CUL3 x Nrf2 x KEAP1

▎药明康德内容团队编辑《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery曾指出，每个“first-in-class”药物的上市多有赖于创新、有效药物靶点的发现，而这也是驱动疾病疗法产生根本性突破的源头。药明康德内容团队检视今年6月发布于国际知名科学期刊的研究，整理了具转化潜力的多项潜在新药靶点，供生物医学产业作为创新研发的参考。限于篇幅，仅针对部分潜在靶点进行介绍。药明康德内容团队整理靶点：MAdCAM-1应用：癌症免疫监测期刊/PMID：《科学》/ 37289890发现：已过发现当癌症病患在接受免疫检查点阻断（ICB）疗法治疗前使用抗生素，然后在治疗开始前停药时，会导致免疫检查点阻断疗法的疗效降低，因此有假说认为患者体内的细菌可能影响其治疗反应。在此研究中，科学发现接受抗生素治疗后的小鼠肠道内肠梭菌（Enterocloster species）的重新定植会导致整合素α4β7配体MAdCAM-1的表达下调。由于MAdCAM-1有助于T细胞（Tr17细胞）的免疫抑制亚群保留在肠道中，因此其表达下调会导致Tr17细胞转移到肿瘤和肿瘤引流淋巴结，进而降低免疫检查点阻断治疗的疗效。此外，研究人员还发现在接受免疫治疗的肾、膀胱和肺癌患者中，其血液中可溶性MAdCAM-1的低水平与其肠道微生物群失调以及患者不良的临床结局相关。因此调控癌症患者体内或肠道中MAdCAM-1水平有望改善免疫疗法在这类癌症患者的疗效。▲MAdCAM-1为癌症免疫监测的肠道免疫检查点（图片来源：参考资料[1]）靶点：α2-AR应用：改善肿瘤免疫疗法期刊/PMID：《自然》/ 37286594发现：免疫检查点阻断疗法作为单药治疗癌症患者的效果通常不理想，因此常需要通过与其他化合物作为组合疗法来使用，这些化合物能够降低肿瘤微环境中的免疫抑制。科学家发现，α2-肾上腺素能受体（α2-AR）激动剂作为单药治疗时，在多种免疫活性肿瘤模型（包括ICB耐药模型）中具有非常强的抗肿瘤活性，但在免疫缺陷模型中则没有。当科学家使用α2-AR拮抗剂或敲除小鼠的Adra2a基因（编码α2a-AR）时，α2-AR激动剂的抗肿瘤作用会被逆转，显示激动剂靶向宿主细胞而非肿瘤细胞。此外，接受治疗的小鼠肿瘤中浸润的T淋巴细胞增加，髓系抑制细胞则凋亡、减少。单细胞RNA测序分析发现巨噬细胞和T细胞中的先天和适应性免疫反应通路产生上调。在Adra2a敲除小鼠中的研究显示，激动剂直接作用于巨噬细胞，增加其活化T淋巴细胞的能力。因此靶向α2-AR的激动剂或可提高癌症免疫治疗的临床疗效。靶点：MBOAT1/2应用：乳腺癌/前列腺癌期刊/PMID：《细胞》/ 37267948发现：铁死亡（ferroptosis）是由铁依赖性磷脂过氧化作用所驱动的细胞死亡过程，与多种疾病有关。抑制铁死亡主要有两种监测机制：一种由催化磷脂过氧化物还原的谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）介导，另一种由产生具有自由基捕获抗氧化活性代谢物的酶（如FSP1）介导。在这项研究中，科学家通过全基因组CRISPR筛选与后续机制研究发现，磷脂修饰酶MBOAT1和MBOAT2是铁死亡的抑制因子。MBOAT1/2通过重塑细胞磷脂谱来抑制铁死亡，且其铁死亡监测功能独立于GPX4或FSP1。MBOAT1和MBOAT2分别受雌激素受体（ER）和雄激素受体（AR）控制转录上调。科学家发现ER或AR拮抗剂加上诱导铁死亡的组合疗法可显著抑制ER+乳腺癌和AR+前列腺癌的生长，即使肿瘤对单药激素治疗具耐药性亦然。▲抑制MBOAT1/2促进铁死亡（图片来源：参考资料[3]）靶点：ALPL-1应用：骨肉瘤（CAR-T疗法靶点）期刊/PMID：Nature Communications / 37291203发现：骨肉瘤（OS）多发生与儿童和年轻成人中，其中转移性和复发性肿瘤患者的结局较差。由于肿瘤内异质性和潜在靶向蛋白的大量脱靶表达，与其他癌症类型相较，免疫治疗对于OS患者的疗效有限。在此研究中，科学家开发了靶向一种碱性磷酸酶亚型ALPL-1的嵌合抗原受体（CAR）T细胞。ALPL-1在原发性和转移性OS中皆具高度且具特异性地表达。实验证实，这类CAR-T细胞可在体外，以及原发性和转移性OS的原位小鼠模型中，有效介导对ALPL阳性细胞的细胞毒性，并且对造血干细胞或健康组织不产生不在预期中的毒性。靶点：VANGL2应用：病毒性传染病期刊/PMID：Science Advances / 37352355发现：严格控制1型干扰素（IFN-I）信号是对抗病毒感染产生强效先天性免疫应答的关键，然而其潜在的分子机制仍不明确。科学家发现在水泡性口炎病毒（VSV）感染过程中，VANGL2蛋白为一IFN诱导的负反馈调节因子，可抑制IFN-I信号。小鼠髓样细胞VANGL2的特异性缺失会增强抵抗VSV感染的IFN-I信号，提升小鼠存活率。这些发现显示靶向VANGL2可能是治疗病毒感染性疾病的潜在临床靶点。靶点：MAP1B应用：脆性X综合征（FXS）/自闭症谱系障碍（ASD）期刊/PMID：Nature Communications / 37365192发现：在此篇研究中，研究人员发现脆性X信使核糖核蛋白1蛋白（FMRP）的缺乏会导致发育中的人和非人灵长类皮层神经元微管相关蛋白1B（MAP1B）升高。当健康人类神经元中MAP1B基因的激活或自闭症谱系障碍（ASD）患者神经元中MAP1B基因的三倍化，皆会抑制个体的形态和生理成熟。实验显示，成年雄性小鼠前额叶皮质兴奋性神经元Map1b的激活会损害其社会行为能力。当敲除MAP1B基因时，可逆转离体ASD和FXS患者人脑组织中，因缺乏FMRP而导致的神经元缺陷。因此靶向MAP1B可能是治疗FXS和ASD患者的潜在靶点。靶点：USP25应用：肝损伤期刊/PMID：Nature Communications / 37339955发现：核因子红系2相关因子2（NRF2）是一种负责启动抗氧化基因表达程序，以对抗氧化应激反应的转录因子。在非应激条件下，CUL3 E3泛素连接酶的接头蛋白KEAP1介导NRF2的泛素化和降解。研究人员发现去泛素化酶USP25可直接与KEAP1结合，阻止KEAP1自身的泛素化和降解。在没有Usp25或去泛素化酶被抑制的情况下，KEAP1的表达下调，进而使得NRF2水平保持稳定，使细胞更容易对氧化应激作出反应。在对乙酰氨基酚（APAP）过量诱导的氧化性肝损伤雄性小鼠模型中，无论是在遗传学还是药理学上抑制Usp25，都大大降低小鼠的肝损伤，进而降低致死剂量APAP导致的死亡。▲抑制USP25降低小鼠因过量乙酰氨基酚造成的肝损伤（图片来源：参考资料[7]） 参考资料：（可上下滑动查看） [1] Fidelle, Marine et al. “A microbiota-modulated checkpoint directs immunosuppressive intestinal T cells into cancers.” Science (New York, N.Y.) vol. 380,6649 (2023): eabo2296. doi:10.1126/science.abo2296[2] Zhu, Jingjing et al. “Tumour immune rejection triggered by activation of α2-adrenergic receptors.” Nature vol. 618,7965 (2023): 607-615. doi:10.1038/s41586-023-06110-8[3] Liang, Deguang et al. “Ferroptosis surveillance independent of GPX4 and differentially regulated by sex hormones.” Cell vol. 186,13 (2023): 2748-2764.e22. doi:10.1016/j.cell.2023.05.003[4] Mensali, Nadia et al. “ALPL-1 is a target for chimeric antigen receptor therapy in osteosarcoma.” Nature communications vol. 14,1 3375. 8 Jun. 2023, doi:10.1038/s41467-023-39097-x[5] Hu, Zhiqiang et al. “VANGL2 inhibits antiviral IFN-I signaling by targeting TBK1 for autophagic degradation.” Science advances vol. 9,25 (2023): eadg2339. doi:10.1126/sciadv.adg2339[6] Guo, Yu et al. “Elevated levels of FMRP-target MAP1B impair human and mouse neuronal development and mouse social behaviors via autophagy pathway.” Nature communications vol. 14,1 3801. 26 Jun. 2023, doi:10.1038/s41467-023-39337-0[7] Cai, Changzhou et al. “USP25 regulates KEAP1-NRF2 anti-oxidation axis and its inactivation protects acetaminophen-induced liver injury in male mice.” Nature communications vol. 14,1 3648. 20 Jun. 2023, doi:10.1038/s41467-023-39412-6本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

▎药明康德内容团队编辑《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery曾指出，每个“first-in-class”药物的上市多有赖于创新、有效药物靶点的发现，而这也是驱动疾病疗法产生根本性突破的源头。药明康德内容团队检视今年6月发布于国际知名科学期刊的研究，整理了具转化潜力的多项潜在新药靶点，供生物医学产业作为创新研发的参考。限于篇幅，仅针对部分潜在靶点进行介绍。药明康德内容团队整理靶点：MAdCAM-1应用：癌症免疫监测期刊/PMID：《科学》/ 37289890发现：已过发现当癌症病患在接受免疫检查点阻断（ICB）疗法治疗前使用抗生素，然后在治疗开始前停药时，会导致免疫检查点阻断疗法的疗效降低，因此有假说认为患者体内的细菌可能影响其治疗反应。在此研究中，科学发现接受抗生素治疗后的小鼠肠道内肠梭菌（Enterocloster species）的重新定植会导致整合素α4β7配体MAdCAM-1的表达下调。由于MAdCAM-1有助于T细胞（Tr17细胞）的免疫抑制亚群保留在肠道中，因此其表达下调会导致Tr17细胞转移到肿瘤和肿瘤引流淋巴结，进而降低免疫检查点阻断治疗的疗效。此外，研究人员还发现在接受免疫治疗的肾、膀胱和肺癌患者中，其血液中可溶性MAdCAM-1的低水平与其肠道微生物群失调以及患者不良的临床结局相关。因此调控癌症患者体内或肠道中MAdCAM-1水平有望改善免疫疗法在这类癌症患者的疗效。▲MAdCAM-1为癌症免疫监测的肠道免疫检查点（图片来源：参考资料[1]）靶点：α2-AR应用：改善肿瘤免疫疗法期刊/PMID：《自然》/ 37286594发现：免疫检查点阻断疗法作为单药治疗癌症患者的效果通常不理想，因此常需要通过与其他化合物作为组合疗法来使用，这些化合物能够降低肿瘤微环境中的免疫抑制。科学家发现，α2-肾上腺素能受体（α2-AR）激动剂作为单药治疗时，在多种免疫活性肿瘤模型（包括ICB耐药模型）中具有非常强的抗肿瘤活性，但在免疫缺陷模型中则没有。当科学家使用α2-AR拮抗剂或敲除小鼠的Adra2a基因（编码α2a-AR）时，α2-AR激动剂的抗肿瘤作用会被逆转，显示激动剂靶向宿主细胞而非肿瘤细胞。此外，接受治疗的小鼠肿瘤中浸润的T淋巴细胞增加，髓系抑制细胞则凋亡、减少。单细胞RNA测序分析发现巨噬细胞和T细胞中的先天和适应性免疫反应通路产生上调。在Adra2a敲除小鼠中的研究显示，激动剂直接作用于巨噬细胞，增加其活化T淋巴细胞的能力。因此靶向α2-AR的激动剂或可提高癌症免疫治疗的临床疗效。靶点：MBOAT1/2应用：乳腺癌/前列腺癌期刊/PMID：《细胞》/ 37267948发现：铁死亡（ferroptosis）是由铁依赖性磷脂过氧化作用所驱动的细胞死亡过程，与多种疾病有关。抑制铁死亡主要有两种监测机制：一种由催化磷脂过氧化物还原的谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）介导，另一种由产生具有自由基捕获抗氧化活性代谢物的酶（如FSP1）介导。在这项研究中，科学家通过全基因组CRISPR筛选与后续机制研究发现，磷脂修饰酶MBOAT1和MBOAT2是铁死亡的抑制因子。MBOAT1/2通过重塑细胞磷脂谱来抑制铁死亡，且其铁死亡监测功能独立于GPX4或FSP1。MBOAT1和MBOAT2分别受雌激素受体（ER）和雄激素受体（AR）控制转录上调。科学家发现ER或AR拮抗剂加上诱导铁死亡的组合疗法可显著抑制ER+乳腺癌和AR+前列腺癌的生长，即使肿瘤对单药激素治疗具耐药性亦然。▲抑制MBOAT1/2促进铁死亡（图片来源：参考资料[3]）靶点：ALPL-1应用：骨肉瘤（CAR-T疗法靶点）期刊/PMID：Nature Communications / 37291203发现：骨肉瘤（OS）多发生与儿童和年轻成人中，其中转移性和复发性肿瘤患者的结局较差。由于肿瘤内异质性和潜在靶向蛋白的大量脱靶表达，与其他癌症类型相较，免疫治疗对于OS患者的疗效有限。在此研究中，科学家开发了靶向一种碱性磷酸酶亚型ALPL-1的嵌合抗原受体（CAR）T细胞。ALPL-1在原发性和转移性OS中皆具高度且具特异性地表达。实验证实，这类CAR-T细胞可在体外，以及原发性和转移性OS的原位小鼠模型中，有效介导对ALPL阳性细胞的细胞毒性，并且对造血干细胞或健康组织不产生不在预期中的毒性。靶点：VANGL2应用：病毒性传染病期刊/PMID：Science Advances / 37352355发现：严格控制1型干扰素（IFN-I）信号是对抗病毒感染产生强效先天性免疫应答的关键，然而其潜在的分子机制仍不明确。科学家发现在水泡性口炎病毒（VSV）感染过程中，VANGL2蛋白为一IFN诱导的负反馈调节因子，可抑制IFN-I信号。小鼠髓样细胞VANGL2的特异性缺失会增强抵抗VSV感染的IFN-I信号，提升小鼠存活率。这些发现显示靶向VANGL2可能是治疗病毒感染性疾病的潜在临床靶点。靶点：MAP1B应用：脆性X综合征（FXS）/自闭症谱系障碍（ASD）期刊/PMID：Nature Communications / 37365192发现：在此篇研究中，研究人员发现脆性X信使核糖核蛋白1蛋白（FMRP）的缺乏会导致发育中的人和非人灵长类皮层神经元微管相关蛋白1B（MAP1B）升高。当健康人类神经元中MAP1B基因的激活或自闭症谱系障碍（ASD）患者神经元中MAP1B基因的三倍化，皆会抑制个体的形态和生理成熟。实验显示，成年雄性小鼠前额叶皮质兴奋性神经元Map1b的激活会损害其社会行为能力。当敲除MAP1B基因时，可逆转离体ASD和FXS患者人脑组织中，因缺乏FMRP而导致的神经元缺陷。因此靶向MAP1B可能是治疗FXS和ASD患者的潜在靶点。靶点：USP25应用：肝损伤期刊/PMID：Nature Communications / 37339955发现：核因子红系2相关因子2（NRF2）是一种负责启动抗氧化基因表达程序，以对抗氧化应激反应的转录因子。在非应激条件下，CUL3 E3泛素连接酶的接头蛋白KEAP1介导NRF2的泛素化和降解。研究人员发现去泛素化酶USP25可直接与KEAP1结合，阻止KEAP1自身的泛素化和降解。在没有Usp25或去泛素化酶被抑制的情况下，KEAP1的表达下调，进而使得NRF2水平保持稳定，使细胞更容易对氧化应激作出反应。在对乙酰氨基酚（APAP）过量诱导的氧化性肝损伤雄性小鼠模型中，无论是在遗传学还是药理学上抑制Usp25，都大大降低小鼠的肝损伤，进而降低致死剂量APAP导致的死亡。▲抑制USP25降低小鼠因过量乙酰氨基酚造成的肝损伤（图片来源：参考资料[7]）大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。‍‍▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Fidelle, Marine et al. “A microbiota-modulated checkpoint directs immunosuppressive intestinal T cells into cancers.” Science (New York, N.Y.) vol. 380,6649 (2023): eabo2296. doi:10.1126/science.abo2296[2] Zhu, Jingjing et al. “Tumour immune rejection triggered by activation of α2-adrenergic receptors.” Nature vol. 618,7965 (2023): 607-615. doi:10.1038/s41586-023-06110-8[3] Liang, Deguang et al. “Ferroptosis surveillance independent of GPX4 and differentially regulated by sex hormones.” Cell vol. 186,13 (2023): 2748-2764.e22. doi:10.1016/j.cell.2023.05.003[4] Mensali, Nadia et al. “ALPL-1 is a target for chimeric antigen receptor therapy in osteosarcoma.” Nature communications vol. 14,1 3375. 8 Jun. 2023, doi:10.1038/s41467-023-39097-x[5] Hu, Zhiqiang et al. “VANGL2 inhibits antiviral IFN-I signaling by targeting TBK1 for autophagic degradation.” Science advances vol. 9,25 (2023): eadg2339. doi:10.1126/sciadv.adg2339[6] Guo, Yu et al. “Elevated levels of FMRP-target MAP1B impair human and mouse neuronal development and mouse social behaviors via autophagy pathway.” Nature communications vol. 14,1 3801. 26 Jun. 2023, doi:10.1038/s41467-023-39337-0[7] Cai, Changzhou et al. “USP25 regulates KEAP1-NRF2 anti-oxidation axis and its inactivation protects acetaminophen-induced liver injury in male mice.” Nature communications vol. 14,1 3648. 20 Jun. 2023, doi:10.1038/s41467-023-39412-6免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

靶蛋白降解（TPD）在基础研究和转化研究中具有重要地位，其通过小分子降解剂（degraders）募集泛素E3连接酶，使目标蛋白泛素化，进而被蛋白酶体降解。与传统抑制剂相比，TPD具有如下优势：（1）降解目标蛋白；（2）挑战“不可成药”靶点；（3）增大选择空间；（4）克服耐药性。此外，降解剂作为蛋白敲除剂与基因敲除/敲低技术形成绝佳互补。蛋白酶水解靶向嵌合体（PROTACs）是TPD领域最常见的技术之一，同TPD一样，极具应用前景并受到广泛关注。 图1 TPD 01 PROTACs PROTACs由负责与目标蛋白结合的配基和负责募集E3连接酶的配基构成，二者通过linker相连。PROTACs可降解多种目标蛋白，包括激酶、转录因子以及病毒蛋白。已知的超过600种泛素E3连接酶中，目前应用的仅有几种。有限的选择缩小了可用范围，因为不是每种目标蛋白与E3连接酶的结合都可以形成具有活性的泛素化复合体。因此，E3连接酶配体的筛选是PROTACs技术发展的关键。目前应用最广泛的E3连接酶当属CRBN和VHL，然而近期出现了CRBN-PROTACs或VHL-PROTACs抗药性报道，因此新E3连接酶配体的筛选迫在眉睫。新E3连接酶的开发可以增加靶点选择性，同时组织或细胞特异性E3连接酶的开发也会为疾病的治疗增添筹码。 图2 PROTAC 02 CRBN 20世纪50年代，沙利度胺的使用造成很多儿童畸形。20世纪60年代该药退市。接下来的几十年里，沙利度胺被广泛研究，而后被重新开发作为免疫调节剂用于多发性骨髓瘤等治疗。然而，直到2010年沙利度胺的作用机制才被发现，并被证明与CRBN有关。2015年，基于JQ1（靶向BRD4）和沙利度胺衍生物（募集CRBN）首次构建出2款PROTACs——ARV-825和dBET1。这2款PROTACs都可有效诱导BRD4降解，进而抑制细胞增殖。但因dBET1表现出良好的体内、体外抗急性髓性白血病活性，而被作为首款可在体内应用的PROTAC进行了广泛报道。而后研究人员对各种沙利度胺衍生物进行了探索，用于提高PROTAC技术效率。 图3 CRBN-PROTACs 03 KEAP1 KEAP1是细胞氧化应激反应中的重要调控因子，作为CUL3配体，能够使NRF2（调节抗氧化蛋白表达的关键转录因子）泛素化，从而抑制其转录活性。氧化应激产生后，KEAP1半胱氨酸残基被修饰，KEAP1无法与NRF2相互作用，NRF2摆脱了KEAP1介导的泛素化降解，进入细胞核，诱导抗氧化应激元件（ARE）定向基因表达。NRF2活化可预防多种疾病，包括神经退行性疾病、衰老、糖尿病、光氧化应激、心血管疾病、炎症、肺纤维化、急性肺损伤、以及癌症等。KEAP1-NRF2通路在过去20年受到高度关注，研发出许多KEAP1抑制剂。 图4 KEAP1-NRF2通路 04 KEAP1-PROTACs 基于这些抑制剂，开发出很多KEAP1-PROTACs。早期研究在tau和BRD4中证明了KEAP1的作用。Du等以KI-696作为KEAP1配基，探索了KEAP1应用范围。研究在转录和表观遗传调控因子（BRD4/ BRD9），激酶（局灶粘附激酶[FAK]）, Bruton酪氨酸激酶（BTK）, EGFR和CDK4/6中进行。结果证明KEAP1-PROTACs仅可降解BRD4和FAK，BRD9、BTK、EGFR和CDK4/6这些可被CRBN-PROTACs或VHL-PROTACs降解的目标蛋白无法被KEAP1-PROTACs降解。Du等还设计了一款由KEAP1配基和CRBN配基相结合的PROTAC，最终KEAP1蛋白被CRBN泛素化并被蛋白酶体降解。 图5 KEAP1-PROTAC泛素化BRD4/FAK 图6 KEAP1被CRBN泛素化 结语 蛋白质是构成细胞的主要成分，承担着维持细胞生存的重要功能。人类细胞中大约有20,000多种蛋白，它们的平衡对细胞的健康至关重要。一种蛋白的失衡足以使细胞致病，寻找用于调节蛋白失衡的小分子即成为药物开发的首要环节。“可成药”靶点非常有限，历史上科学家一直将目光聚焦于这些“可成药”靶点上。然而，维持细胞稳态的蛋白有很多，靶向“不可成药”蛋白或许才是更多疾病治疗的关键。PROTACs技术的出现将原来的“不可能”变为“有可能”，尽管研发路上困难重重，但却给疑难病症的治愈带来了一丝曙光。 参考文献：1.Lee J, Lee Y, Jung YM, Park JH, Yoo HS, Park J. Discovery of E3 Ligase Ligands for Target Protein Degradation. Molecules (Basel, Switzerland). 2022;27(19).2.Du G, Jiang J, Henning NJ, et al. Exploring the target scope of KEAP1 E3 ligase-based PROTACs. Cell chemical biology. 2022;29(10):1470-1481.e1431. 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。