非谱系。Mpox可以通过天花疫苗接种或治疗剂进行治疗。修改天花疫苗用于治疗和预防Mpox已被证明是有益的，因为天花病毒和Mpox病毒之间有很强的联系，并且它们被归类为同一科。使用两种美国食品药品监督管理局（FDA）批准的天花疫苗（ACAM2000和JYNNEOS）对Mpox的交叉保护是有效的。然而，ACAM2000有潜在的显著不良反应，如心脏问题，而JYNNEOS的风险较低。此外，尽管天花疫苗已停止使用40年，但Mpox仍以改变的特征重新出现。两种针对SARS-CoV-2及其多种变体的领先mRNA疫苗的安全性和有效性已在临床试验和随后的数据分析中得到证明。这种第一种mRNA治疗模型涉及向患者注射信使RNA以产生目标蛋白并引发免疫反应。高效力、安全给药的可能性、低成本制造和快速开发只是RNA疫苗的一些好处，为传统疫苗提供了可行的替代方案。在预防Mpox感染方面，mRNA疫苗非常有效，并且有一天可能会取代现有的全病毒疫苗。因此，本文的目的是提供对正在进行的Mpox mRNA疫苗的研究、开发和测试的概述。 引言 猴痘病毒（Mpox）可能是痘病毒科（Poxviridae）和正痘病毒属（Orthopoxvirus）中不常见的成员。西非和刚果盆地的谱系，通常被称为中非谱系，是两种基因上不同的Mpox谱系。Mpox具有双链DNA（dsDNA）。1958年，在哥本哈根血清研究所，该病毒在猴子中被发现，并被命名为“Mpox”。1970年8月，一名发烧的9岁男孩在刚果民主共和国（DRC）的Basankusu医院被诊断出首例Mpox感染。2003年，美国中西部地区首次在非洲以外地区出现Mpox。这次爆发中，土拨鼠，美国本土动物，被命名为储库，而不是猴子和松鼠。从加纳传入的感染冈比亚囊鼠将Mpox病毒传入土拨鼠，进而传入美国。此外，关于Mpox的进化历史以及病毒在非洲的多样化时间和地点，仍然有许多未知之处。世界卫生组织（WHO）表示，截至2022年7月20日，在2022年5月首次在英国确认后，Mpox爆发已蔓延至82多个地点。这项流行病学研究报告了2022年马德里爆发的前5周内508例确诊的人类Mpox病例。在这次大规模爆发中，几乎所有病例（99%）发生在与男性发生性关系的男性（MSM）中，皮疹主要发生在生殖器、会阴或肛周区域，以及腹股沟区域的淋巴结肿大，表明在性活动中的密切身体接触在这次爆发中的传播中高度相关。2022年5月，一场新的Mpox大流行在所有六个WHO地区被检测到。WHO于2022年7月23日宣布其为公共卫生紧急情况。在当前大流行之前，Mpox已在中非和西非国家的各个地区有记录。此外，非非洲人群中的绝大多数Mpox病例归因于前往疾病流行国家的国际旅行或进口牲畜。由于天花疫苗引起的免疫下降，Mpox有潜力感染全球人口。虽然该病毒通常不会在健康免疫系统的个体中引起显著的死亡率，但如果它传播到免疫受损的个体、儿童、老年人、孕妇或有包括糖尿病在内的合并症的个体，可能会发生严重的疾病和死亡。据推测，95%的感染个体通过亲密接触传播。发现41%感染HIV的人是同性恋或双性恋男性，占感染者的98%。此外，到2022年，3-6%的确诊病例已经死亡。非洲以外的首例Mpox记录发生在2003年美国中西部。共有71人感染了该病毒；然而，没有报告死亡病例。2005年，在苏丹记录了49例病例；随后的基因分析研究揭示，病毒的来源可能不是苏丹而是DRC。非洲记录了更多的麻疹病例，DRC从2011年到2014年每年报告大约2000例。2017年9月，记录了118例确诊病例；2018年9月，英国报告了首例病例。自2022年5月以来，当前爆发的病例在欧洲、大洋洲、亚洲和美洲的非流行地区报告。超过70个国家共有16000人被证实死亡；目前的死亡人数为0.03%。病毒的地理传播可能归因于从受疾病影响的国家进口或国际运输受感染的动物。Mpox在全球范围内以集群爆发的形式出现，不仅引起了WHO的关注，也促使国际卫生组织以高度警惕和广泛合作。从目前在不同国家流行的Mpox DNA分离物的基因组测序初步结果表明，影响多个国家的爆发可能归因于西非谱系。值得注意的是，从多个国家获得的Mpox基因组序列与西非谱系发现的谱系存在差异。然而，需要进一步研究以确定这些突变或基因组变化对病毒的传播性、毒力和免疫逃逸的影响。尽管Mpox症状通常持续两到四周并且是自限性的，但严重病例可能会发生，并且有3%到10%的病死率。然而，一些获得许可的药物和疫苗只给予患有严重疾病或免疫系统受损的人。目前还没有针对Mpox感染的有效和安全的治疗方法。天花疫苗接种已在大多数社区和国家停止，导致免疫力下降。尽管有证据表明天花疫苗可以85%地保护Mpox，但自从WHO在1980年宣布天花病毒灭绝以来，就没有提供过针对天花病毒的免疫接种。此外，在孕妇中，通过胎盘的传播与先天性Mpox有关，这可能在分娩期间和分娩后以及新生儿中表现出来。保护的持续时间尚不清楚。如果疫苗接种减少性Mpox传播，爆发将被控制并防止在最初高风险群体内外进一步传播。 抗病毒药物治疗已经感染了致病性正痘病毒的个体将提供即时的好处，与疫苗相比，疫苗的保护效果是延迟的。抗病毒药物在控制疫情方面的有效性尚未得到检验，因为在天花根除运动期间它们并不可用。抗病毒治疗无疑将对未接种疫苗的Mpox患者进行治疗和控制疾病传播有利。还开发了多种核酸检测技术来检测和表征Mpox。DNA聚合酶（E9L）和包膜蛋白（B6R）是实验中关注的两个正痘病毒基因。目前还没有针对Mpox引起的疾病获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的特定治疗方法。然而，有几种抗病毒药物（Tecovirimat、Cidofovir、Brincidofovir和静脉注射天花免疫球蛋白（VIGIV））是为治疗天花而开发的，现在正在用于治疗Mpox。然而，关于它们治疗Mpox感染的效力没有信息。 鉴于WHO宣布Mpox感染为全球公共卫生紧急情况，各国必须优先考虑及时和全面评估效力和效果，以确保为迅速实施疫苗接种做好准备。WHO在2022年6月24日发布了关于Mpox免疫接种的临时建议，强调目前不需要也不建议广泛接种。在疫苗效力的合作研究中，使用标准化程序和数据收集方法至关重要。WHO非常重视为疫苗接种倡议提供支持，其中包括监测和接触者追踪。此外，WHO强调需要在这种特定环境中实施有效的公共卫生沟通和强大的药物警戒。JYNNEOS疫苗已获准在美国当前的疾病爆发期间用于天花和Mpox预防。JYNNEOS可以被ACAM2000替代，ACAM2000已获批准用于帮助天花和Mpox预防。在III期临床试验中，改良的安卡拉牛痘病毒（MVA）显示出有利的安全性。然而，重要的是要注意，在MVA能够获得许可用于一般人群作为预防天花和Mpox感染的预防措施之前，还需要进行更大规模的疫苗研究。产品的定价是要考虑的因素之一。因此，使用ACAM2000或MVA对Mpox和天花进行暴露后疫苗接种仍然是首选选项。尽管有潜力，ACAM2000和MVA疫苗尚未满足全球医疗需求。新研究表明，使用JYNNEOS疫苗接种仅部分增加了针对Mpox的中和抗体（nABs）的产生。因此，为了对抗当前的Mpox，迫切需要一种安全、有效且易于获得的特定Mpox疫苗。使用核酸疫苗可以开发出针对该疾病的安全有效疫苗。大规模疫苗生产也容易且便宜。mRNA疫苗在预防病毒感染方面提供了许多优势。这些包括它们能够快速且大规模合成、出色的安全记录无需核输入以及在刺激体液和细胞免疫反应方面的效力。一旦进入，细胞将mRNA解释为一组指令并构建与病原体上的抗原结合的蛋白质。免疫系统将这些外来抗原识别为入侵者，动员称为ABs和T细胞的防御，并为免疫系统准备可能的未来攻击。斯坦福医学院的研究人员发现，旨在对抗COVID-19的辉瑞/BioNTech mRNA疫苗在刺激杀手T细胞方面表现出优越的效力，这是免疫系统的关键组成部分，与严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的自然感染相比，SARS-CoV-2是2019冠状病毒病（COVID-19）的病因。多项研究提供了支持使用脂质纳米颗粒（LNPs）作为mRNA疫苗传递机制的有利使用的证据，由于在抑制Mpox方面取得了显著进展。这种现象的原因是纳米颗粒（NPs）被广泛认为是连续传递的可靠机制，确保了mRNA的完整性，增强了细胞吸收，并提高了核酸在宿主细胞内的传递和释放效率。研究人员还应推进对Mpox、其临床管理和感染控制和预防专业知识的了解，特别是在公共卫生人员中。应保证平等获得医疗保健和疫苗的机会，并充分解决MSM社区中的歧视和污名化问题。最后，研究人员应启动国际伙伴关系，进行临床研究，以检验Mpox疫苗和抗病毒药物的有效性和安全性。 考虑到关于Mpox的现有条件，应特别关注接种这种病毒。因此，在这项研究中，我们将检查Mpox的不同特征、预防方法和不同设计的mRNA疫苗。 Mpox的特征和结构 1970年在非洲报告了首例人类Mpox感染。正痘病毒的自然储库是小型啮齿动物，人类和灵长类动物是偶然宿主。天花免疫接种诱导对Mpox的交叉保护。六十年前，全球天花根除计划（GSEP）和Mpox在非洲共存。2022年人类Mpox爆发引发了对Mpox对GSEP倡议可能影响的文献评估。由于两种正痘病毒是相同的，证明没有非人类天花储库对评估GSEP至关重要。发现非人类天花储库非常遥远。人类Mpox限于未接种疫苗的个体，并未在接种天花疫苗的人类中表现出来。1989年之前，在DRC的监测确定Mpox极不可能在人类中持续存在，并发展成为重大的公共卫生问题。在天花疫苗接种停止几十年后，2005年至2007年在DRC的Mpox监测显示，人类Mpox的发病率增加了20倍，这与以前接种天花疫苗的比率大大降低有关。 天花仅在人与人之间传播，没有公认的人畜共患宿主；相反，猴痘可以通过动物宿主传播给人类。人类猴痘在西非和中非的农村社区间歇性地存在，那里的血清学调查由WHO资助。1986年之前，基于人群的调查估计，12-15%的儿童对正痘病毒有抗体。患者的平均年龄仅为四年半。338例猴痘病例中有245例归因于动物来源。从加纳进口的啮齿动物贸易引发了疫情，这些啮齿动物被作为异国情调的宠物出售。有推测这些啮齿动物通过动物与动物的接触将感染传播给了共同饲养的土拨鼠，土拨鼠也是作为宠物购买的。尽管报告了47例确诊和可能的病例，但没有死亡发生。大多数病变是孤立的皮肤病变。为与人类病例和商业啮齿动物有直接接触的个体提供了天花疫苗（DryVax，Wyeth）。2003年美国爆发的两例人与人之间的传播可能是一个因素；然而，与感染啮齿动物的接触仍然是可能的。 在电子显微镜下，猴痘具有可识别的椭圆形或砖形结构，具有大小在200到400纳米之间的脂蛋白包膜。尽管是一种DNA病毒，猴痘在与糖胺聚糖结合并进入宿主细胞后，在感染细胞内完成其生命周期。为了进入宿主细胞，还提出了使用经典的凋亡模拟机制。其他方法包括通过基于肌动蛋白的大胞饮作用机制的内体摄取，或通过病毒包膜上的配体与宿主细胞的质膜受体（如硫酸肝素或硫酸软骨素）的相互作用，这导致病毒包膜的片段分散在质膜中。然后病毒将酶和病毒蛋白分泌到细胞质中，削弱细胞防御并促进早期基因表达，导致早期蛋白的发展，DNA复制和中间转录因子的创造。具有每个侧面的侧体的外膜，保护膜结合，一个充满dsDNA基因组和转录因子的酶填充的核心。 以前的研究表明，猴痘基因组与天花基因组高度相似，大约为96.3%。这种相似性归因于猴痘基因组内的基本酶和蛋白。此外，在190个开放阅读框（ORFs）中发现了60多个氨基酸残基。在56,000-120,000的核苷酸位置，猴痘，一个非常保守的中央编码区序列（CRS），被各种末端包围，包括倒置末端重复（ITRs）。猴痘基因组的ITR区域至少有四个已识别的ORFs。猴痘病毒颗粒包含30多种膜和结构病毒蛋白以及与DNA依赖性RNA聚合酶相关的转录酶。病毒有两种不同的传染性形式，即细胞外包膜病毒（EEV）和细胞内成熟病毒（IMV）。EEV被认为在早期扩散中起着至关重要的作用，而IMV是在细胞溶解时产生的。IMV和EEV基本上非常不同，因为IMV缺乏最外层的膜层并以不同的方式感染细胞（图1）。然而，这两种病毒颗粒具有不同程度的病毒蛋白整合。尽管猴痘复制复杂，但它与其它正痘病毒的复制方式广泛接受为相同。 图1 被双链DNA猴痘病毒感染的细胞将同时具有细胞内成熟的病毒（IMV）和细胞内包膜病毒（IEV）。猴痘是最大和最复杂的病毒之一，其特征为砖形结构，长度在220-450纳米，宽度在140-260纳米。它由核心、侧结构、外膜和外脂蛋白包膜四个组成部分构成。核心由双链病毒DNA和核心纤维组成，是中心组件。栅栏层是一个围绕这一特定层的不可渗透结构。中央的核、侧体和栅栏层都被包含在外膜中。 猴痘感染中的免疫反应 先天和适应性免疫有助于正痘病毒的识别和根除。正痘病毒利用许多DNA感应系统，如DNA依赖性蛋白激酶、Toll样受体9（TLR-9）、环状鸟苷酸-腺苷酸（环状GMP-AMP，cGAMP）合成酶和干扰素γ（IFN-γ）可诱导蛋白16，来触发免疫反应。核因子κB（NF-κB）和IFN信号通路由于DNA感应器激活刺激干扰素基因（STING）而被激活。正痘病毒产生dsRNA中间体，刺激TLR3和蛋白激酶R（PKR）。PKR和TLR激活NF-κB和IFN途径。真核翻译启动的2A复合体也被PKR磷酸化，通过这种机制抑制mRNA翻译。在识别病毒并启动早期先天反应后，随后的病毒根除严重依赖适应性免疫反应。大多数造血抗原呈递细胞（APCs）是CD14+单核细胞。这些细胞可以向CD4+和CD8+T细胞展示猴痘抗原，因此有助于细胞因子的产生，消除感染细胞和宿主的血清学反应。感染淋巴结的肺和纵隔淋巴管，以及窦充满了免疫阳性的单核细胞，用于痘病毒抗原，表明这些细胞是淋巴和随后的血液传播的主要载体。淋巴组织、皮肤、口腔粘膜、胃肠道、生殖系统和肝脏的病变似乎是通过与单核细胞相关的病毒血症进行系统性病毒传播的结果。研究人员假设单核吞噬系统在促进病毒在系统性感染期间向全身的二级和三级部位传播中起着至关重要的作用。猴痘抗原仅在表现出形态缺陷的组织中看到，主要局限于成纤维细胞、巨噬细胞、树突状细胞（DCs）和受损组织的上皮细胞。自然杀伤细胞（NK细胞）与单核细胞一样，在先天免疫中起着关键作用，可能影响适应性免疫反应。NK细胞在控制猴痘病毒载量方面的作用在CAST/EiJ小鼠中被揭示，然而，病毒清除与NK细胞数量或活性之间没有相关性。由于缺乏NK细胞，这种菌株特别容易受到正痘病毒感染。最近的一项研究表明，感染猴痘的食蟹猴（通过平均46.1倍在感染后第8-9天和感染后第7天的23倍）的淋巴结和外周血液中NK细胞数量迅速增加。感染显著损害了许多NK细胞亚群在快速增殖之前的迁移能力，导致它们在淋巴和/或炎症区域的招募受到不利影响。此外，已经显示趋化因子受体如CXCR3、CCR5、CCR6和CCR7表现出下调。此外，已经证明，从血液和淋巴结分离的NK细胞在颗粒化和产生IFN和肿瘤坏死因子（TNF）的能力上有所降低。IL-15治疗在预防CAST/EiJ小鼠的致命猴痘感染方面显示出效果，即使在CD4+和CD8+T细胞数量减少的情况下也是如此。这意味着观察到的保护作用可能归因于NK细胞的扩增。IL-15治疗的给药已被观察到引起短暂增加的CD8+T细胞和NK细胞群体，它们表现出分泌IFN。猴痘的两个谱系在致病性方面不同。中非谱系引起更严重的疾病，具有出色的病死率。这种病原体的显著致病性归因于其阻碍T细胞受体介导的T细胞激活和阻碍人类细胞产生促炎细胞因子的能力，如TNF-α和IFN-γ。中非谱系还具有一个基因，可以防止补体酶的工作，这导致了一个关键的免疫调节组成部分，有助于其更高的毒力。然而，研究表明，主要组织相容性复合体（MHC）表达或MHC分子的细胞转运不受猴痘毒力的影响。西非谱系的较低毒力是由于ORF中的缺失和片段化造成的。 作为正痘病毒属的成员，天花病毒在人类中引起严重且高度传染性的疾病。1980年，由于全球性的疫苗接种运动，利用来自密切相关的牛痘病毒（VACV）的疫苗，天花被宣布灭绝。目前尚无已知针对人类猴痘感染的特定干预措施。相比之下，1980年代扎伊尔的实证证据表明，在根除工作中接种天花疫苗的个体也显示出显著的猴痘感染交叉保护。然而，目前50岁以下年龄组的相当一部分人没有天花疫苗接种记录，且最初在全球根除工作中使用的疫苗目前不可获得。在2022年全球猴痘爆发期间，为被认为对猴痘高度易感的人群提供了超过一百万剂现代化的天花疫苗，用于暴露前和暴露后的预防。随着对天花疫苗的免疫力下降，猴痘有可能在全球人口中增加。42年前，在中国使用天坛型牛痘病毒（VTT）来保护人们免受天花的侵害。重要的是要找出43年前或更早接种疫苗的人对天花的免疫程度，以及他们的免疫系统对猴痘的敏感性。一项研究使用294名志愿者来了解剩余体液免疫的水平。他们观察了牛痘特异性IgG水平、nABs滴度和猴痘A29L、B6R、A35R和M1R的交叉ABs。结果显示，人群对天花疫苗保持体液免疫，而VTT特异性NAb水平随年龄下降。在1981年之前，应该接受VTT的大部分人群仍然对猴痘免疫，特别是针对A35R和B6R抗原的ABs。基于这些结果，似乎大多数中国人群在天花疫苗接种后至少保留VTT特异性IgG ABs 42年。这些ABs可能提供一定程度的猴痘保护。研究人员发现，60人（89.6%）和40人（70.1%）的接种者分别有抗猴痘IgG和Nabs。在30%的疫苗接种者中，研究人员看到了对正痘病毒和猴痘肽池的T细胞反应。因此，研究表明，40-60年前接种天花疫苗的人群中有相当一部分表现出体液交叉免疫。然而，较小的子集（30%）的接种者对猴痘显示出T细胞特异性反应。 在COVID-19大流行期间，SARS-CoV-2病毒出现了新的变种，表现出逃避先前感染或初始疫苗获得的部分免疫力的能力。这促使开发更新的疫苗，以提供针对奥密克戎和其他令人关注的SARS-CoV2病毒变种的交叉保护。目前尚不清楚猴痘基因组中是否发生类似的突变，以及是否需要对疫苗进行未来的修改以维持免疫力。根据在卢瓦尔河谷进行的法国研究，发现有9人在免疫后六个月内突破了猴痘，尚不清楚这是否是由于免疫力下降、MVA-BN疫苗引起的猴痘特异性nAB反应水平相对较低，或是否预示着能够逃避疫苗诱导免疫力的新猴痘变种的出现。暴露前预防研究表明，突破病例的数量有限，尽管疫苗估计的有效性约为85%，但仍然可以预期。例如，Sagy等人在接种一剂疫苗后21至47天发现了5例突破猴痘。 此外，猴痘病毒已被确定具有编码多种病毒蛋白的能力，这些病毒蛋白在规避宿主的免疫反应中起着至关重要的作用。这些物质可以干扰合成与炎症相关的基因的关键转录因子，如干扰素调节因子3（IRF3）和NF-κB，并阻碍负责病原体识别的受体的信号通路。猴痘除了降低IFNα/β合成和阻碍蛋白激酶R（PKR）介导的途径外，还可以干扰干扰素信号。猴痘还分泌针对TNF、IFN-γ、IL-1β、IL-18和IL-6等重要炎症分子的蛋白。此外，猴痘可以通过合成几种破坏凋亡途径的病毒蛋白来抑制感染细胞的凋亡。猴痘免疫调节因子的另一个例子是补体控制蛋白（CCP），它阻止补体激活途径的启动。猴痘中非扎伊尔株表达的D14，抑制补体激活，但这种病毒蛋白并非西非猴痘株的特征。最后，猴痘可能通过阻止T细胞和NK细胞的激活来抑制免疫细胞功能（图2）。 图2 展示了猴痘感染可能的免疫病理学，包括体液免疫、先天免疫、适应性免疫和免疫逃逸。(a) 猴痘病毒抑制趋化因子（CCR5、CXCR3和CCR6）的表达，耗尽NK细胞功能并减少IFN-γ和TNF-α的分泌。(b) 猴痘病毒引起嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和单核细胞等粒细胞和单核细胞的异常。猴痘可能阻止自然杀伤细胞释放炎症细胞因子和清除病毒感染的细胞。猴痘也可能阻碍T细胞受体的跨信号传递，破坏适应性免疫反应。(c) 通过抑制抗病毒的I型干扰素反应，猴痘避免了先天免疫反应。猴痘可能通过降低mRNA产生和抑制I型干扰素，从而绕过蛋白激酶R途径，该途径介导蛋白激酶R的磷酸化。通过干扰MAPK/ERK1/2途径的磷酸化，猴痘也可能减少炎症介质的产生。通过增加ATK途径的磷酸化，它抑制了细胞凋亡。e) 猴痘患者可能因为一种中和病毒的单克隆抗体可能通过附着在细胞上的Fc受体（FcR）上的Fc区域增强病毒进入细胞而有更糟糕的预后。与猴痘感染引起的细胞因子风暴相关的是大量的辅助性T细胞2（Th2）免疫反应。这种反应的特点是血清中IL-4、IL-6、IL-5、IL-8和IL-10水平的增加，以及与Th1相关的细胞因子（如IFN-α、IFN-γ、TNF-α、IL-2和IL-12）的减少。同时观察到总抗体滴度的增加，以及IgG和IgM水平的上升。 猴痘感染疫苗 通过预防严重疾病和降低住院率，疫苗被视为抗击猴痘的关键方法。然而，对一种正痘病毒的免疫反应可以检测到其他正痘病毒。这种发现所导致的保护水平可能因不同正痘病毒之间的相关程度而异。人们认为，免疫学上越来越天真的人群是自天花免疫结束以来猴痘发病率上升的原因。由于免疫交叉反应，可以开发多种动物模型来测试疫苗和抗病毒药物。这种交叉反应有两个主要原因。首先，因为正痘病毒在许多序列上具有相似性，特别是在免疫学上重要的蛋白质方面，所以有许多共同的免疫表位。此外，至少有24种膜和结构蛋白被ABs靶向。有证据表明，天花疫苗可能提供一些针对猴痘的保护，并减轻其临床表现。目前，美国战略国家储备（SNS）中有三种天花疫苗：ACAM2000®、JYNNEOS（也称为IMVAMUNE、IMVANEX、MVA-BN）和Aventis Pasteur天花疫苗（APSV），这些疫苗可以在研究性新药（IND）程序下用于天花。 1980年，世界卫生组织（WHO）宣布全球根除了自然发生的天花。然而，随后对生物恐怖主义的担忧和猴痘的爆发促使在21世纪初基于VACV进一步授权天花疫苗接种。第一批天花疫苗，如Dryvax，是使用淋巴源的Lister/Elstree、Ikeda和纽约市卫生局VACV菌株开发的，这些菌株是在动物皮肤上培养的。相比之下，第二和第三代疫苗的开发包括使用细胞培养技术，以提高其安全性。目前，在美国，有两种官方授权的天花疫苗。美国FDA在2007年批准了基于复制VACV的第二代天花疫苗ACAM2000。ACAM2000基于Dryvax克隆。被认为对天花病毒高度易感的人应该进行积极疫苗接种作为预防措施。然而，不建议在这个人群中特别进行针对猴痘的免疫接种。ACAM2000在高度免疫抑制的个体中禁忌，因为可能会出现显著不良反应，如心肌心包炎，特别是在那些之前没有接触过天花的人中。通过在原代细胞培养或鸡蛋中使用病毒的多次通过作为减毒技术，已经实现了基于进一步减毒VACV的替代疫苗的开发。2019年，FDA批准了Jynneos。Jynneos被归类为第三代活体、非复制、减毒免疫接种，专门设计用于预防天花。2022年5月17日，在确认美国首例正在进行的猴痘流行病例后，作为预防疾病的措施，开始了由Bavarian Nordic开发的MVA疫苗JYNNEOS的接种。2022年6月28日，美国国家免疫计划提议向已经暴露或疑似暴露于猴痘的个体皮下注射疫苗。这一建议旨在扩大符合免疫资格的人群范围，作为扩大的暴露后预防（PEP）策略的一部分。2022年8月9日，FDA发布了紧急使用授权（EUA），允许经皮内注射0.1毫升JYNNEOS，增加了可用的疫苗库存。接种JYNNEOS的患者不会面临患上心肌心包炎或心肌病等严重副作用的风险。然而，ACAM2000疫苗可能会有严重的副作用，如呼吸困难、面部肿胀、头晕和心肌心包炎风险增加。ACAM2000和JYNNEOS是美国FDA批准的疫苗。然而，ACAM2000有更高的显著副作用风险，包括心脏问题，而JYNNEOS较少。因此，JYNNEOS比ACAM2000更可取。此外，建议在有暴露猴痘疾病风险的个体中使用JYNNEOS进行暴露前预防正痘病毒感染。APSV，一种复制能力牛痘疫苗，可在许可免疫不可用或不适用时，在研究性新药申请（IND）或EUA下进行接种。预计ACAM2000和APSV的安全性将具有可比性。人们还假设，像ACAM2000一样，APSV会导致心肌心包炎。美国FDA已在ACAM2000不适用或不可用的情况下给予APSV有条件的批准，作为IND或EUA。 使用牛痘的Lister（Elstree）菌株对开发LC16 m8疫苗至关重要，这是一种活体、复制、第三代天花免疫接种。这种特定的疫苗自1975年以来已在日本获得正式授权用于积极免疫接种。2022年8月，日本当局扩大了疫苗的范围，包括防范猴痘。由于更好的安全性和减毒表型，这些疫苗可以给予免疫受损的患者。通过动物研究获得的数据确定这些猴痘疫苗的有效性，这表明在非人灵长类动物中接种这些疫苗提供的保护，以及临床试验的数据，这些试验确立了它们在人类中的免疫原性（表1）。 猴痘感染新型疫苗 开发新型疫苗以对抗新兴和传染性疾病受到重大概念和科学挑战的阻碍。COVID-19大流行凸显了开发既安全又高效的疫苗配方所面临的挑战。这些配方通常基于流行的生物平台，如完整的减毒或灭活的SARS-CoV-2病毒、非复制性人类或猿猴腺病毒DNA载体，这些载体使用病毒的部分，或特定的mRNA模板，针对病毒刺突（S）糖蛋白的部分。为了降低疫苗篡改的风险并优先考虑研究人员的安全，当前生产和分发基于生物平台的病毒疫苗的协议需要使用高度规范的生物安全设施，以及严格的冷链和包装线。此外，由于它们的稳定性和特异性差，第二代疫苗不是针对亚单位疫苗的实用方法。另一方面，控制合成技术使得为许多致命疾病生成疫苗配方成为可能，如疟疾和COVID-19，这些疫苗成本低、稳定、特异性强、无毒且安全。因此，探索针对猴痘的新型疫苗策略对于降低感染风险至关重要。有希望的方法包括灭活疫苗、活减毒疫苗、病毒样颗粒（VLPs）、重组蛋白疫苗、核酸疫苗和基于NP的疫苗。 细胞内mRNA递送是由最先进技术辅助的，由LNPs领导。mRNA生产的最关键的组成部分是离子化脂质，它通常与磷脂、甾醇和脂锚定聚乙二醇（PEG）一起存在于LNPs中。根据分析，蛋白质表达不是决定疫苗效力的唯一因素。其他变量也起作用。NP生物物理特性已知会影响免疫原性，就像其他疫苗方法一样。NPs的大小影响它们刺激免疫系统的能力和当它们被用作基于蛋白质的疫苗的纳米载体时在组织和细胞中的分散。脂质体的大小是另一个影响T辅助细胞与T辅助细胞2比率（Th1/Th2）的因素。因此，与更大或更小的囊泡相比，250至750纳米之间的囊泡引发更强的Th1反应。另一方面，多层囊泡可能会触发更多的Th2反应。研究还表明，LNPs触发免疫系统的能力受到它们表面电荷的影响。例如，带正电荷或负电荷的囊泡比不带电荷的囊泡引发更强的抗体中和反应。由于它们与先天免疫系统组分的相互作用，阳离子脂质增强了LNP配方mRNA疫苗的免疫原性，从而实现适当的治疗效果。 LNP在其他mRNA递送方法（如单核吞噬系统（MPS）、细胞摄取促进、最小免疫原性和内体捕获）方面的优势使其成为一个新兴的候选者。mRNA加载的LNP遇到的几个障碍之一是免疫接触，包括先天和适应性免疫以及与LNP组分的相互作用。然而，LNP组成突出了一个重大障碍，即通过细胞质运输将mRNA临床递送到目标组织。因此，它们可能通过增加疫苗吸收到DCs和阻止mRNA与非APCs的相互作用来减少不良副作用的可能性。了解mRNA-LNP治疗引起这些不良效果的机制并制定预防措施至关重要。身体对PEG化LNPs的反应产生抗PEG抗体，这可能导致不良效果。立即超敏反应的重要细胞，嗜碱性粒细胞或肥大细胞，是IgE抗体结合到FcεRI的地方。作为介质，几种酪氨酸激酶被激活。身体在给药时将抗PEG IgM与PEG化脂质体结合。这个复合物激活了经典的补体途径，并由于Kupffer细胞吞噬作用迅速退出血流，这个过程被称为加速血液清除（ABC）现象。这种类胰蛋白酶刺激嗜碱细胞、肥大细胞和巨噬细胞，产生炎症介质。这种介质通过与平滑肌、内皮和自主效应细胞的受体结合，激活补体（C）激活相关的伪过敏（CARPA）。mRNA-LNP基于药物可能触发自身免疫的方式有：（1）先天免疫系统对LNPs作为佐剂的反应，导致自身免疫过程进行；（2）mRNA作为自身抗原，通过TLR7启动自身免疫过程；（3）在mRNA-LNP疫苗的情况下，免疫系统得到加强，可能加剧自身免疫反应。研究人员发现，编码四种参与病毒附着、进入和传播的高度保守的猴痘表面蛋白的mRNA-脂质NP疫苗可以诱导针对猴痘特异性免疫和异源保护，以应对致命的VACV挑战。与当前的猴痘疫苗MVA相比，mRNA疫苗产生了更大的中和和细胞扩散抑制活性针对猴痘和VACV，以及增强的Fc效应Th1偏向的体液免疫对四种猴痘抗原和四种VACV同源物。然而，用两种、三种或四种猴痘抗原表达的mRNA疫苗接种可防止与疾病相关的体重减轻和死亡。然而，用单一猴痘抗原mRNA疫苗接种对VACV挑战提供了最小的保护。抗体活性从中和到非中和不等，因此为什么多价猴痘mRNAs比MVA提供优越的交叉保护。研究人员证明，针对四种高度保守的病毒表面抗原的mRNA基础疫苗通过引发强效抗体迅速抑制病毒感染，对VACV提供了显著的保护。表达四种高度保守的猴痘抗原的mRNA疫苗是Freyn等人在另一项调查中评估的潜在疫苗之一。关于诱导免疫反应和预防小鼠的致命感染，mRNA疫苗的表现与MVA相当或更好。此外，研究人员还检测到对疫苗编码的四种VACV同源物和四种猴痘抗原的更高Fc效应Th1偏向的体液免疫。虽然包含编码两种、三种或四种猴痘抗原的mRNA的多价疫苗与MVA免疫相当或更好地保护了免受与疾病相关的体重减轻和死亡，但编码单一猴痘抗原的mRNA疫苗只提供了有限的VACV挑战保护。这些发现鼓励开发针对正痘病毒的mRNA疫苗，以便在爆发期间迅速响应。另外，使用两种IMVs（A29L和M1R）和两种EEVs（A35R和B6R）开发了猴痘四价mRNA疫苗mRNA-ALNP和mRNA-B-LNP。小鼠两次肌肉注射mRNA-A-LNP和mRNA-B-LNP后，发展出强大的VACV特异性nABs和猴痘特异性IgG抗体。此外，它在小鼠中促进了针对猴痘的保护性记忆B细胞和杀手T细胞免疫的发展。来自mRNA-A-LNP和mRNA-B-LNP免疫小鼠的血清被动转移也保护了裸鼠免受VACV挑战。小鼠在接受两次mRNA-A-LNP或mRNA-B-LNP剂量时免受VACV感染。结论mRNA-A-LNP和mRNA-B-LNP都是安全有效的免疫选择，可用于预防猴痘流行和其他由正痘病毒引起的爆发，包括天花。 在另一项研究中，J.W.Hooper等人表明，在用由四种VACV基因（L1R、A27L、A33R和B5R）组成的DNA疫苗接种后，猕猴在面对猴痘的致命攻击时免受严重疾病的影响。用单一基因（L1R）免疫的动物患上了严重疾病，但活了下来，该基因指定了一个病原体nABs靶标。这是首次证明针对天花-猴痘免疫的亚单位疫苗策略的可行性。猴痘E8L蛋白被显示包含一个环形神经节苷脂结合基序，根据另一项调查。这个基序由三个潜在的B线性表位共享，可以用来提供安全有效的猴痘疫苗。由于这三个序列在E8L蛋白中被鉴定出来，建议将它们用作未来猴痘特异性疫苗配方中的免疫原（重组蛋白、合成肽或基于遗传的）。这种基于脂筏/神经节苷脂的策略除了目前的治疗方法外，还可能为未来病毒流行提供治疗和疫苗反应。根据现有数据，仍然需要推进有效和安全的新型疫苗的开发，这些疫苗专门针对猴痘。这需要在宣布猴痘为之前探索创新的疫苗方法，包括VLPs、重组蛋白、核酸（mRNA或DNA）和基于NP的疫苗。 为了提高疫苗的特异性和效力，研究人员开发了专注于保守抗原的亚单位疫苗。这些疫苗以纯化蛋白或质粒DNA的形式接种，或通过病毒载体疫苗进行。这些方法特别针对导致感染的两种不同的免疫学形式的痘病毒，即成熟病毒粒子和包膜病毒粒子。核酸疫苗在安全性和效力方面显示出与传统灭活疫苗相当，有效地模拟了疫苗接种过程。此外，使用工业手段生产这些疫苗既经济又简单。为了确定最有效的疫苗，评估许多因素至关重要，如对机体的影响、反应原性、安全性、细胞毒性以及与疫苗接种相关的潜在副作用，特别是在那些处于较高风险或更容易出现不良结果的人群中。2022年非洲以外地区猴痘爆发突显了缺乏已显示效力和最小不良反应的疫苗。在猴痘流行期间使用这种疫苗可能有助于预防或减少感染，作为那些靠近确诊病例人群的暴露前预防（PrEP）。 mRNA疫苗 DNA中存储在细胞核中的遗传指令被运送到细胞质中，那里的核糖体负责将它们翻译成蛋白质。mRNA治疗可能恢复由特定蛋白质功能丧失引起的疾病治疗中的蛋白质活性，而大多数传统药物通过结合和阻断过度活跃的疾病引起蛋白。此外，mRNA治疗预计将只产生预期的影响，正如核酸序列所描述的。mRNA也比抗体或细胞治疗更容易大规模生产和纯化。此外，mRNA寿命短，无法进入细胞核，因此极不可能导致遗传变化。信使RNA在疫苗开发中的使用也是新颖的。尽管mRNA疫苗对公众来说是相对较新的，但专家们已经研究了一段时间。编码刺突蛋白的DNA序列作为mRNA疫苗合成的模板，然后被包装成基于脂蛋白的载体，以促进其被细胞迅速吸收并在体内保护免受破坏。当肌肉内注射时，疫苗到达更远的区域，mRNA分子进入细胞，在那里它们可能帮助加快翻译过程。当mRNA进入体内时，将触发体液免疫反应，促使B细胞成熟为记忆B细胞。通过这种方式，记忆B细胞在随后的暴露中可能有效地阻断抗原。两种最常见的mRNA疫苗已被证明在临床研究中对SARS-CoV-2及其多种变体安全有效。由Pfizer-BioNTech（纽约，纽约，美国）和Moderna（剑桥，马萨诸塞州，美国）制造的两种基于mRNA的疫苗已获得FDA授权。mRNA-1273，或“Spikevax”，是一种狂犬病疫苗。FDA为18岁以上的成年人授予了mRNA-1273的EUA。传统的、非复制型和自复制（自我扩增）mRNA基础疫苗是三种主要类型。非复制构建中使用的mRNA是短而基础的，它不编码可能无意中触发免疫反应的任何蛋白质。感兴趣的免疫原编码在一个由5′和3′非翻译区（UTRs）包围的编码序列内，一个5'帽子结构的7-甲基鸟苷（m7G）通过三磷酸桥连接到第一个核苷酸，以及一个3′-聚（A）尾部。5′ m7G帽子抑制5′-3′外切核酸酶介导的降解，激活翻译启动因子，并促进有效翻译，同时也防止被细胞质RNA传感器、RNA螺旋酶视黄酸诱导基因I（RIG-I）识别。5′和3′ UTRs的大小和组织以及这些区域中的调节元素也影响最大基因表达。mRNA疫苗构建的翻译和稳定性取决于聚（A）尾部及其长度。序列工程（密码子优化）和核苷酸改变（例如，用假尿苷替换尿苷）通过减少TLR识别和对mRNA构建的先天免疫反应来提高翻译效率。由于DNA依赖RNA聚合酶在构建合成过程中产生小的核糖核苷酸和双链RNA杂质，因此mRNA纯度至关重要。通过抑制先天免疫反应和产生I型干扰素和炎症细胞因子，刺激蛋白质翻译和合成，这些反应是由这些模式识别受体识别的污染物去除时触发的。然而，在其自然状态下，mRNA不能用于治疗。缺乏有效、耐受良好的递送机制一直是开发mRNA疫苗的主要障碍，直到最近。细胞吸收和易位的需求是主要障碍。mRNA分子面临着由于细胞膜上的负电位而造成的严重障碍。裸露的mRNA太大且带有很强的负电荷，无法被动穿透细胞膜，使其容易受到核酸酶的消化。自复制mRNA和非复制mRNA疫苗构建包含相同的属性，包括5′帽子序列、5′和3′翻译区（UTRs）、带有编码序列（CDS）的开放阅读框（ORF）和3′聚（A）尾部。自复制mRNA疫苗提供了质粒DNA疫苗的多功能性，以及改善的免疫原性和安全性。对这些疫苗按预期工作至关重要的是到达细胞的细胞质，那里编码和放大抗原蛋白。由于RNA的亲水性和大的净负电荷，细胞吸收受到阻碍。使用电穿孔或弹道颗粒的物理传递，以及与阳离子脂质或聚合物的静电复合，已被作为解决这个问题的潜在解决方案进行了研究，以改善细胞吸收。在自复制mRNA疫苗的初始临床前测试中，小动物和非人类灵长类动物显示出强大的先天和适应性免疫反应。关于mRNA不稳定性和大规模生产的实用性的担忧长期以来一直对创建mRNA疫苗的可能性表示怀疑。在现代，这些担忧被视为技术广泛采用的不可逾越的障碍。现在可以生产足够数量和质量的非放大mRNA疫苗以满足监管标准，并且它们正在人类临床试验中研究。如果自复制mRNA疫苗在人类试验中的有希望的结果得到免疫原性、效力和可接受性方面的类似优异结果的证实，这个平台有潜力将核酸疫苗建立为人类疫苗的灵活新工具。 非病毒途径施用的自复制mRNA疫苗的未来是光明的：它们可能成本低、有效、易于扩展且适应性强。自复制mRNA像病毒一样通过扩增其基因组和宿主细胞的抗原编码mRNA来发挥作用。这导致宿主免疫系统对抗原产生强大且持久的反应，包括体液和细胞免疫反应。此外，从理论上讲，自复制mRNA可以编码任何真核序列，而无需修改生产过程。这将允许与当前疫苗相比，更快和更适应的研究与开发时间表，以便更快地应对新的传染病。非复制mRNA（NRM）构建体由编码序列（CDS）编码，其5′和3′端被非翻译区（UTRs）包围，具有5′帽结构和3′-聚（A）尾部。自复制mRNA（SAM）构建体包含可以调节细胞内mRNA扩增的附加复制酶组分。NRM和SAM在LNPs中配制，这有助于封装mRNA构建体，从而促进细胞吸收并防止降解。通过其传递系统，mRNA通常通过膜衍生的内吞途径进入细胞。内体逃逸促进mRNA进入细胞质。定位在细胞质中的核糖体迅速将NRM构建体转化为目标蛋白，然后进行翻译后修饰。核糖体还能够迅速翻译SAM构建体，生成对mRNA自我扩增至关重要的复制酶装置。核糖体促进将自我扩增的mRNA构建体翻译为目标蛋白，然后进行翻译后修饰。所考虑的蛋白以细胞内、跨膜或分泌形式产生。适应性和先天免疫反应识别目标蛋白。 mRNA治疗在降低预先存在或抗载体免疫风险、提高安全性、精确剂量控制以及多次给药潜力方面提供了许多优势。Pardi等人进行了一个实验，他们通过静脉注射将单剂量的LNP封装的修饰核苷mRNAs给药，这些mRNAs编码抗HIV-1 nAB VRC01的重链和轻链，在小鼠体内。研究人员观察到这种给药后的血清中功能性AB水平显著升高。此外，这种干预有效地保护了人源化小鼠免受HIV-1感染。 LNP-mRNA货物在注射后不久通过内吞作用到达肌肉细胞，随后mRNA被翻译以产生亚稳态三聚体前融合S蛋白。肌肉旁边的血管动脉网络可能稍后吸引已经渗透的APCs。使用细胞翻译机制和其他细胞质组分通过每个注射的mRNA产生一个结构良好且完全功能的蛋白是mRNA疫苗的一个优势。使用全长S蛋白的mRNA疫苗的翻译产物中包括一个跨越氨基酸1至15的信号肽，允许蛋白质被转移到质膜或从细胞质中释放。一旦主要被内体衍生的蛋白酶体分解，I类主要组织相容性复合物（MHCs）将包括大部分蛋白质，并分别呈现给CD8+和CD4+T细胞。II类MHC复合物由转染mRNA疫苗或其内吞免疫原的DCs组装，然后呈现给免疫细胞。然而，通过B细胞激活的体液免疫反应是mRNA疫苗接种的主要方法。通过CD40的结合和与同源CD4+T细胞的相互作用激活后，幼稚B细胞将在淋巴器官中增殖并发展成记忆B细胞或分泌ABs的浆细胞。亲和力决定了新激活的B细胞是否会发展成长寿命的浆细胞或休眠的记忆B细胞。浆细胞产生的ABs在血液中循环，并在次级抗原暴露时结合和中和抗原，防止携带抗原的病毒感染其目标细胞。如果没有足够的ABs，记忆B细胞就不会被触发以产生随后的免疫反应。 mRNA疫苗还具有自我佐剂特性。当ssRNA被TLR7和TLR8在内体中识别时，会激活髓样分化标记88（MyD88）信号。TLR3、视黄酸诱导基因I蛋白（RIG-I）、黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）和其他分子识别dsRNA并触发TIR结构域含适配体诱导干扰素-β（TRIF）和线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）分子的激活，进而介导I型干扰素IFN AB形成、特定细胞免疫反应和自我佐剂效果通常通过上述过程由mRNA疫苗诱导（图3）。 图3 基于脂质的NPs和信使RNA的结构。一个mRNA分子包含以下组分：5'端帽、3'非翻译区(UTR)、开放阅读框、聚(A)尾，以及5'和3'非翻译区(UTRs)。大多数mRNA疫苗通过脂质纳米颗粒(LNPs)进行传递。LNPs通常包含胆固醇、磷脂、可电离脂质和PEG偶联脂质等脂质组分。携带抗原mRNA的LNPs被用来制造猴痘mRNA疫苗，这些抗原在转染细胞中的产生和定位如图C所示。树突细胞和其他抗原呈递细胞(APCs)摄取mRNA-LNPs或局部产生的抗原。为了刺激CD4和CD8 T细胞，这些APCs必须首先前往淋巴结。CD8 T细胞的启动导致产生细胞毒性T淋巴细胞，这些细胞可能通过从内部破坏来消除病原体。T滤泡辅助细胞(Tfh)和Th1细胞是CD4 T细胞启动抗原的两种可能结果。Tfh细胞帮助激活生发中心(GC)反应。疫苗接种引起GC反应，导致产生分泌抗体的长寿浆细胞(LPLCs)和亲和力成熟的记忆力B细胞(MBCs)。由LPLCs产生的抗体类别转换到与Th1或Th2相关的抗体，受Tfh细胞向Th1或Th2表型的倾斜影响。 mRNA疫苗载体及其优势和挑战 有效地将信使RNA疫苗输送到人类细胞中是一个巨大的挑战。由于裸露的mRNA是外源核酸，因此会被核酸酶迅速分解，并且免疫系统很容易识别它。作为疫苗的裸露mRNA的药效作用要少得多。保护给定的mRNA免受核酸酶的破坏，并促进其运输到细胞中，对于提高mRNA疫苗的免疫学效果是必要的。最近的发展提高了mRNA作为疫苗平台的雄心。例如，通过使用假尿苷等核苷类似物进行RNA化学修饰，显著增强了体内蛋白质合成，这减轻了未修饰核苷酸引起的翻译抑制。高效液相色谱（HPLC）纯化的应用通过消除体外转录副产品，包括可能阻碍mRNA翻译的dsRNA，提高了mRNA的翻译效率和纯度。脂质和LNPs已被用于运输小分子药物和siRNAs。LNPs的使用显著提高了mRNA的体外和体内传递效率。实施新的配方技术，包括连续流动微流体装置，促进了任意尺寸和规模的NPs的一致合成。mRNA COVID-19疫苗中的LNPs由四个基本组成部分构成。胆固醇、中性磷脂、聚乙二醇（PEG）脂质和可电离阳离子脂质。存在带正电荷（在低pH下）的可电离胺基，在颗粒形成期间可以与带负电荷的mRNA相互作用。这有助于在导入期间通过膜融合。此外，PEG-脂质的目的是调节颗粒大小并作为立体屏障以防止与储存相关的聚集。这些元素与mRNA一起，通过快速混合生产方法产生尺寸在60到100纳米之间的颗粒。例如，针对SARS-CoV-2的nCoVsaRNA和ARCoV疫苗候选物的平均颗粒大小分别为75和89纳米。目前的mRNA-LNP COVID-19疫苗的缺点是需要在（超）低温下储存。通过确定这些疫苗不稳定的潜在原因，可能可以提高mRNA-LNP产品的稳定性，从而便于在较低温度下储存疫苗。 阳离子脂质体最初作为mRNA疫苗的脂质体传递系统。脂质体是由磷脂单层或多层排列组成的球形囊泡。由通常包括极性头基和非极性尾部的材料组成，该囊泡具有容纳目标基因的水性内部。这些基团之间的疏水和亲水相互作用刺激了囊泡的形成。通过静电作用，带正电荷的阳离子脂质与带负电荷的mRNA组装形成脂质复合物（LP），这是一个多层囊状复合物。LP中封装的mRNA对RNase降解具有抵抗力，允许其在不降解的情况下传递。然而，由于阳离子脂质在生理环境中带正电荷，它们容易与生物液体中其他带负电荷的分子发生相互作用。此外，它们容易被免疫细胞捕获，这最终损害了它们的传递能力。pH响应性阳离子脂质在这一基础上被筛选并制成各种mRNA传递载体结构。 多年来，阳离子聚合物如聚(L-赖氨酸)、聚乙烯亚胺(PEI)、DEAE-葡聚糖、聚(β-氨基酯)(PBAE)和壳聚糖已广泛用于核酸的传递。在最基本的形式中，当过量的阳离子聚合物与核酸结合时，会形成静电结合的阳离子聚合物复合物。尽管已经制造了大量的聚合物，但它们在传递核酸方面并不像LNPs那样先进，而且很少有研究在动物上有效使用它们来提供疫苗。将PBAE与聚乙二醇(PEG)-脂质共形成mRNA/PBAE/PEG-LNPs。这些NPs通过静脉注射显示它们可以将mRNA传递到动物肺部。使用促红细胞生成素作为报告基因，研究了一种名为聚(胺-酯)(PACE)的可生物降解聚合物在静脉注射后基因传递的背景下。 作为体外转录(mRNA)的初始传递试剂，研究了二乙氨基乙基(DEAE)-葡聚糖。后来的研究表明，DEAE-葡聚糖在传递mRNA方面的效率比脂质介导的转染低100到1000倍。这一发现也促进了包括mRNA在内的核酸的基于脂质的转染试剂的发展，从而阻碍了聚合物载体的进展。进行了一项全面的研究，评估了mRNA传递后的功能和抗原特异性T细胞反应。为此，将聚合物聚乙烯亚胺(PEI)和PBAE与商业转染试剂Lipofectamine™ 2000和1,2-二油基-3-三甲基氨基丙烷(DOTAP)/1,2-二油基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)进行了比较。每种载体中都存在复合有gag HIV-1抗原的mRNA。在用与阳离子脂质复合的gag mRNA免疫的小鼠的脾脏和淋巴结中，鉴定了分泌IFN-γ的针对gag的T细胞。然而，这并不适用于用裸露或聚合物复合mRNA免疫的小鼠。PEI及其衍生物是经常使用的阳离子聚合物。这些物质表现出水溶性，与氨基相关的大量正电荷密度，并且已被验证为体外转染的mRNA载体。PEI因其高分子量（即超过25 kDa）而具有危险性。这种现象的可能原因是阴离子血清蛋白附着在多聚体表面，这是由于阳离子聚合物与阴离子血清血浆蛋白之间的相互作用。然而，随后尺寸的增加是暂时的，因为附着在多聚体表面的蛋白质最终防止了颗粒的聚集。为了解决这些困难，已经进行了许多努力。通过鼻内给药环糊精共价2 kDa PEI，首次展示了阳离子聚合物介导的mRNA疫苗转染的可行性和有效性。环糊精与PEI的结合促进了沿多胺主链的电荷密度的位移，导致细胞毒性降低，同时保持了可质子化的基团，最终增强了转染。 猴痘感染中的mRNA疫苗 在这项研究中，使用蛋白质组学和结构疫苗学方法设计了针对猴痘的mRNA和多表位疫苗(MVC)。首先，研究人员从猴痘蛋白质组中分离出10种可能用作疫苗靶标的蛋白质。然后使用结构疫苗学方法为B细胞、细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)和辅助T淋巴细胞(HTLs)绘制了这些蛋白质的表位。使用适当的连接子将9个CTL、6个B细胞和5个HTL的表位组合起来创建MVC(多表位疫苗)和基于mRNA的疫苗。通过分子对接、结合自由能计算和体外克隆，发现在大肠杆菌K12菌株中高效表达和建议的MVC与TLR2之间有很强的相互作用。免疫模拟的结果显示，注射后的抗原滴度在第5天达到峰值，然后在IgM、IgG、IgM+IgG、DCs、IFN-gamma和IL(白细胞介素)产生后迅速下降，表明设计的疫苗候选物可能有效地诱导针对猴痘的免疫反应。通过改变连接子和佐剂附着可能进一步增强针对猴痘的免疫反应，尽管这在当前研究中尚未经过测试。由于研究，使用高度抗原性和非过敏性肽创建了既有效又动态的疫苗，以对抗猴痘。这项研究使用免疫信息学方法基于mRNA创建了猴痘疫苗模型。为了更好地预测T细胞和B细胞表位，根据其抗原性、过敏性和毒性评分选择了三种蛋白质。为了提高免疫反应，使用与表位特异性连接子和佐剂连接的主要T细胞和B细胞表位设计了疫苗结构。为了创建既稳定又高度免疫原性的疫苗，插入了Kozak序列、MITD序列、tPA序列、Goblin 5'和3' UTRs以及聚(A)尾部。研究人员使用分子建模和3D结构验证预计疫苗结构将具有高质量。基于人群覆盖和表位保守性，假设开发的疫苗模型将对多种猴痘致病株提供更好的保护。在考虑了几个对接分数和理化及免疫学因素后，Mpox-V4最有前途。通过分子动力学和免疫学模拟评估，预计最佳疫苗模型将具有高结构稳定性和与免疫受体结合的高亲和力，以诱导针对猴痘的细胞和体液免疫原性反应。对这些优先结构在实验室和人类中的进一步研究可能为有效和安全的猴痘疫苗铺平道路。 两剂针对猴痘的四价mRNA疫苗（mRNA-A-LNP和mRNA-B-LNP）在另一项研究中被开发出来。这些疫苗的灵感来自猴痘特异性抗原A29L、A35R、M1R和B6R。小鼠在接受mRNA-A-LNP和mRNA-B-LNP的两次肌肉注射后，会促进产生针对猴痘的IgG抗体和针对VACV的中和抗体。这些疫苗不仅具有强大的细胞免疫反应，而且在小鼠体内具有持久的效应记忆T细胞和生发中心B细胞活性，并对猴痘有偏向性。mRNA-A-LNP和mRNA-B-LNP的双重给药为小鼠提供了额外的VACV挑战保护。当被动转移来自mRNA-A-LNP和mRNA-B-LNP免疫小鼠的血清时，裸鼠可免受VACV挑战的保护。研究人员在体内研究中证明，猴痘四价mRNA疫苗是安全的，因为没有一种mRNA-A-LNP或mRNA-B-LNP引起任何显著的不良影响。根据研究，注射部位没有显示出任何异常的皮肤反应迹象。由于疫苗不会引起主要的皮肤反应（也称为“接种”），因此没有自体接种或意外接种的风险，这与ACAM2000形成对比（在像ACAM2000这样高度复制的疫苗中，疫苗部位的损伤通常用作成功疫苗接种的标志）。这些基于mRNA的疫苗显示出作为预防措施的前景，不仅针对猴痘，还针对其他正痘病毒，如天花。 在美国，科学家们创造了一种针对猴痘的多价mRNA疫苗（Mpoxac-097）并在小鼠中测试了其免疫原性。然后将连接五个猴痘病毒抗原（A29L、E8L、M1R、A35R和B6R）的串联2A肽进行了密码子优化。这种疫苗可以保护免受VACV挑战，并产生强大的免疫反应，包括针对猴痘的nABs和T细胞反应。接受Mpoxac-097的小鼠没有显示出显著的病理变化。总之，比较了Mpoxac-097、Mix-5和单价抗原LNP mRNA的免疫原性与多价猴痘mRNA疫苗候选物。由于Mpoxac-097产生广泛的nABs和针对猴痘的特异性T细胞反应，因此在接种Mpoxac-097疫苗后可能会避免VACV挑战。Mpoxac-097与Mix-5一样有效和具有免疫原性。由于其制造过程更简单，抗原串联共表达仍然很吸引人。用Mpoxac-097免疫的小鼠没有出现任何显著的病理变化。综合来看，研究人员的结果表明，多价猴痘mRNA疫苗是可行的。作为单独研究的一部分，生成了表达猴痘蛋白M1R和A35R的A35R-M1R融合体（VGPox1和VGPox2）以及A35R和M1R的封装全长mRNA的组合（VGPox3）。在所有三种疫苗的单次免疫后，最早在第7天检测到抗A35R的总IgGs。在接种VGPox 1和2后，很快产生了抗M1R的总IgGs；然而，直到第35天，VGPox 3才显示出任何显著的抗M1R抗体。nAB和T细胞免疫反应显示出类似的模式。接触到致死剂量的病毒的小鼠在接受任一组mRNA疫苗接种后免受感染，并且病毒从他们的肺部被清除。这些数据表明，与两个单独蛋白的共表达相比，编码A35R和M1R融合蛋白的新mRNA疫苗激发了更强的抗病毒免疫。与目前的全病毒疫苗一样有效，如果更多的话，mRNA疫苗对于保护免受猴痘病毒的侵害同样有效。 研究人员进行了一组表达各种病毒抗原组合的多组分猴痘疫苗候选物的开发和合成，例如M1R、E8L、A29L、A35R和B6R。这是通过使用LNP封装的mRNA疫苗平台实现的，该平台由Zhang等人开创。在小鼠中给予两剂mRNA疫苗候选物，即AR-Mpox5和AR-Mpox4a，已经诱导了强大的抗体反应和特定的T辅助1型（Th1）偏向的细胞反应。这已通过体外和体内特征描述得到证明。接受五价和四价疫苗候选物接种的小鼠，即AR-Mpox5和AR-Mpox4a，在VACV挑战中表现出增强的保护。猴痘mRNA疫苗候选物在BALB/c小鼠在高剂量VACV感染后减轻体重方面显示出效力。在进行临床试验之前，最好进行更多的研究，以评估预防措施在其他动物模型中的效力，如使用循环猴痘株的非人灵长类动物挑战模型。在接受多组分mRNA疫苗的AR-Mpox5和AR-Mpox4b接种组中，观察到显著的抗原特异性CD8+T细胞反应。多组分mRNA疫苗在暴露于各种抗原时，诱导了倾向于产生Th1细胞因子的CD4+T细胞的免疫反应。同样，在接受三剂多价天花DNA疫苗的猕猴中，观察到偏向Th1的抗原特异性细胞免疫反应。相反，接种MVA的小鼠在产生IFN-γ的CD8+T细胞群体中显著增加。 正痘病毒和猴痘mRNA疫苗 这项研究表明，本研究中针对猴痘、天花和牛痘的疫苗配方，通过使用in silico疫苗技术进行重复接种，有效地诱导了强大的体液和细胞免疫反应。在进行in silico疫苗接种后，B细胞群体被激活，导致免疫球蛋白、CD8 T细胞毒性和CD4 Th细胞、记忆细胞和细胞因子的产生增强。根据物理化学标准，该疫苗显示出稳定性并展现出理想的品质，分子对接显示与MHC分子良好的结合。由于本工作中抗原的遗传相似性，开发了一种针对所有三种病毒共有保守表位的mRNA疫苗。选择抗原A29、A30、A35、B6和M1，以开发普遍适用的基于mRNA的免疫接种。使用在保守区域发现的B细胞和T细胞表位，开发了多表位mRNA构建体。通过免疫信息学分析，这些表位通过比较猴痘、牛痘和天花的序列来确定。疫苗构建体显示出稳定性，并通过免疫信息学分析与MHC分子最佳结合。免疫模拟分析触发了体液和细胞免疫反应。基于in silico研究结果，建议本研究中开发的通用mRNA多表位疫苗候选物可能对猴痘、天花和牛痘具有潜在的保护作用。这对于推进旨在减少可能毁灭性大流行的发生的战略可能具有重要意义。 对牛痘的广泛研究表明，其一些抗原，包括A27、L1、A33和B5，与其他正痘病毒的同源抗原在免疫原性方面非常相似。这些结果确立了使用牛痘抗原作为疫苗靶标，以创建通用痘病毒疫苗的可行性。在科学调查领域，一组学者使用四种不同的牛痘病毒抗原，包括A27、L1、A33和B5，制造了一种新型的痘病毒疫苗候选物，称为mRNA-ALAB-LNP。在接种单一疫苗后，小鼠表现出抗L1抗体的强劲产生，同时对A33、A27和B5的免疫反应相对较弱。第二次注射后，所有IgG滴度均超过5个对数，其中抗A33 IgG的滴度在这四种抗原中最高。高结合抗体水平显示对牛痘有很强的中和能力。在测试的四种抗原中，只有A33被证明可以显著促进IFN-γ的细胞反应。血清IgG对匹配的猴痘抗原A35、M1、A29和B6的反应与对牛痘抗原的反应一样强，甚至更强，这表明编码四种牛痘抗原的mRNA-ALAB可能是未来针对猴痘、天花和其他正痘病毒感染的疫苗开发有希望的候选物。 另一项旨在创建针对猴痘的多价mRNA疫苗，该疫苗将针对EV和MV表面蛋白，并分析其有效性和保护的分子基础。在BALB/c小鼠中评估了四种mRNA疫苗的免疫原性，这些疫苗包含EV（A35R和B6R）、MV（A29L、E8L、H3L和M1R）或EV和MV表面蛋白的不同组合。第一次疫苗接种后7天，看到了动态的免疫反应，并且两次疫苗接种后，通过ELISA确认对所有免疫原产生了强大的IgG反应。观察到的更高累积IgG反应与相关的VACV中和活性之间的相关性，突出了每个免疫原在刺激免疫反应和根除VACV感染中的累积效应。此外，基于mRNA的疫苗引发了偏向Th1表型的CD4+T细胞反应，并针对抗原。研究了包含EV和MV表面抗原不同组合的mRNA疫苗在保护小鼠模型免受致命VACV挑战方面的效力。结果表明，包含EV和MV抗原的疫苗配方展示了最高水平的保护。这项研究的结果为MPV多价mRNA疫苗的保护机制提供了见解，并为开发更强大、更安全的mRNA疫苗以减轻未来猴痘爆发奠定了基础。根据研究作者的说法，mRNA-LNP疫苗显示出引发针对猴痘的免疫反应并提供针对致命VACV挑战的交叉保护的能力。该疫苗包含四种已知高度保守并在病毒附着、进入和传播过程中发挥关键作用的猴痘表面蛋白的组合。基于mRNA的疫苗接种导致对猴痘的四种抗原和VACV的四种同源物产生了更明显的Fc效应Th1偏向的体液免疫反应。此外，这些疫苗对猴痘和VACV都显示出增强的中和和细胞扩散抑制特性。这一发现与使用MVA平台的现有猴痘疫苗形成对比。表达两种、三种或四种猴痘抗原的mRNA疫苗在预防与疾病相关的体重减轻和死亡方面显示出效力。然而，单一猴痘抗原mRNA疫苗仅对VACV挑战提供了部分保护。与MVA的同源保护相比，具有中和和非nABs活性的多价猴痘mRNAs提供了显著的交叉保护。这些结果表明，针对四种高度保守的病毒表面抗原的基于mRNA的疫苗可能通过诱导高度功能性的ABs迅速减少病毒感染，从而保护免受VACV的侵害。 正痘病毒和猴痘mRNA疫苗 研究表明，夏等人开发的疫苗配方针对猴痘、天花和牛痘，通过使用in silico疫苗技术进行重复接种，有效地诱导了强大的体液和细胞免疫反应。这些抗原mRNA-LNPs单独（每个5微克）或平均组合在低剂量（每个0.5微克）下给予两次，尽管四种抗原mRNA-LNPs的免疫原性可能存在差异，但仍能引发针对猴痘的特异性IgG抗体和强大的针对VACV的中和抗体。在小鼠中，VACV感染导致体重减轻和死亡，而接受两次5微克剂量的A27、B5和L1 mRNA-LNPs，或平均混合四种抗原mRNA-LNPs（每种剂量为5微克）的小鼠受到保护。他们收集的数据支持这些抗原mRNA-LNP疫苗候选物可能在对抗猴痘和类似正痘病毒感染方面有用。桑等人在另一项研究中开发了两种猴痘四价mRNA疫苗，即mRNA-A-LNP和mRNA-B-LNP。这些疫苗使用两种IMVs（A29L和M1R）和两种EEVs（A35R和B6R）制造。在接受两次肌肉注射mRNA-A-LNP和mRNA-B-LNP后，小鼠显示出产生针对猴痘的特异性IgG抗体和强大的针对VACV的中和抗体的能力。在小鼠中，对猴痘的免疫反应包括诱导记忆B细胞免疫和杀手记忆T细胞免疫。通过被动转移来自接受mRNA-A-LNP或mRNA-B-LNP免疫的小鼠的血清，实现了对裸鼠的VACV挑战的保护。接受不同剂量的mRNA-A-LNP和mRNA-B-LNP的小鼠显示出可比的抵抗VACV挑战的能力。研究人员展示了mRNA-A-LNP和mRNA-B-LNP作为针对猴痘流行病和其他由正痘病毒引起的爆发的潜在疫苗的安全性和有效性。 研究人员通过在转录前结合DNA质粒的简化制造技术，创建了两种多抗原mRNA疫苗候选物，这些候选物编码四种（M1、A29、B6、A35，称为Rmix4）或六种（M1、H3、A29、E8、B6、A35，称为Rmix6）猴痘抗原。研究人员发现，尽管Rmix6产生的细胞免疫反应明显大于Rmix4，但这些猴痘多抗原mRNA疫苗候选物对VACV具有相似有效的交叉中和免疫反应。单独封装每个编码抗原的mRNA是一种常见的开发多抗原mRNA疫苗的方法，尽管一次性覆盖所有mRNA更有效。由于不同的LNP生产，可以很容易地确认每种mRNA疫苗成分的免疫原性。此外，接受两种疫苗候选物接种的小鼠免受致命的VACV挑战的保护。根据对猴痘单个抗原诱导的B细胞受体（BCR）谱系的分析，M1抗原有效地诱导了中和抗体反应。此外，所有中和抗体在前20种最常见的抗体中似乎都针对与7D11相同的构象表位，表明可能存在病毒免疫逃逸的潜在弱点。根据这些结果，来自简化生产方法的Rmix4和Rmix6似乎是对抗猴痘的良好选择。（表2）。 未来展望 临床建模研究的结果显示对猴痘的保护性免疫很少。这表明，在猴痘重新出现的现阶段，由于缺乏对这种疾病的免疫力，大多数人有感染病毒的危险。猴痘的复发感染可能构成挑战。全世界已有超过80,000例猴痘确诊病例，康复者被认为对再次感染免疫。然而，最近有一个案例似乎再次感染了。研究人员在这篇评论中报告了在意大利米兰的圣拉斐尔医院发现的两例可能的猴痘再次感染。这些病例表明猴痘可能存在两次再感染。研究人员在最初的病例临床和病毒学治愈后，对第二次发作进行了检测，发现循环阈值高、症状短暂、临床表现类似于猴痘，并且可检测到中和抗体。对于最近开始的猴痘，循环阈值高，表明病毒水平低。其他可能解释再感染的理论包括性污染或组织储库中的复发。其他人的共感染可能导致或加剧症状，或者可能使再感染更容易。此外，研究人员从两个患者收集的样本中分离并测序了猴痘，这些样本来自第一次发作。他们无法从第二次发作的样本中分离病毒，可能是由于循环阈值高表明的低病毒载量。SARS-CoV-2也可能有负面影响。尽管基因组数据不能确认存在两种不同的病毒，因此是再感染（与复发相反，复发将呈现相同的病毒），但临床医生需要意识到猴痘再感染的潜力，并应通过病毒培养和测序进行调查。此外，猴痘再感染的潜力对传播和疫苗政策具有影响。此外，如果猴痘中发生特定突变，降低天花疫苗对猴痘的效力，情况可能会变得更加严重。尽管猴痘的确诊病例数量每天都在下降，但病毒仍然存在于全球，并可能以相同的谱系返回或传播到其他地区，包括中非。由于其出色的安全性、生产成本效益、高效力和快速开发，mRNA疫苗的出现显著改变了疫苗学领域。临床试验为支持两种主要的针对SARS-CoV-2及其许多变体的mRNA疫苗的安全性和有效性提供了证据。目前正在使用的JYNNEOS是一种来自减毒、非复制性正痘病毒株-改良安卡拉-巴伐利亚北欧（MVA-BN）的活疫苗。与其他疫苗不同，MVA-BN无法在人体内部复制。此外，它在不产生严重不良效果的情况下引发针对正痘病毒的体液和细胞免疫反应。基于上述观察，目前可用疫苗的有效性仍然值得怀疑。人们普遍认为，它未能提供预期和必要的有效性，以遏制疾病的传播，以及与疫苗相关的严重并发症的复发发生率可能超过猴痘引起的发病率和死亡率。因此，迫切需要开发表现出针对猴痘增强特异性、安全性和有效性的新型疫苗。关于这一点，研究人员建议在宣布猴痘为大流行病和实施准备活动变得更加困难之前，开发和测试更新的灭活和/或mRNA疫苗，以克服现有疫苗的缺点。然而，在过渡期间，直到这些疫苗经过测试并商业化，MVA-BN疫苗可以被用来减缓疾病的传播，因为它在比较ACAM2000疫苗时具有更高的效力和更安全的配置文件。 由于SARS-CoV-2的新变种的出现，人群对它的抵抗力正在下降，这导致了mRNA疫苗的重新设计。mRNA疫苗的好处在于，它们可以通过改变免疫原性转基因来快速针对变种进行修改。传统疫苗通常涉及培养大量活性病毒，然后进行灭活，这可能需要数周甚至数月的时间。另一方面，mRNA疫苗可以快速生产、测试和创建。基于仅从COVID-19 mRNA疫苗中获得的信息，为猴痘开发mRNA疫苗可能提供一种更简化的方法来预防另一场可能具有毁灭性的病毒大流行。这一主动措施将有效减轻可能随之而来的严重健康和社会经济后果。 美国唯一批准使用的小pox疫苗是改良的安卡拉-巴伐利亚北欧牛痘疫苗。在猴痘大流行期间，确保ACAM2000®天花疫苗（一种既定的预防措施）和实验性的APSV（一种潜在的替代干预措施）的可用性至关重要。在美国，现在已经开发出两种疫苗来减轻猴痘感染的风险和严重程度。这些疫苗被称为JYNNEOS（有时被称为Imvamune或Imvanex）和ACAM2000。JYNNEOS已成为正在进行的猴痘流行的疫苗选择。尽管同时封装所有mRNA对于多抗原mRNA疫苗生产更可取，但隔离和封装每个编码抗原的mRNA是标准做法。使用单独的LNP准备，可以快速轻松地测试mRNA疫苗的每个组分的免疫原性。研究人员进一步证明，猴痘多抗原mRNA疫苗候选物可以诱导针对VACV的强大交叉中和免疫反应。此外，Rmix6诱导的细胞免疫反应显著高于Rmix4。 基于mRNA的疫苗相比标准疫苗提供了几个潜在的优势，如以下几点：除了引发体液和细胞介导的免疫反应外，这些疫苗还具有几个有利的特性。首先，它们没有传染性成分，也不会稳定地整合到宿主细胞的基因组中。其次，它们对健康个体具有良好的耐受性。第三，它们具有成本效益，并且可以快速生产，使用易于标准化和可扩展的程序。第四，它们增强了有效应对广泛出现的爆发的能力。最后，它们表现出高度的耐受性。例如，疫苗在预防传染病方面具有重要意义，mRNA疫苗技术在预防COVID-19方面的应用展示了其作为平台的有效性和安全性。使用猴痘mRNA序列A29L、M1R、A35R和B6R作为灵感，研究人员在一项研究中创建了两种猴痘mRNA疫苗候选物，称为MPXfus和MPXmix。MPXfus是一个由四个抗原蛋白组成的单组分系统，它们通过柔性连接物串联融合，并由单个mRNA编码为融合蛋白。MPXmix是一个多组分系统，由四个mRNA分子组成，每个分子对应一个特定的抗原蛋白。使用Lignum NPs将同等质量的MPXfus或MPXmix用于免疫小鼠，以评估和比较这两种潜在的Mpx疫苗所引发的免疫反应。免疫反应分析的结果表明，MPXfus和MPXmix都能在小鼠中引发强大的细胞免疫反应和高水平的抗原特异性抗体。此外，病毒中和实验的结果表明，用MPXfus或MPXmix免疫的啮齿动物的血清在VACV存在时表现出显著的中和活性。此外，MPXfus和MPXmix诱导的抗原特异性抗体的滴度、细胞免疫反应水平或针对VACV的nABs活性之间没有观察到显著差异。在不同的研究中，创建了三种编码猴痘蛋白A35R和M1R的mRNA疫苗。这些疫苗包括A35R胞外域与M1R蛋白的融合体（VGPox 1和VGPox 2）以及A35R和M1R的封装全长mRNA的组合（VGPox 3）。这项工作表明，在抗病毒免疫方面，由猴痘A35R胞外域和信号肽组成的融合蛋白的mRNA疫苗优于亚致死活体VACV-WR病毒。由于VGPox 1和VGPox 2在接种后7天就早期诱导了针对病毒的体液免疫，人群免受致命的VACV挑战的保护。研究人员结果中猴痘和牛痘之间的强烈相似性使它们更加显著。这表明VGPox 1或2可能是针对其他正痘病毒的有效mRNA疫苗。尽管这项工作提供了关于mRNA疫苗对猴痘的有效性的有见地的信息，但应注意许多限制。例如，研究人员使用VACV而不是猴痘进行了体外中和和体内测试。进一步将mRNA疫苗与非人灵长类动物中的其他许可疫苗（如JYNNEOS）进行比较的研究可能会在这些结果上建立。继续评估当前疫苗的安全性和有效性以预防猴痘至关重要。因此，创建一种具有广泛应用潜力的新疫苗来预防猴痘及其不断增长的变种，可能为应对感染的动态性质提供有用的预防策略。许多研究表明，基于mRNA的LNP优于传统疫苗技术，因为它产生更高水平的nABs、更有效的猴痘特异性T细胞反应和对猴痘的保护。亲脂性药物的安全性取决于剂量和组合，并且不可能预测长期不良影响，特别是在许多剂量后，因为目前没有长期健康结果数据。在低风险患者中广泛使用mRNA疫苗之前，应该进行研究进展，重新评估利弊。此外，重要的是全面评估疫苗有效性的各个方面，包括反应原性、细胞毒性测试结果、安全性和不良反应，特别关注那些处于更高风险或更脆弱的人。这种评估对于辨别传统和新型疫苗在效力方面的最优选择至关重要。BNT166疫苗候选物编码的表面抗原存在于猴痘的两种感染形式中，使它们能够有效地对抗病毒复制和感染性。两项基于mRNA的多价疫苗候选物的安全性、耐受性、反应原性和免疫原性将在临床试验（NCT05988203）中进行评估。亚研究A是一项I期、开放标签、剂量递增试验，旨在评估两种多价疫苗候选物（BNT166a和BNT166c）在大约64名健康参与者中的安全性、免疫原性和反应原性，这些参与者之前没有接种过牛痘疫苗或没有天花疫苗接种史。两剂将在大约31天间隔内给予。如果赞助商选择不激活BNT166c组，则不会进行随机化。亚研究B是一项随机化、观察者盲、赞助商非盲的I期亚研究，旨在评估两种多价疫苗候选物（BNT166a和BNT166c）在大约32名之前接种过天花疫苗的健康参与者中的安全性、免疫原性和反应原性。两剂将在大约31天间隔内给予。参与者将按照1:1的比例进行随机分配。如果赞助商选择不激活其中一个组，这个亚研究将是一个开放标签的亚研究，只有一个组。I/II期试验的目标是招募196名健康参与者，他们要么没有接种过牛痘疫苗，要么没有已知或疑似的天花疫苗接种史。 mRNA疫苗的开发是一个快速发展的领域。众多mRNA疫苗正在进行针对各种疾病的临床试验，包括癌症和流感。与mRNA疫苗相关的一个重要障碍是它们无法承受极端寒冷和热稳定性。CureVac开发的一种热稳定的疫苗(CvnCoV)显示出不到50%的临床效力，这表明当前的目标是创造一种表现出“高临床效力”的热稳定疫苗。鉴于科学文献中缺乏关于mRNA疫苗稳定性的数据，有必要进行精心设计的研究，使用延长时间、各种辅料和储存温度来填补现有的知识空白。基于研究人员掌握的有限信息，他们推断疫苗缺乏热稳定性可以归因于它们所使用的合成mRNA的困难特性。此外，根据研究人员的发现，mRNA疫苗的热稳定性可以通过有或没有实质性配方修改来增强。作为提高mRNA疫苗稳定性和储存条件的可行替代方案，例如，脱水mRNA LPN悬浮液的替代技术，如冻干，将发挥作用。提高疫苗热稳定性的第二种方法是通过mRNA序列优化。在他们的第一个热稳定疫苗临床试验初步失败之后，CureVac目前正在开发第二种COVID-19疫苗，该疫苗结合了非编码区域mRNA优化。此外，在LPN中包括辅料，如脂质和胆固醇，可能会使疫苗容易受到氧化降解。因此，通过优化NP组分和生产过程，可以提高疫苗的稳定性。最后，一项理论研究提出，重新利用mRNA生成双链区域可能是提高疫苗稳定性的另一种策略。由于可及性不足，几个低收入和中等收入国家面临mRNA疫苗的显著未满足需求。这表明可及性仍然是低疫苗接种率的一个重要决定因素，超过了对疫苗犹豫的担忧。根据研究结果，全球COVID-19疫苗公平性仍然是一个重大问题。迫切需要集中努力提高疫苗接种率，特别是在覆盖不足和对疫苗有大量未满足需求的国家。重要的是要减少疫苗获取的障碍，确保mRNA疫苗的可用性和传播，并克服疫苗犹豫，以减少未满足的需求，实现不同地理区域的更高疫苗接种率。 结论 鉴于该病毒与SARS-CoV-2相比具有较低的传染性，并且天花疫苗已显示出对猴痘的效力，研究开发针对性疫苗候选物和探索治疗方法的重要性不容忽视。当前的大流行，如COVID-19，继续威胁全球健康，凸显了需要负担得起的疫苗，这些疫苗可以用来保护全球人口免受传染病的侵害。此外，大多数感染猴痘的人从未接种过天花疫苗。结果可能有助于政府设计或倡导针对最危险人群的公共卫生政策和免疫计划。对天花疫苗产生的抗体是交叉反应性的，这意味着它们可以识别并对抗其他正痘病毒。此外，COVID-19大流行凸显了需要对猴痘病毒进行新的生物技术研究，以促进低成本治疗和疫苗的创造。最后但同样重要的是，鉴于当前流行病可能导致严重疾病和死亡，必须立即进行严格、良好控制的前瞻性试验以证明效力。在处理意外情况时，核酸平台表现出色。尽管成功将随时间衡量，但自从获得FDA批准以来，mRNA疫苗的开发和测试速度是显著的。核酸技术然后可以评估和专利治疗和预防效应分子，如抗体。SARS-CoV-2展示了在没有灵活的基础设施的情况下，要始终领先于一个快速适应的代理可能有多困难。mRNA疫苗可以迅速开发、评估并大规模生产。mRNA疫苗中缺乏活病毒使它们成为更安全的选择。然而，mRNA疫苗也有自己的问题。尽管疫苗的mRNA可能在注射后迅速被销毁或产生细胞因子风暴，过敏反应、肾衰竭、心力衰竭和梗死仍然是可能的不良反应。考虑到相关技术的快速发展，这种疗法的传递和稳定性可能只是时间问题。生物/纳米技术、复杂的纳米/制造以及开放报告和数据共享方面的突破，使得能够迅速开发出在猴痘感染期间有效的mRNA疫苗技术。在将猴痘标记为大流行之前，还有时间创造一个引人注目且安全的新一代疫苗，以根除病毒或开发创新的疫苗平台。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

趋化因子系统参与调节细胞迁移、粘附、定位和细胞间相互作用，作用于肿瘤细胞和免疫细胞调节二者细胞活动，高度参与肿瘤的发展过程。根据肿瘤发生过程中所处的阶段、免疫细胞的活化状态、效应与调控反应间的平衡以及趋化因子受体在效应靶细胞和调节性靶细胞上的相对表达，趋化因子会表现出促肿瘤和抗肿瘤两种效应，甚至同一趋化因子作用于不同细胞，具有两种截然相反的效应。 一、促瘤趋化因子 1. CCL2：通过CCL2-CCR2轴募集肿瘤相关免疫抑制细胞；介导肿瘤与肿瘤相关巨噬细胞（TAM）相互作用，提高肿瘤干细胞特性、转移能力和治疗抵抗。 2. CXCL1/CXCL8：通过CXCL1/CXCL8-CXCR2轴募集肿瘤相关免疫抑制细胞。 3. CXCL12：通过CXCR4-CXCL12轴促进TAM分化为血管周围TAM细胞，提高血管通透性，使肿瘤细胞向血管内浸润；实体瘤增加骨髓基质细胞中CXCL12的表达，导致表达CXCR4的髓样细胞积聚，影响免疫细胞的发育成熟，CXCR4-CXCL12轴参与Treg向骨髓的迁移。 4. CCR4：在肿瘤微环境（TME）中募集调节性T细胞（Treg）。 5. CCR6：促进Treg细胞在TME原位增殖。 6. CCR8：在TME内DC细胞附近募集Treg，并通过抗原识别使Treg具有免疫抑制作用；通过CCR8-CCL1轴增加Foxp3表达维持Treg细胞的免疫抑制能力。 7. CCR4+Th2、CCR6+Th17、CXCR3+Th1、CXCR5+Tfh，以上4类趋化因子受体分别在不同细胞中的表达，与Treg抑制功能有一定相关性。 二、抗瘤趋化因子 1. XCL1：通过XCL1-XCR1轴介导cDC1细胞向肿瘤募集，促进cDC1与CD8+T细胞相互作用，促使T细胞扩增和获得效应器功能。 2. CXCL11：其表达与髓源性抑制细胞（MDSCs）的丰度和CD8+T细胞浸润程度成反比。 3. CCR7：介导cDC1和cDC2细胞从肿瘤向TDLN迁移，启动T细胞的效应功能。 4.  CCL21：介导T细胞和DC细胞向肿瘤引流淋巴结（TDLN）募集，其表达减少会影响免疫细胞群定位，最终可能导致T细胞活性降低。 5. CX3CR1：CD8+T细胞接收到CX3CR1信号才能发挥抗肿瘤作用。 三、双效趋化因子 1. CCR5：CCR5-CCL5轴介导cDC1向肿瘤募集，能同时募集Treg细胞和CD8+T细胞；调控TAM表型和功能，介导肿瘤与TAM相互作用，提高肿瘤肝细胞性、转移能力、治疗抵抗 2. CXCR3：CXCR3-CXCL9/CXCL10轴也能同时募集Treg和CD8+T细胞；使干细胞样TCF-1+细胞向cDC1细胞募集、在TME中重激活和通过接触IL-2获得效应器功能；调控免疫效应细胞在肿瘤附近的定位。 四、药物开发 一些趋化因子的研究进入了临床阶段，但总体而言疗效不显著。 1. CXCR3-CXCL9/10/11：IFN-γ是该趋化因子轴的主要驱动因素，联用可以增加效应细胞浸润；瘤内注射CXCL9/10/11等配体或者表达配体的溶瘤病毒，增加效应细胞浸润。 3. CXCR4：使用其拮抗剂 AMD3100， BL-8040可以促进肿瘤的T细胞浸润。 4. CCR4-CCL22/17：用于阻断该轴介导的Treg募集的策略，包括阻断抗体、siRNAs和拮抗剂： （1）CCR4抗体：mogamulizumab (KW-0761)是一种人源化、糖工程IgG1κ单克隆抗体，通过ADCC靶向表达CCR4的细胞。临床试验结果显示它可以消除淋巴瘤中Treg的积累。 （2）CCR4小分子抑制剂：FLX475和RPT193，FLX475联合派姆单抗治疗晚期或转移性癌症的1/2期临床试验(NCT03674567)最近已经完成，但尚未被报道；此外GSK 的(GSK2239633) 和AstraZeneca的(AZD-1678，AZD-2098) 也是CCR4的小分子抑制剂。 5. CCL2-CCR2：阻断CCL2-CCR2，可以抑制MDSCs的浸润： （1）抗CCR2抗体：MLN1202，治疗骨转移（NCT01015560）。 （2）CCR2小分子抑制剂：PF-04136309，联合白蛋白-紫杉醇/吉西他滨治疗中期静态PDA患者的1b期试验显示，外周血中炎症性单核细胞(IM)减少，而没有在骨髓中积累。但与标准化疗相比，CCR2抑制也会导致肺毒性增加。在另一项1b期试验中PF-04136309和叶酸，不同的标准化疗方案（边缘可切除和局部晚期胰腺癌），是安全的，减少单核细胞从骨髓，TAM浸润原发肿瘤，导致高于预期的客观反应率（49%）。 （3）CCR2拮抗剂：CCX872 ，用于治疗胰腺癌，总生存率提高（18个月时29%Vs18.6%）。 6. CCR5：CCR5拮抗剂Maraviroc，在体外模型中将巨噬细胞重新极化为免疫活性表型。目前还在招募的临床试验是卒中后认知障碍：NCT04966429 Safety and Efficacy of Maraviroc in Post-stroke Cognitive Impairment Phase2 7. CXCR1/CXCR2-CXCL8：阻断该轴，抑制肿瘤生长： （1）CXCR1/2抑制剂：Reparixin是一种临床级抑制剂，可在体外抑制乳腺癌的生长。 （2）CXCR1/2的小分子拮抗剂：包括SCH479833和SCH527123，在乳腺癌、CRC、自发性结肠癌肝转移和黑色素瘤的异种移植模型中具有抗肿瘤活性。 （3）CXCL8阻断抗体：ABX-CXCL8，在异种移植模型中抑制黑色素瘤的生长。 总体如麻省总医院Andrew D. Luster教授所言，趋化因子和趋化因子受体很难作为治疗靶点进行开发... Even if chemokines and chemokine receptors represent difficult therapeutic targets, they might help todissect cellular components critical for induction and maintenance of pro- and anti-tumorigenic immune cell states. 参考文献 Hanahan, D. et al. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011; 144: 646-674. Hua, Y. et al. Tumors vs. chronic wounds: an immune cell’sperspective. Front. Immunol.    2019; 10: 2178.  Villablanca et al, Tumor-mediated liver X receptor-alpha activation inhibits CC chemokine receptor-7expression on dendritic cells and dampens antitumor responses. Nat. Med.  2010; 16: 98–105. Binnewies, M. et al, Unleashing type-2 dendritic cells to drive protective antitumor CD4(+)    T cell immunity. Cell. 2019; 177: 556–571.e16. Griffith, J.W. et al. Chemokines and chemokinereceptors: positioning cells for host defense    and immunity. Annu. Rev. 2014; 32: 659-702. Karan Kohli et al，Key chemokines direct migration of immune cells in solid tumors，Cancer Gene Ther . 2022;29(1):10-21. 本周好文推荐 如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · ·

据 Insight 数据库统计，本周（7 月 21 日—7 月 27 日）全球共有 72 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 2 款获批上市，2 款申报上市，19 款获批临床，8 款申报临床。 下文，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。 国内创新药进展 本周国内共有 55 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 2 款申报上市，1 款启动 III 期临床，19 款新药获批临床，12 款申报临床。 本周国内首次获批临床的 13 款创新药（含改良新） 来自：Insight 数据库网页版 （下文如无特殊标注，为同一来源）    申报上市 1、罗氏：阿替利珠单抗皮下注射剂在华申报上市 7 月 27 日，CDE 官网显示，罗氏的阿替利珠单抗注射液（皮下注射）上市申请已获 CDE 受理（受理号：JXSS2400063/4）。全球范围内，该药已经在去年 8 月、今年 1 月陆续在英国、欧盟获批上市。 截图来自：CDE 官网 皮下（SC）注射剂的治疗优势在于其给药便捷性，罗氏的阿替利珠单抗皮下注射版仅需约 7 分钟即可完成注射，而原本的静脉（IV）输注则需要 30 - 60 分钟。其申报并获批之后，适应症也将适用于此前静脉制剂已获批的所有适应症，涵盖肺癌、膀胱癌、乳腺癌和肝癌。 此前，Tecentriq SC 在英国的获批是基于 Ib/III 期临床试验 IMscin001（NCT03735121）的结果。这项研究旨在比较既往铂类治疗失败的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中 Tecentriq 皮下制剂与静脉注射的药代动力学、安全性和有效性。 试验共纳入 371 名受试者，2022 年 8 月，罗氏宣布该研究的第 2 部分达到主要终点。在既定的药代动力学测量的基础上，在给定的给药间隔期间血液中 Tecentriq 的水平相当。观察到的血清谷浓度的几何平均比率为 1.05（下一次给药前血液中的药物浓度；90% CI : 0.88-1.24），模型预测的曲线下面积（AUC）为 0.87（衡量药物的整体暴露；90% CI : 0.83-0.92）。 皮下注射和静脉输注组两者的 ORR（11.8% vs 9.7%）及中位 PFS（2.8 个月 vs 2.9 个月）相当，且在安全性方面也呈现一致性。 关键临床证据 截图来自：Insight 数据库网页版 *图中临床结果取发文当前最新公布的数据 Tecentriq SC 是罗氏获批的第 4 款皮下注射抗肿瘤疗法。罗氏与 Halozyme 合作，利用其 Enhanze 药物输送技术将管线内优势产品开发成皮下制剂，既提升依从性，也延长产品生命周期。Enhanze 技术基于专有的重组人透明质酸酶 PH20 (rHuPH20)，这种酶可在皮下空间局部暂时降解透明质酸，增加皮下组织的渗透性，使单抗药物能够快速分散并吸收到血液中。 目前，国内外 PD-(L)1 单抗赛道老玩家们纷纷开发皮下注射剂型，以更好提高已获批药物的依从性。阿替利珠单抗是首款获批上市者，纳武利尤单抗也已经申报上市，国内特瑞普利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗等也在开发皮下注射。 2、信念医药/武田制药：国内首款血友病 B 基因疗法申报上市 7 月 25 日，据 CDE 官网显示，信念医药自主研发的 BBM-H901 注射液上市申请已获受理，用于治疗血友病 B 成年患者（受理号：CXSS2400078）。早在 2022 年 6 月，该药物就被纳入「突破性治疗品种」名单。 截图来自：CDE 官网 BBM-H901 注射液是信念医药首款重磅产品，亦是我国首个递交新药上市申请的针对遗传病的基因治疗药物。从目前公布的多个研究结果来看，BBM-H901 进行了广泛而深入的探索： 2024 ISTH 年会公布了 BBM-H901 注射液在血友病 B 成年患者（FIX≤2%）中的最新研究结果（NCT04135300）。数据显示，10 例受试者中位随访时间为 176 周，最后一次随访 FIX 活性的平均值为 43.17%，9 例受试者 FIX 持续稳定较高表达，ABR 为 0，且完全停止了外源性 FIX 产品的替代治疗。研究期间，无死亡、无严重不良事件。 在单中心、单臂、Ⅱ 临床试验中（NCT04135300），血友病 B 成年患者（FIX≤2%）接受 BBM-H901 治疗后，58 周随访显示中位 ABR 从 12 次减少至 0 次，中位靶关节数从 1.5 个减少至 0 个，中位 FIX 药物年输注次数从 53.5 次减少至 0 次。随访过程无严重不良事件。 多中心、单臂、开放、Ⅲ 期临床研究结果显示（CTR20212816），血友病 B 成年患者（FIX≤2%）在单次静脉输注 BBM-H901 后，100% 停用 FⅨ 产品治疗，ABR 显示为 0，体内凝血因子水平显著提高并长期稳定表达。没有任何严重不良事件。 在单中心、单臂、Ⅰ 期临床试验中（NCT04135300），80% 的血友病 B 成年患者在输注 BBM-H901 后，ALT 和 AST 浓度保持在正常上限以下。20% 的患者出现 ALT 和 AST 升高并伴随 FIX 降低。所有患者在输注后都产生了针对载体衣壳的抗体，安全性方面没有观察到严重不良事件。 目前，我国血友病 B 患者群体多使用凝血酶原复合物（PCC）进行替代治疗，但存在感染风险和给药不便等问题。此外，由于治疗不充分或不规范，中重度患者常见关节出血和畸形问题。BBM-H901 的研究结果显示，其在安全性和有效性方面表现出色，具有显著的临床应用前景。 2023 年 10 月，信念医药与武田中国达成独家合作协议，授权武田中国在中国内地、中国香港和中国澳门负责 BBM-H901 注射液的商业化经营。这一合作结合了双方在各自领域的优势和资源，显著提升了 BBM-H901 注射液在中国市场的推广潜力，从而进一步造福广大血友病 B 患者。 截图来自：Insight 数据库官网 血友病 B 是首个开展基因治疗的出血性疾病。2022 年 11 月，CSL Behring 和 uniQure 的 Hemgenix 获 FDA 批准上市，成为全球首个用于治疗血友病 B 的基因疗法。今年 4 月 25 日，辉瑞的 Beqvez 也因其在 Ⅲ 期临床试验中的优异表现，获得 FDA 批准上市。 从目前情况来看，血友病 B 的基因疗法带来了多方面的临床益处。首先，该疗法通过一次性给药，实现了凝血因子的长期稳定表达，显著减少了患者对常规凝血因子替代疗法的依赖，降低了长期治疗的经济负担和管理复杂性。其次，基因疗法有效控制了出血事件，减少了出血风险。此外，基因疗法的持久疗效还减少了因反复出血导致的关节损伤和其他并发症。    启动临床试验 1、复旦张江：国内第 4 款 TROP2 ADC 启动三阴乳腺癌 III 期临床 7 月 22 日，据 CDE 临床试验登记平台显示，复旦张江登记启动了 TROP2 ADC FDA018 国内 III 期临床试验，针对在紫杉类治疗中失败的局部晚期、复发或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者（登记号：CTR20242630）。这也是目前国内第四款针对 TNBC 进入 III 期阶段的 TROP2 ADC 药物。 截图来自：CDE 官网 该研究目标入组人数为 350 名受试者，主要目的是比较 FDA018 与研究者选择化疗方案（ICC）治疗的有效性，次要目的是比较 FDA018 与 ICC 治疗的安全性和耐受性以及评估 FDA018 的免疫原性和药代动力学特征。 FDA018 是复旦张江的 ADC 平台研发的新一代针对 TROP2 靶点的抗肿瘤 ADC 药物，它通过可水解的 pH 敏感型连接子将抗 TROP2 人源化单克隆抗体与小分子细胞毒药物（拓扑异构酶 I 抑制剂）SN-38 偶联，定向杀伤肿瘤细胞。 2021 年 9 月，复旦张江启动了 FDA018 在晚期实体瘤患者中的 I 期临床研究，研究对象涉及肺癌、子宫内膜癌、胃癌、食管癌以及 TNBC 等多种类型癌症，2024 ASCO 大会公布了这项研究的数据结果。 该研究采用 21 天为一个治疗周期，在第 1 天和第 8 天进行给药，共有 62 名患者接受了至少一剂量的 FDA018 治疗。结果表明，该药物耐受性良好，安全性可控，至 12.0 mg/kg 剂量时尚未达到最大耐受剂量（MTD）。 在 TNBC 患者队列中，29 例接受了 10.0 mg/kg 剂量治疗且疗效可评估的患者显示出治疗效果，ORR 为 37.9%，DCR 为 79.3%。这些数据展示了 FDA018 在 TNBC 治疗中的初步抗肿瘤活性，为此次启动的这项 III 期临床研究奠定基础。 截图来自：Insight 数据库官网 TROP2 在乳腺癌、肺癌和胃癌等多种肿瘤中的表达水平显著升高，并且与肿瘤预后不良密切相关。这些特征使得 TROP2 成为继 HER2 之后 ADC 领域的又一重要靶点，国内外制药公司也将其视为药物研发的重点布局目标。 纵观当前，吉利德戈沙妥珠单抗是全球首个也是目前唯一一个获批上市的 TROP2 ADC，目前已获批包括 TNBC、HR 阳性/HER2 阴性乳腺癌以及尿路上皮癌在内的三项适应症。作为「先行者」，这款药物已取得一定市场份额。2023 年，戈沙妥珠单抗在全球的销售额达到了 10.63 亿美元，为其他开发 TROP2 ADC 的药企树立了标杆。 在吉利德之外，第一三共与阿斯利康联合开发的德达博妥单抗以及科伦博泰与默沙东联合开发的芦康沙妥珠单抗也在我国进入了上市申请阶段。两款药物的推进，在丰富 TROP2 ADC 治疗选择的同时，还加剧了这一领域的竞争态势。 从国内药企布局来看，诗健生物的 ESG401 以及恒瑞医药的 SHR-A1921 进度靠前，均进入了临床 Ⅲ 期阶段。另外，翰森生物、信达生物、迈威生物、启德医药等紧随其后，研发的产品目前均处于临床 I/II 期阶段，适应症涵盖乳腺癌、肺癌、宫颈癌、胰腺癌等多种类型。 目前来看，尽管 TROP2 ADC 赛道格局尚未明朗，但竞争激烈，如何抢占「滩头」已成为药企亟待解决的课题。首先，在优势瘤种上取得突破可以为后续发展奠定优势。另外，TROP2 ADC 与其他疗法的联合使用，尤其是与免疫检查点抑制剂和化疗的联合，也是未来的重要方向。值得一提的是，随着技术的进步，研发出更加稳定和高效的连接子和药物载体，将进一步提升 TROP2 ADC 药物的疗效和安全性，或许也可以帮助药企在这一领域脱颖而出。 2、辉瑞制药：两款三抗在中国启动 2 期临床，治疗特应性皮炎 7 月 23 日，CDE 临床试验登记平台显示，辉瑞在国内登记了一项 Ⅱ 期临床试验，以评估 PF-07275315 和 PF-07264660 在中度至重度特应性皮炎成人受试者中的疗效和安全性。 PF-07275315 是一款靶向 IL-4×IL-13×TSLP 的三特异性抗体，而 PF-07264660 是一款靶向 IL-4×IL-13×IL-33 的三特异性抗体。 截图来自：CDE 临床试验登记平台 特应性皮炎（AD）是一种常见的慢性、复发性、炎症性皮肤病。IL-4 和 IL-13 是 AD 发病的重要细胞因子，在 AD 的发生发展中起着关键作用。 PF-07275315 和 PF-07264660 是辉瑞开发的两款新分子实体，是辉瑞炎症和免疫疾病领域的重要在研管线。IL-4 和 IL-13 是这两款三特异性抗体共同的靶点。此外，PF-07275315 还靶向 TSLP，这是一种上皮细胞因子，在气道炎症的发生和持续中起着关键作用。PF-07264660 还靶向 IL-33，后者是一种 IL-1 家族细胞因子，针对该靶点的药物具有治疗哮喘、特应性皮炎等疾病的潜力。 辉瑞拟开发这两款三抗药物用于治疗特应性皮炎适应症。在海外，这两款在研新药此前已进入 2 期临床试验阶段。 根据中国药物临床试验登记与信息公示平台信息，辉瑞本次在中国启动的是一项随机、双盲、安慰剂对照的 2 期临床研究，试验目的是评价 PF-07275315 和 PF-07264660 的疗效、安全性、药代动力学 (PK) 和药效学 (PD)，以及探索 PF-07275315 或 PF-07264660 在中度至重度特应性皮炎成人研究参与者中的剂量效应关系。 炎症免疫是辉瑞整体布局当中非常重要的领域。根据辉瑞 2023 年 10 月发布的产品管线介绍，目前该公司的炎症和免疫疾病领域管线共有 17 个在研项目，包括 3 个Ⅲ 期临床阶段的项目、11 个 Ⅱ 期临床阶段的项目以及 3 个 Ⅰ 期临床阶段的项目。 除了前述的两个三抗外，其它产品还包括 JAK3/TEC 抑制剂、基因疗法、IL-10 抗体、S1P 抑制剂、CXCR5 抗体、CCR6 拮抗剂、p40/TL1a 双抗等等，治疗领域涵盖白癜风、杜氏肌营养不良症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、类风湿性关节炎、嗜酸细胞性食管炎、斑秃、免疫性血小板减少性紫癜、狼疮、炎症性肠病等等多种适应症。 截图来自：辉瑞管线介绍PPT    获批临床 1、信达生物：GPRC5D×BCMA×CD3 三抗国内获批临床 7 月 23 日，CDE 官网公示，信达生物的 IBI3003 获得临床试验默示许可，拟用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者。 截图来自：CDE官网 IBI3003 是一款靶向 GPRC5D×BCMA×CD3 的三特异性抗体。2023 年 10 月 ，信达生物已在 ClinicalTrials.gov 平台上登记启动了一项 I/II 期临床试验（NCT06083207）。该研究的 I 期剂量递增和扩展部分目的是确定 IBI3003 的最大耐受剂量（MTD）/推荐 II 期剂量（RP2D），计划入组 23~116 名受试者。研究的 II 期试验部分旨在评估 IBI3003 治疗多发性骨髓瘤的疗效、安全性和耐受性。 抗体药物一直是信达生物的主要研究领域。据信达生物 2023 年度业绩汇报 PPT，该公司计划在 2024 年至 2025 年初，将对 10+ 个 抗体偶联药物（ADC）、双抗、多抗进行早期临床的探索，其中就包括 IBI3003。此外，还包括 IBI3001 (EGFR/B7-H3 靶向 ADC) 、 IBI133 (HER3 靶向 ADC) 等。 截图来自： 信达生物 2023 年度业绩汇报 PPT 据 Insight 数据库显示，目前全球范围内共有 4 款靶向 GPRC5D×BCMA×CD3 的三特异性抗体进入到临床试验阶段。除信达生物的 IBI3003 外，还有先声药业的 SIM0500（国内外均处于 I  期临床阶段）、天广实/康源博创的 MBS314（国内临床 I/II 期阶段）以及强生的 JNJ-79635322（境外临床 I 期阶段 ）。整体而言， GPRC5D×BCMA×CD3 三抗仍处于早期研发阶段。 全球 GPRC5D×BCMA×CD3 三抗研究进度 截图来自：Insight 数据库官网    临床试验结果 1、信达生物：「玛仕度肽」糖尿病 III 期研究成功，将申报上市 7 月 22 日，信达生物宣布胰高血糖素样肽-1 受体（GLP-1R）/胰高血糖素受体（GCGR）双重激动剂玛仕度肽（研发代号：IBI362）在中国 2 型糖尿病受试者中开展的 III 期临床研究（DREAMS-1）达成首要终点和全部关键次要终点，展现出降糖、减重双达标及心血管肾脏代谢指标的综合获益。 此前，玛仕度肽头对头度拉糖肽治疗 2 型糖尿病的 III 期临床 DREAMS-2 也已达成研究终点，玛仕度肽展现出显著优效于度拉糖肽的降糖疗效，并在减重、心血管代谢指标均展示出了更优越的综合获益。信达生物计划于近期向 CDE 递交玛仕度肽治疗 2 型糖尿病的新药上市申请（NDA）。玛仕度肽首个减重适应症已于 2024 年初获 CDE 受理。 玛仕度肽研发历史时光轴 截图来自：Insight 数据库官网 玛仕度肽是信达生物与礼来共同开发的一款 GLP-1R/GCGR 双重激动剂。作为一种哺乳动物胃泌酸调节素（OXM）类似物，玛仕度肽除了通过激动 GLP-1R 促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重外，还可通过激动 GCGR 增加能量消耗增强减重疗效，同时改善肝脏脂肪代谢。玛仕度肽已在多项临床研究中展现出优秀的减重和降糖疗效，以及降低腰围、血脂、血压、血尿酸、肝酶及肝脏脂肪含量，以及改善胰岛素敏感性，带来多重代谢获益。 2024 年 2 月，玛仕度肽的首个 NDA 获 NMPA 受理，用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制。Insight 数据库预测，该适应症申请预计将于 2025 年第三季度获批。 玛仕度肽当前共开展了五项 III 期临床研究，包括： 1）在中国超重或肥胖受试者中开展的 III 期临床研究（GLORY-1）； 2）在中重度肥胖的中国肥胖受试者中开展的 III 期临床研究（GLORY-2）； 3）在初治的中国 2 型糖尿病患者中开展的 III 期临床研究（DREAMS-1）； 4）在口服药物治疗血糖控制不佳的中国 2 型糖尿病受试者中开展的对比玛仕度肽和度拉糖肽的 III 期临床研究（DREAMS-2）； 5）在中国 2 型糖尿病合并肥胖的受试者中开展的对比玛仕度肽和司美格鲁肽的 III 期临床研究（DREAMS-3）。 本次达到终点的 DREAMS-1（NCT05628311）是一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究，旨在经单纯饮食、运动干预血糖控制不佳的中国 2 型糖尿病患者中评估玛仕度肽的有效性和安全性。 研究纳入 320 例受试者，基线平均糖化血红蛋白（HbA1c）8.24%、平均体重 77.7 kg。受试者按 1:1:1 比例随机分配至玛仕度肽 4 mg 组（N=106）、玛仕度肽 6 mg 组（N=106）或安慰剂组（N=108），双盲治疗 24 周。完成双盲治疗后，玛仕度肽 4 mg 组和 6 mg 组受试者分别继续接受玛仕度肽 4 mg 和 6 mg 治疗 24 周，安慰剂组受试者接受玛仕度肽 6 mg 治疗 24 周。研究的首要终点为第 24 周时玛仕度肽 4 mg 和 6 mg 在 HbA1c 相对基线的变化上优效于安慰剂。 NCT0562831 研究历史时光轴 截图来自：Insight 数据库官网 有效性数据显示： 研究达到了首要终点。基于疗效估计目标，第 24 周时，玛仕度肽 4 mg 组和 6 mg 组 HbA1c 较基线平均降幅分别为 1.57% 和 2.15%，均优效于安慰剂组（0.14%）（P 值均＜0.0001）。玛仕度肽组的 HbA1c 降幅疗效维持至第 48 周。 关键次要终点数据显示，玛仕度肽具有降糖、减重双重疗效优势。第 24 周时，玛仕度肽 4 m 和 6 mg 在体重较基线降幅、HbA1c 达标率、体重达标率以及 HbA1c 体重复合达标率*方面均显著优于安慰剂；治疗至第 48 周时，玛仕度肽 6 mg 组体重较基线降幅达 9.6%。 除 HbA1c 和体重外，玛仕度肽还降低餐后血糖、腰围、血压、血脂、转氨酶，以及尿白蛋白肌酐比等心血管及肾脏代谢指标。 此外，整体安全性与耐受性良好，与玛仕度肽既往临床研究结果一致。最常报告的不良事件是胃肠道不良事件，多为轻度或中度。无新增安全性风险。低血糖事件发生率较低，且绝大多数为 1 级低血糖（3.0 mmol/L≤血糖<3.9 mmol/L），无重度低血糖事件发生。 DREAMS-1 研究总览图 截图来自：Insight 数据库官网 2、雅科生物：全球首款 BCMA/GPRC5D 双特异 CAR-T 疗法公布 I 期数据 7 月 24 日，雅科生物宣布其自主研发的 BCMA/GPRC5D 双特异性 CAR-T 细胞治疗技术（YK-BCMA-GPRC5D BoomTM, YK-CAR-069）在国际知名期刊 The Lancet Haematology 上发表了 I 期临床试验成果。本次研究由徐州医科大学血液病研究所医疗团队主导。 此项临床试验首次采用国际领先的 BCMA/GPRC5D 双特异 CAR-T 细胞治疗技术，成功治疗了 21 例复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM） 患者，并获得 ORR 86% 的优异疗效。在回输最优剂量，在2 x 106/kg的 12 名患者中，ORR 为 91.7% ，CR/sCR 达到 75%，VGPR 为 16.7% 。 值得一提的是，在本次临床试验中，4 名 BCMA 阴性患者全部获得应答和 MRD 阴性，其中，2 名患者（50%）获得 sCR；6 名 GPRC5D 阴性患者中，5 名（83%）患者获得应答和 MRD 阴性，其中，4 名患者（67%）获得 sCR。 同时，本次临床试验也证明了 BCMA/GPRC5D 双特异 CAR-T 细胞治疗的安全性。在 21 例患者中，细胞因子释放综合征（CRS）发生率为 71%，且均为 1 级或 2 级 CRS；仅 1 例回输剂量为最大耐受剂量 4 x 106/kg 的患者发生 1 级 ICANS，回输剂量在最大耐受剂量以下的患者中，均未观察到 ICANS 或 3 级以上细胞毒性。 BCMA/GPRC5D 双特异性 CAR-T 细胞治疗在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中显示出良好的安全性和令人鼓舞的疗效，这一双特异性 CAR-T 的出现为因 BCMA 或 GPRC5D 抗原异质性造成 CAR-T 细胞治疗失效的患者带来了治愈的希望。 境外创新药进展 境外部分，本周共有 20 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 4 款获批上市，3 款获批临床。    获批上市 1、基石药业：首款海外获批的 PD-L1 单抗诞生！舒格利单抗在欧洲获批上市 7 月 26 日，基石药业宣布，欧盟委员会（EC）已批准舒格利单抗（商品名：Cejemly®）联合含铂化疗用于无 EGFR 敏感突变，或无 ALK, ROS1, RET 基因组肿瘤变异的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。 舒格利单抗成为了全球首个在欧洲上市的、联合化疗一线治疗鳞状和非鳞状 NSCLC 的 PD-L1 单抗，基石药业也成为首家将国产 PD-L1 单抗推向国际市场的创新生物医药企业。 除本次获批的适应症外，基石药业还在加紧筹备向 EMA 递交舒格利单抗其他适应症，如 III 期非小细胞肺癌、一线胃癌、一线食管鳞癌和复发难治性结外 NK/T 细胞淋巴瘤的上市许可申请（MAA）。 截图来自：美通社 此次获批主要是基于一项多中心、随机、双盲的 III 期临床研究——GEMSTONE-302 的结果。舒格利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗，可显著延长初治转移性 NSCLC 患者的无进展生存期和总生存期。该研究数据已在《柳叶刀•肿瘤学》（Lancet Oncology）和《自然•癌症》（Nature Cancer）上发表，并曾在多个国际学术会议上进行口头汇报。此外，GEMSTONE-302 研究的长期治疗和生存数据将会在 2024 年欧洲内科肿瘤学会（EMSO）年会上以壁报的形式公布（壁报编号 1318P）。 舒格利单抗是由基石药业研发的抗 PD-L1 单克隆抗体，舒格利单抗的开发是基于美国 Ligand 公司授权引进的 OmniRat®转基因动物平台。该平台可一站式产生全人源抗体。作为一种全人源全长抗 PD-L1 单克隆抗体，舒格利单抗是一种最接近人体的天然 G 型免疫球蛋白 4（IgG4）单抗药物，能降低在患者体内产生免疫原性及相关毒性的潜在风险，与同类药物相比舒格利单抗将具有独特优势。 舒格利单抗独特分子设计使其具备双重作用机制，不仅阻断 PD-1/PD-L1 相互作用，还能通过介导 PD-L1 表达阳性的肿瘤细胞与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），在诱导抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）的同时不损害效应性 T 细胞。这种差异化设计使舒格利单抗在不同类型的肿瘤中展现出了潜在同类最优的疗效和安全性。 目前，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准舒格利单抗（商品名：择捷美®）五项适应症 舒格利单抗出海脚步还不止于此。据基石药业首席执行官、研发总裁、执行董事杨建新博士介绍，该公司正积极与西欧、拉丁美洲、中东和非洲、东南亚、和加拿大的潜在合作伙伴进行接洽，预计不久将达成协议。 2、太阳药业：JAK1/2 选择性抑制剂获 FDA 批准上市，治疗斑秃 7 月 25 日，FDA 正式批准太阳药业 Deuruxolitinib 用于治疗成人重度斑秃（AA）。这一批准为长期受该疾病困扰的医患双方提供了新的、有效的治疗选择。 Deuruxolitinib 属于口服 JAK1 和 JAK2 选择性抑制剂，此前该药物基于已被 FDA 授予突破性疗法认定和快速通道资格，反映出其在治疗 AA 方面的潜在疗效。 此次批准基于两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照 Ⅲ 期临床试验 THRIVE-AA1 和 THRIVE-AA2 的数据。这两项研究共招募了 1220 名头皮毛发脱落率至少为 50% 且脱发超过六个月的 AA 患者。 在基线评估时，患者的平均头皮毛发覆盖率仅为 13%。在试验过程中，主要终点在 24 周时达成，超过 30% 接受 Deuruxolitinib 治疗的患者头皮毛发覆盖率达到了 80% 或以上（SALT≤20）。服用 Deuruxolitinib 并实现 SALT 评分≤20 的患者比例在 24 周内持续增加，未出现疗效平台期。值得注意的是，最多有 25% 的患者在 24 周时几乎完全恢复了头皮毛发覆盖率（≥90%）。这些结果证明了 Deuruxolitinib 在治疗重度 AA 患者中的疗效和潜在的长期收益。 AA 是一种突然发生的自限性、非瘢痕性脱发。目前的发病机制尚不明确，主要认为是免疫系统攻击毛囊、免疫基因异常、免疫细胞和分子失衡所致。传统的治疗药物包括米诺地尔、糖皮质激素、免疫抑制剂等，但部分患者疗效不佳，尤其是中重度 AA 患者。 2023 年 3 月，礼来巴瑞替尼获批增加适应症，成为我国首个获批用于治疗重度 AA 的靶向药物。辉瑞的利特昔替尼也紧随其后，于当年 10 月获批治疗 12 岁及以上青少年和成人重度 AA 患者。 除上述两款药物外，艾伯维的 JAK1 抑制剂乌帕替尼也在 2023 年 8 月启动了针对重度 AA 的 Ⅲ 期临床试验。从国内药企的布局来看，泽璟制药和恒瑞医药的 JAK 抑制剂进展较为领先。 今年 6 月，泽璟制药的吉卡昔替尼在治疗重度 AA 的 Ⅲ 期临床试验中达到了主要疗效终点，表现出统计学显著性（p<0.0001）。泽璟制药计划加快推进该药物的上市进程，以便尽早用于重症 AA 患者的治疗。 恒瑞医药的艾玛昔替尼曾被 CDE 纳入突破性治疗品种，其针对 AA 的 Ⅲ 期临床试验在今年 4 月已完成首例患者给药。此外，科伦博泰研发的 JAK1/2 抑制剂 KL130008 也于 2022 年 8 月进入了针对 AA 的 Ⅱ 期临床试验。    即将获批 1、君实生物：特瑞普利单抗获 CHMP 积极意见，欧洲获批在即 7 月 26 日，君实生物宣布，由公司自主研发的抗 PD-1 单抗药物特瑞普利单抗（欧洲商品名：LOQTORZI®）的上市许可申请（MAA）获得欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）的积极意见，建议批准其用于治疗两项适应症： 特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨用于复发、不能手术或放疗的，或转移性鼻咽癌（NPC）成人患者的一线治疗； 特瑞普利单抗联合顺铂和紫杉醇用于不可切除的晚期/复发或转移性食管鳞癌（ESCC）成人患者的一线治疗。 欧盟委员会（EC）将把 CHMP 的积极意见纳入考虑，以便对特瑞普利单抗的上市申请做出最终审评决议。该决议将适用于欧盟全部 27 个成员国以及冰岛和挪威。如若获得批准，特瑞普利单抗将成为欧洲首个且唯一用于 NPC 治疗的药物，也是欧洲唯一用于不限 PD-L1 表达的晚期或转移性 ESCC 一线治疗药物。 截图来自：美通社 本次 CHMP 对于 NPC 适应症的积极意见主要基于 JUPITER-02（一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心 III 期临床研究，NCT03581786）。该研究结果曾以口头报告形式亮相 2021 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会全体大会（#LBA2），随后荣登《自然-医学》（Nature Medicine，影响因子：58.7）杂志封面，并获得《美国医学会杂志》（Journal of the American Medical Association，JAMA，影响因子：63.1）全文发表。 基于上述研究，特瑞普利单抗分别于 2021 年和 2023 年获得国家药品监督管理局（NMPA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期鼻咽癌的治疗，是全球首个获批鼻咽癌治疗的免疫检查点抑制剂（ICI）药物，也是美国首个且唯一用于鼻咽癌治疗的药物。此外，特瑞普利单抗用于治疗鼻咽癌相关适应症的上市申请正在同步接受英国药品和保健品管理局（MHRA）、澳大利亚药品管理局（TGA）、新加坡卫生科学局（HSA）以及中国香港卫生署药物办公室（DO）的审评。 此次 CHMP 对于 ESCC 适应症的积极意见主要基于 JUPITER-06（一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期研究，NCT03829969）。该研究结果首次在欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2021）上以口头汇报形式报告，随后在国际顶尖肿瘤学杂志《Cancer Cell》（影响因子：48.8）和《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，影响因子：42.1）发表。2022 年 5 月，特瑞普利单抗用于治疗 ESCC 的新适应症上市申请在中国获批。目前，特瑞普利单抗用于一线治疗食管癌的 MAA 正在接受 MHRA 的审评。 特瑞普利单抗至今已在全球（包括中国、美国、东南亚及欧洲等地）开展了覆盖超过 15 个适应症的 40 多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。 截至目前，特瑞普利单抗已在中国内地获批 10 项适应症；2020 年 12 月，特瑞普利单抗首次通过国家医保谈判，目前已有 6 项获批适应症纳入《国家医保目录（2023 年）》。 2、安斯泰来：全球首个 CLDN18.2 单抗获 CHMP 积极意见，即将在欧洲获批 7 月 27 日，安斯泰来宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）推荐在欧盟批准 CLDN18.2 单抗 zolbetuximab。适应症为：联用含氟尿嘧啶或含铂化疗一线治疗 CLDN18.2 阳性、局部晚期的不可切除或转移性 HER2 阴性胃癌或胃食管连接部（GEJ）腺癌成人患者。 截图来自：PR Newswire 该上市申请是基于 3 期临床试验 SPOTLIGHT 和 GLOW 研究数据，前者探索了 zolbetuximab 联合 mFOLFOX6（奥沙利铂、亚叶酸 + 氟尿嘧啶联合方案）一线治疗 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌的疗效和安全性，而后者探索了 Zolbetuximab 联合 CAPOX（卡培他滨 + 奥沙利铂）一线治疗胃癌的疗效。 两项注册临床试验结果 截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/home/) Zolbetuximab 是 CLDN18.2 这一热门靶点的领先者，也是该靶点首个申报上市的新药。安斯泰来最早于 2023 年 6 月在日本递交该药上市申请，同年 7 月、8 月又陆续在欧洲、美国、中国申报上市，今年 3 月于日本获得首个上市批准，本次又即将获得欧洲批准，在国内也有望在下半年获批，全球商业化版图正在缓缓铺开。 不过该药在美国的上市进程则略有小波折：今年 1 月，安斯泰来收到 FDA 发出的 CRL，主要基于第三方生产设施缺陷，而非临床数据；在解决这一问题后，今年 5 月该药又在美国申报上市，被纳入优先审评通道。 药品全球申报甘特图 截图来自：Insight 数据库网页版    医药交易 1、12 亿美元！BioNTech 再次出手合作国内药企，共同开发口服 RNA 药物 7 月 23 日，业内传来消息，德国 BioNTech 与三迭纪达成一项总金额超过 12 亿美元的研究合作与平台技术许可协议，双方将基于三迭纪公司的 3D 打印药物技术开发口服 RNA 药物。 值得一提的是，这已不是 BioNTech 与中国公司之间的首次合作。根据 Insight 数据库医药交易数据显示，2023 年以来，BioNTech 已先后与 6 家中国公司达成了 10 项不同类型的授权合作，其中多项合作总金额超过 10 亿美元。在 2023 年海外企业引进国内项目的交易数量排行榜中，BioNTech 更是仅次于阿斯利康，位列第二。 BioNTech 与中国公司的交易截图来自：Insight 数据库网页版 BioNTech 公司成立于 2008 年，总部位于德国，而这家公司真正在行业内声名鹊起则是在新冠疫情期间。凭借在 mRNA 技术方面的优势，新冠疫情期间，BioNTech 和辉瑞合作开发新冠 mRNA 疫苗，并在新冠疫苗研发竞赛中脱颖而出。双方合作的 mRNA 疫苗 Comirnaty（BNT162b2）是首个获得 FDA 正式批准的新冠疫苗。 也正是得益于新冠疫苗的收入贡献，2021 年 BioNTech 公司的业绩收入创下历史新高，达到 190 亿欧元，YOY 增长了 3858%，一举跃入全球药企收入 TOP 20 榜单。 然而，随着新冠疫情的退去，BioNTech 公司的收入增速也开始放缓。2022 年，BioNTech 公司的业绩收入为 173 亿欧元，同比下降 -8.9%。而到了 2023 年，该公司的收入已下滑至 38 亿欧元，跌幅高达 -78% 。 BioNTech 公司近年收入数据来源：BioNTech 财报 面对收入的急速下滑，BioNTech 也在积极扩充产品管线，以期寻找未来的业绩增长点，而外部合作就是其拓展产品管线的重要举措之一。 公开资料显示，2023 年以来，BioNTech 已先后与映恩生物、华东医药旗下道尔生物、普米斯生物、宜联生物、药明生物、三迭纪 6 家中国公司先后达成了 10 项不同类型的授权合作。其中，BioNTech 与映恩生物、宜联生物曾先后两次合作，而与普米斯生物更是三度合作。 从合作的产品来看，BioNTech 从中国公司引进的产品类型主要是抗体偶联药物（ADC）和双特异性抗体，包括靶向 HER3 的 ADC、靶向 B7-H3 的 ADC、靶向 Trop2 的 ADC、靶向 HER2 的 ADC，以及 CCR8/TIGIT 双抗、PD-L1/VEGFA 双抗，适应症领域主要是肿瘤。而本次其与三迭纪的合作则聚焦的是口服 RNA 药物。从研究阶段来看，这些合作产品中有 4 个处于临床阶段。 截图来自：Insight 数据库网页版 放眼全球，BioNTech 的合作也不鲜见。2023 年以来，其已与 InstaDeep、OncoC4、Autolus Therapeutics、Medigene 等多家公司分别达成了合作，涉及的产品包括 TCR-T 疗法、CAR-T 疗法、单特异性抗体等等。 2、阿斯利康：最高 5 亿美元！阿斯利康引进 EGFR 降解剂 7 月 23 日，Pinetree Therapeutics 宣布与阿斯利康达成一项独家选择权和全球许可协议。根据协议条款，阿斯利康将获得临床前 EGFR 降解剂的全球开发和商业化独家选择权，而 Pinetree 公司将获得 4500 万美元的首付款和近期付款，未来潜在里程碑款项总计超过 5 亿美元。 来自：PR Neswire 阿斯利康在肿瘤领域的扛把子产品正是三代 EGFR-TKI 奥希替尼。奥希替尼去年度销售额高达 57.99 亿美元，且仍在通过单药和联用的方案持续在肺癌领域攻城略地，年年成为 ASCO、ESMO 上最引人瞩目的明星。 本次与 Pinetree 公司关于 EGFR 降解剂的合作，意味着该公司将在这一领域进一步深耕，广泛覆盖 EGFRm NSCLC 细分领域，巩固竞争优势。    多说一点 MNC 财报季正在继续。本周，罗氏、阿斯利康等知名跨国药企的上半年财报已经出炉，Insight 照旧在此奉上导读。详细内容，可点击标题跳转至对应报道。 1、阿斯利康：中国区上半年增长强劲，奥希替尼全球卖出 32 亿美元 7 月 25 日，阿斯利康公布了其 2024 年上半年及第二季度的财报。总体而言，阿斯利康在上半年表现强劲，总收入达到 256.17 亿美元，同比增长 18%。其中，产品销售收入为 246.29 亿美元，同比增长 18%。第二季度的总收入为 129.38 亿美元，同比增长 17%。 截图来自：阿斯利康财报 PPT 2、罗氏：上半年收入稳健，TIGIT 单抗终止 2 项肺癌 III 期临床 7 月 25 日，罗氏发布了 2024 年上半年财务报告。报告显示：上半年，得益于药品和诊断产品的高需求，该公司销售额为 298.48 亿瑞士法郎，同比增长 5%。而对于制药板块业务而言，罗氏上半年取得销售额 226.37 亿瑞士法郎，同比增长 5%；如果剔除 COVID-19 的影响，基础业务增长率则有 8%。 截图来源：罗氏财报 内容来源：药企官方发布新闻/资料、Insight 数据库 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 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