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更新于：2025-05-07

ADGRA2

更新于：2025-05-07

基本信息

别名

ADGRA2、adhesion G protein-coupled receptor A2、DKFZp434C211

+ [8]

简介

Endothelial receptor which functions together with RECK to enable brain endothelial cells to selectively respond to Wnt7 signals (WNT7A or WNT7B) (PubMed:28289266, PubMed:30026314). Plays a key role in Wnt7-specific responses, such as endothelial cell sprouting and migration in the forebrain and neural tube, and establishment of the blood-brain barrier (By similarity). Acts as a Wnt7-specific coactivator of canonical Wnt signaling: required to deliver RECK-bound Wnt7 to frizzled by assembling a higher-order RECK-ADGRA2-Fzd-LRP5-LRP6 complex (PubMed:30026314). ADGRA2-tethering function does not rely on its G-protein coupled receptor (GPCR) structure but instead on its combined capacity to interact with RECK extracellularly and recruit the Dishevelled scaffolding protein intracellularly (PubMed:30026314). Binds to the glycosaminoglycans heparin, heparin sulfate, chondroitin sulfate and dermatan sulfate (PubMed:16982628).

关联

项与 ADGRA2 相关的药物

GPR124 agonists (Stella Therapeutics)

靶点

ADGRA2

作用机制

ADGRA2激动剂

在研机构-

原研机构

Stella Therapeutics, Inc.

在研适应症-

非在研适应症

胶质母细胞瘤

最高研发阶段无进展

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 ADGRA2 相关的临床结果

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100 项与 ADGRA2 相关的转化医学

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0 项与 ADGRA2 相关的专利（医药）

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119

项与 ADGRA2 相关的文献（医药）

2025-04-01·Kidney International

G-protein coupled receptor GPR124 protects against podocyte senescence and injury in diabetic kidney disease

Article

作者: Liu, Hong ; Li, Yujia ; Chu, Qingqing ; Sun, Jinpeng ; Hu, Huili ; Guo, Xiangyun ; Liu, Min ; Tang, Wei ; Lv, Hang ; Wang, Xiaojie ; Li, Jing ; Gao, Yanjiao ; Yi, Fan ; Duan, Yiqi

Although emerging studies highlight the pivotal role of podocyte senescence in the pathogenesis of diabetic kidney disease (DKD) and aging-related kidney diseases, therapeutic strategies for preventing podocyte senescence are still lacking. Here, we identified a previously unrecognized role of GPR124, a novel adhesion G protein-coupled receptor, in maintaining podocyte structure and function by regulation of cellular senescence in DKD. Podocyte GPR124 was significantly reduced in db/db diabetic (a type 2 diabetic mouse model) and streptozocin-induced diabetic mice (a type 1 diabetic model), which was further confirmed in kidney biopsies from patients with DKD. The level of GPR124 in glomeruli was positively correlated with the estimated glomerular filtration rate and negatively correlated with serum creatinine levels. Podocyte-specific deficiency of GPR124 significantly aggravated podocyte injury and proteinuria in the two models of diabetic mice. Moreover, GPR124 regulated podocyte senescence in both diabetic and aged mice. Mechanistically, GPR124 directly bound with vinculin and negatively regulated focal adhesion kinase (FAK) signaling, thereby mediating podocyte senescence and function. Importantly, overexpression of GPR124 or pharmacological inhibition of FAK protected against podocyte senescence and injury under diabetic conditions. Our studies suggest that targeting GPR124 may be an innovative therapeutic strategy for patients with DKD and aging-related kidney diseases.

2025-04-01·Kidney International

Podocyte aging and diabetic kidney disease

Article

作者: Liu, Youhua ; Li, Li

Podocyte injury causes a series of cellular changes, including hypertrophy, dedifferentiation, senescence, apoptosis, and detachment. Although evidence suggests a pivotal role of podocyte senescence in diabetic kidney disease, the exact triggers and underlying mechanism remain elusive. In this study, Li et al. uncover that GPR124, a G-protein-coupled receptor, protects against podocyte senescence by inhibiting focal adhesion kinase. These findings underscore that the GPR124/focal adhesion kinase axis could be a novel target for diabetic kidney disease therapy.

2024-11-23·Cureus

A Rare Case of Polymicrogyria in an Elderly Individual With Unique Polygenic Underlining

Article

作者: Martin, John R ; Guzman, Miguel A ; Frolov, Andrey ; Atwood, Stuart G

Polymicrogyria (PMG) is the most common malformation of cortical development (MCD) and presents as an irregularly patterned cortical surface with numerous small gyri and shallow sulci leading to various neurological deficits including developmental delays, intellectual disability, epilepsy, and language and motor issues. The presentation of PMG varies and is often found in conjunction with other congenital anomalies. Histologically, PMG features an abnormal cortical structure and dyslamination, resulting in its classification as a defect of neuronal migration and organization. Due in part to a variety of etiologies, little is known about the molecular mechanism(s) underlining PMG. To address this gap in knowledge, a case study is presented where an elderly individual with a medical history of unspecified PMG was examined postmortem by using a combination of anatomical, magnetic resonance imaging (MRI), histopathological, and genetic techniques. The results of the study allowed the classification of this case as bifrontal PMG. The genetic screening by whole exome sequencing (WES) on the Illumina Next Generation Sequencing (NGS) platform yielded 83 rare (minor allele frequency, MAF ≤ 0.01) pathological/deleterious variants where none of the respective genes has been previously linked to PMG. However, a subsequent analysis of those variants revealed that a significant number of affected genes were associated with most of the biological processes known to be impaired in PMG thereby pointing toward a polygenic nature in the present case. One of the notable features of the WES dataset was the presence of rare pathological/deleterious variants of genes (ADGRA2, PCDHA1, PCDHA12, PTK7, TPGS1, and USP4) involved in the regulation of Wnt signaling potentially highlighting the latter as an important PMG contributor in the present case. Notably, ADGRA2 warrants a closer look as a candidate gene for PMG because it not only regulates cortical patterning but has also been recently linked to two cases of bifrontal PMG with multiple congenital anomalies through its compound heterozygous mutations.

项与 ADGRA2 相关的新闻（医药）

2024-01-03

·药融圈

3月，首批嘉宾披露｜成都新药会：GLP-1，小分子，ADC，改良型新药

会议时间：2024年3月7-8日会议地点：成都会议规模：1000人NDC x 2024新药创新者峰会将于2024年3月7-8日于成都举办，当前，生物医药企业已经站在转折点处，旧有经验逐渐失灵，新的商业模式亟待重构，更复杂的环境呼唤生物医药从业者具备更全面的知识和最前沿的资讯，科学突破及转化、商业化及运营、人才及组织、成本及效率、知识及能力。本次会议将涵盖ADC，改良型新药，小分子新药，GLP药物研发领域前沿动态，并聚焦最新临床进展。旨在打破行业的信息壁垒，推动创新多元发展，以促进整个行业产业链的良性发展。这次会有哪些内容值得期待呢？*报名通道限时免费，现在就报名抢占席位（排名不分先后，按照姓名首字母）（话题可能存在变动，以现场为准）专题一：ADC药物创新研发论坛ADC作为靶向递送新方案的挑战和优势ADC药物靶点的筛选及适应症的确认要素从靶点发现到IND申报面临的挑战和解决方案对标全球市场，ADC药物的研发现状及差异化研发ADC药物开发关键：元件筛选及组合考量基于定点偶联技术的ADC药物开发成药性最佳的Linker-payload开发确证临床有效性和安全性的ADC药物设计要点ADC药物在非肿瘤领域的临床研究进展ADC药物临床开发挑战及药效学审评要点ADC药物临床前研究（药效，药代，安全性）ADC药物分析及质控ADC药物工艺开发及生产优秀企业ADC药物开发项目及成果展示专题二：GLP-1药物研发论坛GLP-1药物市场竞争格局下一代口服GLP-1R激动剂开发GLP-1的偶联开发策略GLP-1的长效开发策略GLP-1药物药效学评价GLP-1药物安全性评价GLP-1药物的CMC开发策略GLP-1药物的注册申报GLP-1临床试验设计案例分享优秀企业GLP-1药物开发项目及成果展示专题三：改良型新药研发与国际化论坛立项：CNS改良型新药立项策略肿瘤改良型新药立项策略呼吸系统疾病改良型新药立项策略神经性疾病改良型新药立项策略胃癌改良型新药立项策略抗病毒类改良型新药立项策略心血管疾病改良型新药立项策略从生物药剂学与药物动力学为出发点考虑改良制剂立项策略从药物经济学评价角度指导改良型新药立项基于临床需求的降血压复方制剂立项策略从技术审评的角度谈改良新药立项策略从数据角度分析现在的改良型新药立项热点临床开发：改良型新药临床注册路径改良型新药临床开发策略改良型新药的注册与申报常见问题解析改良型制剂的临床优势提升思考及临床评价策略制剂开发：改良型新药复杂药物制剂开发示例改良型新药吸入制剂开发实例改良型新药透皮制剂开发实例改良型新药微球制剂开发实例改良型新药皮下注射剂开发实例改良型新药缓控释制剂开发实例改良型新药儿童用制剂开发实例改良型新药难溶性改良型新药开发实例优秀企业药物开发项目及成果展示政策风险法规：当改良型新药遇到集采问题怎么办我国改良型新药研发与注册政策分析及建议改良型新药政策法规创新制剂新药市场准入理论与策略分析改良型新药的专利布局及风险防范505(b)(2)产品在美国的商业化路径和策略改良型新药美国NDA申报案例高壁仿制药中美双报及成功案例分享改良型新药注册路径选择改良型新药制剂出海专题四：小分子新药研发论坛新药研发的加速器：CADD助力新药研发AI设计助力新药研发AI+自动化合成助力新药研发DNA编码化合物库筛选助力新药研发高通量筛选技术在药物发现中的应用靶向蛋白降解 (PROTAC) 和氘代药物技术加速新药发现分子胶技术助力新药研发SBDD助力新药研发新药开发实例分享：抗肿瘤新药开发实例肺癌新药开发实例罕见病新药开发实例CNS新药开发实例呼吸系统疾病新药开发实例小分子神经退行性疾病创新药开发实例抗病毒类新药开发实例TRIM11-治疗tau蛋白病的曙光Netrin-1药物开发实例TNIK药物开发实例GPR124药物开发实例MEG3药物开发实例PARP14药物开发实例CYR61药物开发实例小分子新药出海及商业化策略今年会有哪些嘉宾出席？后续内容持续更新，敬请期待。和新药研发专家面对面交流，赶紧戳小程序报名 ↓更多现场展位火热抢订中，可为CRO/CDMO等企业提供多形式的宣传展示：论坛承包、主题宣讲、会场展位、项目路演、立屏展架、会刊彩页、挂牌资料袋宣传、晚宴冠名、笔记本、茶歇赞助宣传等商务合作福利、收费标准等详情请咨询：周慧芬 15858667450（微信同号）张玲 15005862516（微信同号）嵇美霞 15706844213（微信同号）薛绒 15958675001（微信同号）曹永静 15520811395（微信同号）李亚玲 18215607723（微信同号）王欢 13588474548（微信同号）政府合作咨询：周女士 15317559317

抗体药物偶联物临床申请临床2期

2024-01-02

·药融圈

首批嘉宾披露｜成都新药会：小分子，ADC，改良型新药，GLP-1

会议时间：2024年3月7-8日会议地点：成都会议规模：1000人NDC x 2024新药创新者峰会将于2024年3月7-8日于成都举办，当前，生物医药企业已经站在转折点处，旧有经验逐渐失灵，新的商业模式亟待重构，更复杂的环境呼唤生物医药从业者具备更全面的知识和最前沿的资讯，科学突破及转化、商业化及运营、人才及组织、成本及效率、知识及能力。本次会议将涵盖ADC，改良型新药，小分子新药，GLP药物研发领域前沿动态，并聚焦最新临床进展。旨在打破行业的信息壁垒，推动创新多元发展，以促进整个行业产业链的良性发展。这次会有哪些内容值得期待呢？*报名通道限时免费，现在就报名抢占席位（话题可能存在变动，以现场为准）（话题可能存在变动，以现场为准）专题一：ADC药物创新研发论坛ADC作为靶向递送新方案的挑战和优势ADC药物靶点的筛选及适应症的确认要素从靶点发现到IND申报面临的挑战和解决方案对标全球市场，ADC药物的研发现状及差异化研发ADC药物开发关键：元件筛选及组合考量基于定点偶联技术的ADC药物开发成药性最佳的Linker-payload开发确证临床有效性和安全性的ADC药物设计要点ADC药物在非肿瘤领域的临床研究进展ADC药物临床开发挑战及药效学审评要点ADC药物临床前研究（药效，药代，安全性）ADC药物分析及质控ADC药物工艺开发及生产优秀企业ADC药物开发项目及成果展示专题二：GLP-1药物研发论坛GLP-1药物市场竞争格局下一代口服GLP-1R激动剂开发GLP-1的偶联开发策略GLP-1的长效开发策略GLP-1药物药效学评价GLP-1药物安全性评价GLP-1药物的CMC开发策略GLP-1药物的注册申报GLP-1临床试验设计案例分享优秀企业GLP-1药物开发项目及成果展示专题三：改良型新药研发与国际化论坛立项：CNS改良型新药立项策略肿瘤改良型新药立项策略呼吸系统疾病改良型新药立项策略神经性疾病改良型新药立项策略胃癌改良型新药立项策略抗病毒类改良型新药立项策略心血管疾病改良型新药立项策略从生物药剂学与药物动力学为出发点考虑改良制剂立项策略从药物经济学评价角度指导改良型新药立项基于临床需求的降血压复方制剂立项策略从技术审评的角度谈改良新药立项策略从数据角度分析现在的改良型新药立项热点临床开发：改良型新药临床注册路径改良型新药临床开发策略改良型新药的注册与申报常见问题解析改良型制剂的临床优势提升思考及临床评价策略制剂开发：改良型新药复杂药物制剂开发示例改良型新药吸入制剂开发实例改良型新药透皮制剂开发实例改良型新药微球制剂开发实例改良型新药皮下注射剂开发实例改良型新药缓控释制剂开发实例改良型新药儿童用制剂开发实例改良型新药难溶性改良型新药开发实例优秀企业药物开发项目及成果展示政策风险法规：当改良型新药遇到集采问题怎么办我国改良型新药研发与注册政策分析及建议改良型新药政策法规创新制剂新药市场准入理论与策略分析改良型新药的专利布局及风险防范505(b)(2)产品在美国的商业化路径和策略改良型新药美国NDA申报案例高壁仿制药中美双报及成功案例分享改良型新药注册路径选择改良型新药制剂出海专题四：小分子新药研发论坛新药研发的加速器：CADD助力新药研发AI设计助力新药研发AI+自动化合成助力新药研发DNA编码化合物库筛选助力新药研发高通量筛选技术在药物发现中的应用靶向蛋白降解 (PROTAC) 和氘代药物技术加速新药发现分子胶技术助力新药研发SBDD助力新药研发新药开发实例分享：抗肿瘤新药开发实例肺癌新药开发实例罕见病新药开发实例CNS新药开发实例呼吸系统疾病新药开发实例小分子神经退行性疾病创新药开发实例抗病毒类新药开发实例TRIM11-治疗tau蛋白病的曙光Netrin-1药物开发实例TNIK药物开发实例GPR124药物开发实例MEG3药物开发实例PARP14药物开发实例CYR61药物开发实例小分子新药出海及商业化策略今年会有哪些嘉宾出席？后续内容持续更新，敬请期待。和新药研发专家面对面交流，赶紧戳小程序报名 ↓更多现场展位火热抢订中，可为CRO/CDMO等企业提供多形式的宣传展示：论坛承包、主题宣讲、会场展位、项目路演、立屏展架、会刊彩页、挂牌资料袋宣传、晚宴冠名、笔记本、茶歇赞助宣传等商务合作福利、收费标准等详情请咨询：周慧芬 15858667450（微信同号）张玲 15005862516（微信同号）嵇美霞 15706844213（微信同号）薛绒 15958675001（微信同号）曹永静 15520811395（微信同号）李亚玲 18215607723（微信同号）王欢 13588474548（微信同号）政府合作咨询：周女士 15317559317

抗体药物偶联物临床申请临床2期

2023-12-30

·药明康德

2023年，100多款具转化潜力的新颖靶点（附下载）| 年度盘点

▎药明康德内容团队编辑过去十年我们看到PD-1/PD-L1抑制剂对癌症免疫治疗的巨大变革，如今也正目睹GLP-1受体激动剂类药物对肥胖症治疗的重大影响，这些重大医药创新的起点都是相关靶点的发现和验证。回望过去几十年，基于靶点的筛选是新药研发的主要方式，这也意味着医药行业的不断创新仰赖对新靶点及其生物学机理的不断挖掘。正如多位嘉宾在药明康德BOLD系列论坛中指出的那样，很多“容易的靶点”已经转化为了创新疗法，如今的新药发现公司需要探索更为复杂、更难治疗的疾病，而这个过程依赖对于靶点及其生物学的深度认知，也需要前沿科技的更多进步。药明康德内容团队盘点了2023发布于国际知名科研期刊中的潜力靶点，以供各位医药界的朋友们参考。这些潜力靶点涵盖癌症、中枢神经系统疾病、代谢类疾病、免疫疾病、传染病、罕见病等各个方向，有的可能可以增强肿瘤免疫反应，有的为治疗包括阿尔茨海默症在内的疾病提供了全新方案，具有潜在转化价值。在这篇文章中，我们优选10个值得关注的靶点做详细报道。点击“阅读原文”或扫描文中二维码并填写文中调查问卷，留下您的邮箱，即可申请获得完整133个靶点列表。▲点击“阅读原文”或扫描以上二维码并填写问卷，以申请获得《2023年潜在创新可转化靶点》分析报告。靶点：KAT8–IRF1应用：抑制PD-L1表达，增强抗肿瘤免疫反应期刊 / PMID：Nature Cancer / 36894639发现：针对PD-1/PD-L1的免疫疗法已成为多种癌症的一线治疗方法。然而，能从此类免疫疗法获得持久收益的患者仍是少数，其中一个原因是PD-1/PD-L1的调节机制尚未完全解析。在这篇论文中，研究人员发现在暴露于干扰素-γ（IFNγ）的细胞里，KAT8与诱导的IRF1发生相分离，形成生物分子凝聚体（biomolecular condensates），进而上调PD-L1表达。IRF1和KAT8之间同时存在的特异性和混杂相互作用导致的多价性是该凝聚体形成所必须的。KAT8–IRF1凝聚促进IRF1的K78乙酰化并与编码PD-L1的基因启动子区域结合，并进一步丰富转录装置以促进PD-L1 mRNA的转录。基于KAT8-IRF1凝聚体形成的机制，研究人员发现了一种阻断肽2142-R8，后者能破坏KAT8-IRF1凝聚体形成，从而抑制PD-L1表达并增强体外和体内抗肿瘤免疫力。该研究结果揭示了KAT8-IRF1凝聚体在PD-L1表达调节中的关键作用，并提供了一种可以增强抗肿瘤免疫反应的竞争性多肽。▲KAT8-IRF1凝聚体的破坏会减少PD-L1的表达（图片来源：参考资料[1]）靶点：MBOAT1/2应用：突破癌症激素疗法抗性期刊 / PMID：《细胞》 / 37267948发现：铁死亡是由铁依赖性磷脂过氧化驱动的细胞死亡过程，与多种疾病有关。抑制铁死亡的监控机制主要有两种：由谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）介导，催化磷脂过氧化物的还原，以及由酶（如FSP1）介导，产生具有捕获自由基的抗氧化活性的代谢物。在这篇论文中，研究人员发现磷脂修饰酶MBOAT1和MBOAT2也有抑制铁死亡的监控作用。在机理上，MBOAT1/2通过重塑细胞磷脂谱来抑制铁死亡，独立于GPX4或FSP1。而雌激素受体（ER）和雄激素受体（AR）分别上调MBOAT1和MBOAT2表达。针对这一特点，研究人员在临床前模型里证明即便是对单药激素疗法有抗性的肿瘤细胞，将ER或AR拮抗剂与诱导铁死亡的药物结合后，就能显著抑制ER+乳腺癌细胞或AR+前列腺癌细胞的生长。▲MBOAT1/2的表达上调会抑制铁死亡（图片来源：参考资料[2]）靶点：EAG2–Kvβ2应用：靶向胶质母细胞瘤的设计肽期刊 / PMID：Nature Cancer / 37697045发现：胶质母细胞瘤（GBM）是一种目前缺乏有效疗法的脑癌。在这项研究里，研究人员发现主要由肿瘤-脑界面GBM肿瘤细胞表达的EAG2和Kvβ2间存在相互作用，共同形成钾通道复合物。在GBM细胞中，EAG2以依赖Kvβ2的方式在神经元接触区域表达。对EAG2-Kvβ2复合物进行基因敲低可降低GBM细胞的钙瞬变（calcium transients），抑制肿瘤细胞生长和侵袭，并在GBM小鼠模型中延长生存。研究人员进一步设计了一种可以破坏EAG2-Kvβ2相互作用的多肽，并显示该设计肽可以在多种GBM亚型患者来源的异种移植模型和同源小鼠模型中抑制肿瘤生长。GBM细胞中对化疗药物替莫唑胺耐药的基因表达也依赖于EAG2-Kvβ2，因此该设计肽针对替莫唑胺耐药GBM肿瘤模型也显示有效。该研究结果不仅显示EAG2–Kvβ2是GBM的潜在治疗靶点，也可能会直接带来新一代治疗GBM的药物。▲EAG2–Kvβ2靶向多肽抑制莫唑胺耐药GBM肿瘤生长（图片来源：参考资料[3]）靶点：GPR124应用：解析肺腺癌脑转移机制期刊 / PMID：Cancer Cell / 37595587发现：肺癌的脑转移导致高死亡率，但发生脑转移的确切机制仍不清楚。在该论文中，研究人员发现肺腺癌中CD44+肺癌干细胞（CSC）衍生的血管周细胞通过G蛋白偶联受体124（GPR124），具有更强的跨内皮迁移（TEM），进而有效引起脑转移。具体而言，血管周围微环境中的CD44+ CSC产生肺腺癌中的大部分血管周细胞。CSC衍生的周细胞样细胞表现出显著的TEM能力，可以有效地进入血管腔，在循环系统中存活，渗入脑实质，然后去分化为致瘤CSC，导致成转移CSC衍生的周细胞样细胞具有独特的GPR124表达，后者能激活Wnt7-β-catenin信号传导，增强肿瘤转移过程中两个关键步骤：细胞内渗和外渗的TEM能力。此外，选择性破坏CSC衍生的周细胞样细胞，抑制GPR124或Wnt7-β-catenin信号传导可显著减少肺腺癌的脑、肝转移。该研究结果揭示了一种新的驱动肿瘤转移的细胞和分子机制。▲GPR124通过激活血管周细胞的Wnt7-β-catenin信号增强其跨内皮迁移能力（图片来源：参考资料[4]）靶点：TRIM11应用：Tau蛋白病新靶点期刊 / PMID：《科学》 / 37499037发现：阿尔茨海默病（AD）和20多种其他痴呆症和运动障碍由于其细胞内存在过度磷酸化和丝状形式tau蛋白构成的内涵物，而被统称为tau蛋白病（tauopathy）。然而在这些疾病中，tau蛋白如何从可溶性的单体转化为不溶性的聚集体仍不清楚。近期一些研究显示TRIM蛋白可能参与高等生物中蛋白质量监控系统（PQC）来移除存在缺陷或多余的蛋白质。在这篇论文里，研究人员分析了70多种人类TRIM蛋白，鉴定了几种可以减少tau聚集的蛋白。其中TRIM11尤为值得关注，首先该蛋白在AD患者大脑中显著下调。其次，TRIM11不仅促进突变tau以及多余的正常tau蛋白的降解，还通过充当防止tau错误折叠的分子伴侣和溶解预先形成的tau原纤维来增强tau溶解度。研究同时显示TRIM11表达维持神经元的连接性和活力。通过AAV载体颅内递送TRIM11，在多种tau蛋白病小鼠模型中显示了针对tau蛋白病理、认知能力下降和运动缺陷的强大保护作用。进一步证明TRIM11是针对AD在内的tau蛋白病的潜在靶点，而TRIM11的表达在人体内被高度调控，有望通过小分子药物来提高表达。▲通过上调AD大脑中TRIM11的表达具潜在治疗益处（图片来源：参考资料[5]）靶点：TRIM21应用：改善tau抗体治疗期刊 / PMID：《科学》 / 36996217发现：神经元内tau蛋白的聚集体被认为是驱动包括阿尔茨海默症在内的多种神经退行性疾病的发病机制。病理性质的tau蛋白可以通过针对tau蛋白的抗体来靶向，但此类抗体的保护机制尚不完全清除。在这项研究中，研究人员利用多种细胞与动物模型证明，胞质抗体受体和E3泛素连接酶TRIM21可以在靶向tau病理的抗体保护中发挥作用。Tau-抗体复合物能被内化到神经元的细胞质中，从而使得具E3泛素连接酶活性的TRIM21能够介导tau聚合体失活，进而避免tau聚合体的进一步聚集。在缺乏TRIM11的小鼠中，tau抗体无法起到针对tau病理的保护作用。TRIM21这一作用的发现可能有助优化tau靶向的抗体疗法。▲Tau靶向抗体降低tau聚合体水平呈TRIM21依赖性（图片来源：参考资料[6]）靶点：MTr1应用：广谱抗流感药物靶点期刊 / PMID：《科学》 / 36758070发现：一些病毒如粘病毒（包括流感病毒）和布尼亚病毒在启动自身RNA基因组转录的过程中会窃取宿主RNA的5'帽部分，该现象被称为“抢帽”（cap snatching）。该论文中，研究人员发现流感病毒“抢帽”依赖于宿主的2'-O-核糖甲基转移酶1（MTr1）对帽部分进行RNA修饰，而其它“抢帽”病毒则不然。即甲型和乙型流感病毒复制启动，离不开宿主MTr1的RNA修饰功能，这让后者成为广谱抗流感的潜力靶点。通过计算机化合物筛选和功能分析，研究人员识别了一种链霉菌天然产物的衍生物——三氟甲基结核菌素（TFMT），后者通过与MTr1的S-腺苷-L-甲硫氨酸结合袋相互作用，抑制MTr1。从机制上讲，TFMT抑制宿主cap RNA成熟并阻碍宿主cap RNA与病毒聚合酶的结合，进而阻断流感病毒复制。在小鼠模型中，TFMT还与已批准的抗流感药物具有协同作用。不过，MTr1在宿主中也有重要作用，且TFMT的IC50较高，意味着该靶点成药性与相关药物研发需要进一步验证和优化。总之，该论文通过对病毒特性的基础研究，提供了一个具有转化价值的抗流感病毒新靶点以及潜在药物的开发路线。图片来源：123RF靶点：Pikfyve应用：有潜力治疗多种ALS的靶点期刊 / PMID：《细胞》 / 36754049发现：肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种致命的神经退行性疾病。尽管专门针对某一致病突变的疗法可能会对个别类型的ALS有效，但导致ALS的遗传突变多样，而且很多病理的遗传病因未知，使得这些方法无法治疗大多数患者。因此，迫切需要可以针对多种形式ALS的治疗策略。在这篇论文里，研究人员证明抑制Pikfyve激酶会激活一种非常规的蛋白质清除机制，该清除机制涉及针对易于聚集的蛋白质的胞吐作用。在代表不同形式的ALS（包括C9ORF72、TARDBP、FUS和散发性）的动物模型和患者来源的运动神经元中，降低Pikfyve活性可改善ALS病理并延长存活时间。长期降低Pikfyve活性在ALS模型TDP-43小鼠中也具有良好的耐受性和有效性。这些发现代表了一种不依赖刺激巨自噬（macroautophagy）或泛素-蛋白酶体系统，就能改善ALS病症的潜在治疗方法。▲靶向Pikfyve可潜在改善ALS病理并延长存活时间（图片来源：参考资料[8]）靶点：CYR61应用：发现NASH中肝脏炎症和纤维化的关键驱动因素期刊 / PMID：Science Translational Medicine / 37756381发现：非酒精性脂肪肝炎（NASH）是一种病因尚不完全清楚的严重肝病。富含半胱氨酸的血管生成诱导剂61（CYR61）被发现与NASH的进展相关，但过往研究中，CYR61既有被描述为抗炎，又有被描述为促炎。在这项旨在理清CYR61在NASH进展作用的研究里，研究人员在NASH临床前模型中观察到，特异性敲除肝脏中的CYR61表达，小鼠的葡萄糖耐受改善、肝脏炎症和纤维化均减少。在机理上，CYR61促进NASH中肝脏浸润巨噬细胞的极化，通过NF-κB相关和PDGFa/b相关信号通路分别导致炎症和纤维化。研究人员还开发了一种阻断CYR61的抗体，该抗体可在体外改善巨噬细胞中的炎症和促纤维化基因表达，并在NASH动物模型中减少纤维化胶原沉积。这些结果表明CYR61是NASH中肝脏炎症和纤维化的关键驱动因素，也为靶向CYR61及其信号通路提供了初步的概念验证。图片：123RF靶点：CCL4L2应用：难治性哮喘的潜在靶点期刊 / PMID：Science Translational Medicine / 37285400发现：吸入皮质类固醇（ICS）治疗能帮助许多哮喘患者控制疾病，然而，一部分患者对ICS不产生应答。为了理解其中的原因，该论文的研究人员比较了对ICS有或没有应答哮喘儿童的血细胞转录组，并发现了一种与ICS无应答相关的中性粒细胞表型，此外中性粒细胞胞外陷阱（NET）的产生与ICS应答性存在类似的相关性。在类固醇无效的中性粒细胞性气道炎症小鼠模型中，用破坏NET的DNase I治疗可以减轻疾病的严重程度。利用中性粒细胞的特异性转录组学特征，作者进一步发现中性粒细胞产生的CCL4L2与哮喘中ICS无应答相关。此外，CCL4L2表达也与ICS治疗后肺功能变化呈负相关。这些结果显示NET和CCL4L2都是ICS难治性哮喘的潜在驱动因素和治疗靶点。▲NET的产生和CCL4L2的表达影响哮喘患者对皮质激素的反应（图片来源：参考资料[10]）潜在靶点众多，限于篇幅，本文不一一进行介绍。请点击“阅读原文”或扫描文中二维码并填写文中调查问卷，留下您的邮箱，即可申请获得完整133个靶点列表。▲点击“阅读原文”或扫描以上二维码并填写问卷，以申请获得《2023年潜在创新可转化靶点》分析报告。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Wu, Yuanzhong et al. “Disrupting the phase separation of KAT8-IRF1 diminishes PD-L1 expression and promotes antitumor immunity.” Nature cancer vol. 4,3 (2023): 382-400. doi:10.1038/s43018-023-00522-1[2] Liang, Deguang et al. “Ferroptosis surveillance independent of GPX4 and differentially regulated by sex hormones.” Cell vol. 186,13 (2023): 2748-2764.e22. doi:10.1016/j.cell.2023.05.003[3] Dong, Weifan et al. “A designer peptide against the EAG2-Kvβ2 potassium channel targets the interaction of cancer cells and neurons to treat glioblastoma.” Nature cancer vol. 4,10 (2023): 1418-1436. doi:10.1038/s43018-023-00626-8[4] Huang, Qian et al. “CD44+ lung cancer stem cell-derived pericyte-like cells cause brain metastases through GPR124-enhanced trans-endothelial migration.” Cancer cell vol. 41,9 (2023): 1621-1636.e8. doi:10.1016/j.ccell.2023.07.012[5] Zhang, Zi-Yang et al. “TRIM11 protects against tauopathies and is down-regulated in Alzheimer's disease.” Science (New York, N.Y.) vol. 381,6656 (2023): eadd6696. doi:10.1126/science.add6696[6] Mukadam, Aamir S et al. “Cytosolic antibody receptor TRIM21 is required for effective tau immunotherapy in mouse models.” Science (New York, N.Y.) vol. 379,6639 (2023): 1336-1341. doi:10.1126/science.abn1366[7] Tsukamoto, Yuta et al. “Inhibition of cellular RNA methyltransferase abrogates influenza virus capping and replication.” Science (New York, N.Y.) vol. 379,6632 (2023): 586-591. doi:10.1126/science.add0875[8] Hung, Shu-Ting et al. “PIKFYVE inhibition mitigates disease in models of diverse forms of ALS.” Cell vol. 186,4 (2023): 786-802.e28. doi:10.1016/j.cell.2023.01.005[9] Mooring, Meghan et al. “Hepatocyte CYR61 polarizes profibrotic macrophages to orchestrate NASH fibrosis.” Science translational medicine vol. 15,715 (2023): eade3157. doi:10.1126/scitranslmed.ade3157[10] Tsai, Ching-Hui et al. “Neutrophil extracellular trap production and CCL4L2 expression influence corticosteroid response in asthma.” Science translational medicine vol. 15,699 (2023): eadf3843. doi:10.1126/scitranslmed.adf3843免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

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