ALK x EGFR x KRAS x TrkA

肺友免疫/靶向交流群(点击)肺癌，靶向及免疫治疗药物最新汇总表【附价格】 得益于肺癌精准诊疗模式的进步，“带瘤生存”已是许多肺癌患者的生活常态，经过合理的治疗加上规范化的管理，将肿瘤控制在稳定状态，生存期达到5年、甚至10年以上已不是什么难事。 不过由于药物可及性和经济原因，肺癌患者仍然存在迫切的未被满足的临床需求。本文汇总了在国内各大中心医院开展的肺癌临床试验项目，所有均为免费用药。肺癌的项目很多，主要罗列了部分我们认为比较优质、并且正在进行的项目。请分享给有需要的患者。大家想知道自己更适合哪个项目，自己所在城市有无开展，可添加好友咨询：251170937。 新药汇总 EGFR突变 EGFR PACC(罕见)突变或L861Q：伏美替尼、舒沃替尼 EGFR 20号外显子插入突变：YK-029A、PLB1004、JMT101；BL-B01D1 EGFR C797S：H002、HS-10504、WSD0922-FU片 EGFR+MET：伯瑞替尼+PLB1004、奥希替尼+谷美替尼 HER2 20插入突变/过表达 DS-8201(德曲妥珠单抗)、BAY2927088片；BL-B01D1 KRAS G12C突变 JAB-21822、MRTX849(Adagrasib)、Sotorasib(AMG510)、LY3537982、HJ891；BL-B01D1 KRAS G12D突变 注射用 DN022150、TSN1611片、GFH375片 泛KRAS 注射用BL-B01D1 RET基因异常 HS-10365片、BYS10片、APS03118(针对1代耐药)等 MET基因异常 TSN084片、PLB1004(EGFR突变伴MET异常)、ANS014004 ALK/ROS1融合 CT-3505；他雷替尼、HG030 BRAF V600 HL-085胶囊、HSK42360片 NTRK基因异常 TL118、HG030、VC004、ICP-723、CG001419等 非小细胞肺癌无突变 帕博利珠单抗+SKB264 小细胞肺癌 塔拉妥单抗(Tarlatamab)、ZG006、BL-M14D1、戈沙妥珠单抗、HS-20093、YL201(B7-H3)；LBL-024、ACT001、JK1201I、西奥罗尼等 EGFR突变 伏美替尼2024WCLC丨肺癌，靶向免疫治疗最新进展汇总(第2项)EGFR PACC(罕见)突变或L861Q 一、晚期EGFR PACC突变 适合人群：携带EGFR PACC突变或L861Q突变的局部进展或转移性非小细胞肺癌患者。 入组用药：伏美替尼 vs 含铂化疗 简单入排：未经治疗的局部进展或晚期肺癌，存在EGFR PACC突变【包括G719X、L747X、S768I、L792X和T854I等】或L861Q突变，有可测量病灶，具备良好的脏器功能。 药物介绍：FURTHER研究：高倍剂量组ORR高达81.8%二、术后EGFR PACC突变 适合人群：携带EGFR非经典突变的接受根治性手术切除的IB-IIIB期非小细胞肺癌患者。 入组用药：伏美替尼 vs 安慰剂 YK-029A 适合人群：携带EGFR 20号外显子插入突变的局部进展或转移性非小细胞肺癌患者。 入组用药：YK-029A 简单入排：经过治疗后进展的局部进展或晚期肺癌，存在EGFR 20号外显子插入突变，有可测量病灶，具备良好的脏器功能。 药物介绍：NCT05767866：ORR为73.1%，DCR为92.3% BL-B01D1 适合人群：局部晚期或转移性实体瘤。 入组用药：BL-B01D1 简单入排：EGFR 20ins 突变（允用过埃万妥单抗），KRAS G12C突变（允用过KRAS G12C抑制剂） ，泛KRAS突变（允用过KRAS其他对应位点抑制剂），Her2突变（可用过Her2抑制剂）非小细胞肺癌经治患者，均需用过含铂化疗，化疗＜2线。有可测量病灶，具备良好的脏器功能。【后续不再重复赘述】 药物介绍：BL-B01D1是由百利天恒自主研发的全球首创EGFR×HER3双特异性抗体药物偶联物（ADC），2025ASCO会议报道整体ORR为46.2%，PFS为7.0个月。 奥希替尼+谷美替尼 适合人群：1. EGFR-TKI耐药后伴随MET扩增和/或过表达的非小细胞肺癌患者；2.未经治疗的EGFR经典突变伴MET扩增或过表达的非小细胞肺癌患者 入组用药：奥希替尼+谷美替尼 简单入排：未经过EGFR-TKIs治疗同时伴有MET异常的局部进展或晚期肺癌或经过EGFR-TKIs治疗后出现MET异常的局部进展或晚期肺癌，有可测量病灶，具备良好的脏器功能。 药物介绍：奥希替尼已获批用于EGFR敏感突变、谷美替尼已获批用于MET14跳跃突变患者。 四代靶向药 H002由红云生物自主研发的一款具有广谱性和高选择性的第四代EGFR-TKI，可以用于治疗针对经三代EGFR TKI一线或二线治疗后耐药的多种含C797S突变组合的NSCLC。  DAJH-1050766是由成都地奥九泓药业研发的一款国研第四代EGFR-TKI，结构上同二代ALK抑制剂布加替尼和四代EGFR抑制剂BPI-361175的结构具有一定的相似性。因此，DAJH-1050766对于ALK抑制剂耐药的患者、第三代EGFR-TKI耐药的患者，以及EGFR/ALK双突变的患者，均有一定的治疗潜力。 HSK40118是一种EGFR-PROTAC小分子，一方面特异性结合EGFR，同时利用泛素-蛋白酶体系统（UPS），募集E3泛素连接酶，使EGFR蛋白泛素化，之后被蛋白酶体降解。临床前研究表明，HSK40118具有与EGFR-TKI相似的特性，并且HSK40118可以抑制由C797S突变引起的EGFR-TKI耐药的问题，从而可能使具有这些耐药突变的受试者的获益-风险特征得到改善。 HER2 20插入突变/过表达 DS-8201 肺癌丨精准医疗，针对HER2突变的靶向治疗 1、适合人群：携带HER2突变未经治疗的局部晚期或转移性NSCLC。 入组用药：DS-8201 vs 铂类和培美曲塞+帕博利珠单抗 简单入排：局部晚期或转移性NSCLC患者，未经治疗；有可测量病灶，具备良好的脏器功能。 药物介绍：目前FDA已批准DS-8201用于既往接受过系统治疗、无法切除或转移性HER2突变阳性的NSCLC患者。NEJM丨肺癌，DS-8201治疗HER2突变，ORR高达55% 2、适合人群：携带HER2过表达的局部晚期、不可切除或转移性实体瘤患者（包括非鳞状NSCLC）。 入组用药：DS-8201（德曲妥珠单抗） 简单入排：HER2过表达（IHC 3+）局部晚期或转移性实体瘤患者（包括非鳞状NSCLC），且接受一线或以上标准治疗失败或不耐受；有可测量病灶，具备良好的脏器功能。 药物介绍：目前FDA已批准DS-8201用于已接受过系统性治疗以及没有更多治疗手段的不可切除或转移性HER2阳性（IHC3+）实体瘤。DS-8201新适应症获FDA批准，治疗HER2阳性实体瘤 BAY2927088 免费新药，拜耳BAY2927088治疗“HER2突变”转移性非小细胞肺癌患者 适合人群：携带HER2突变未经治疗的局部晚期或转移性NSCLC。 入组用药：BAY2927088 vs 铂类和培美曲塞+帕博利珠单抗 简单入排：局部晚期或转移性NSCLC患者，未经治疗；有可测量病灶，具备良好的脏器功能。 药物介绍：美国FDA和中国NMPA已经授予BAY 2927088突破性治疗批准，用于经治HER2激活突变的不可切除或转移性NSCLC患者。 BL-B01D1 详见EGFR突变部分，关于BL-B01D1介绍。 KRAS G12C JAB-21822 肺癌丨精准医疗，KRAS突变靶向治疗新突破 适合人群：携带有KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者。  入组用药：JAB-21822+JAB-3312 vs 替雷利珠单抗+培美曲塞+卡铂 简单入排：携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移的NSCLC患者；未经过系统性抗肿瘤治疗；有可测量病灶，具备良好的脏器功能。 药物介绍：2024ASCO会议公布了JAB-21822单药后线治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌II期注册性临床数据：共有119名携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者被纳入研究，ORR为47.9%，DCR为86.3%，PFS为8.2个月。 MRTX849 适合人群：携带有KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者。  入组用药：Adagrasib+帕博利珠单抗 vs 帕博利珠单抗 简单入排：携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移的NSCLC患者；未经过系统性抗肿瘤治疗；PD-L1＞50%；有可测量病灶，具备良好的脏器功能。 药物介绍：KRYSTAL-1研究：MRTX849，Ⅱ期，后线，ORR为42.9%、DCR为79.5%，PFS为6.5个月、OS为12.6个月；具有颅内抗肿瘤活性 HJ891胶囊 适合人群：携带有KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者。  入组用药：HJ891胶囊 简单入排：携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移的NSCLC患者；标准治疗失败或不耐受标准治疗；有可测量病灶，具备良好的脏器功能。 药物介绍：HJ891胶囊是一款自主研发的KRAS G12C抑制剂，拟用于治疗带有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、胰腺癌等多种癌症。目前开展的是IIb期研究。 BL-B01D1 详见EGFR突变部分，关于BL-B01D1介绍。 KRAS G12D G12D靶向药 适合人群：携带有KRAS G12D突变的晚期或转移性实体瘤患者。  入组用药：注射用AST2169脂质体、注射用DN022150、TSN1611片、GFH375片等 简单入排：携带KRAS p.G12D突变的局部晚期或转移实体瘤患者；标准治疗失败或不耐受标准治疗；有可测量病灶，具备良好的脏器功能。 药物介绍：前期数据显示多款药物对多种G12D突变肿瘤及异种移植瘤有显著的治疗效果，它可显著抑制肿瘤的生长，甚至在某种程度上可以促进肿瘤消退，这对于患者来说是无比振奋的好消息。 泛KRAS BL-B01D1 详见EGFR突变部分，关于BL-B01D1介绍。 RET基因异常 HS-10365新药介绍，HS-10365治疗RET融合患者 适合人群：携带RET基因异常的晚期实体瘤患者（肺癌、甲状腺癌等）。 入组用药：HS-10365片 简单入排：存在RET基因异常的晚期实体瘤患者，有可测量病灶，具备良好的脏器功能，未使用过选择性RET抑制剂。 药物介绍：2023AACR年会报道的初步疗效为，初治ORR高达83.3%，经治为 66.7%；目前正在推进关键注册临床试验。 APS03118 适合人群：携带RET基因异常的晚期实体瘤患者。 入组用药：APS03118 简单入排：存在RET基因异常的晚期实体瘤，且既往用过RET-TKI耐药患者；有可测量病灶，具备良好的脏器功能，未使用过选择性RET抑制剂。 药物介绍：2022AACR年会公布了第二代RET抑制剂APS03118，临床前研究结果显示对溶剂前沿突变RET G810R/S/C，屋顶突变RET L730I/M，守门员突变RET V804M/L/E和铰链突变RET Y806H等一系列RET突变和融合均有强效的抑制作用。 BYS10 适合人群：RET基因融合或突变的晚期实体瘤 入组用药：BYS10片 简要入排：存在RET基因异常的晚期实体瘤患者，有可测量病灶，具备良好的脏器功能，未使用过选择性RET抑制剂。 药物介绍：BYS10片具有活性好、渗透性好、靶点选择性高，安全性好，有望成为高选择性的单靶点“篮子药物”。目前，BYS10已经同时获得中美两国批准进行相关临床试验。 MET基因异常 PLB1004 适合人群：EGFR突变伴MET异常的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 入组用药：PLB1004+伯瑞替尼 vs 奥希替尼 简单入排：未接受过系统抗肿瘤治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；携带与EGFR-TKI敏感性相关的EGFR突变、MET异常。有可测量病灶，具备良好的脏器功能。 药物介绍：目前伯瑞替尼已批准用于MET 14跳跃突变患者，PLB1004在EGFR ex20ins的非小细胞肺癌患者中显示出较佳的疗效。 TSN084片 适合人群：携带MET扩增/met14跳读的经治实体瘤患者。 入组用药：TSN084片 简单入排：存在MET基因异常的晚期肺癌患者，有可测量病灶，具备良好的脏器功能，未使用过MET抑制剂。 药物介绍：TSN084是由泰励生物拥有自主知识产权的全球首创的多激酶抑制剂，其靶向CDK8/19以及其他几种与肿瘤增殖和免疫逃逸密切相关的激酶，包括FLT3、AXL、c-Met等。TSN084的临床试验申请已获国家药监局正式受理，并于2021年10月获得美国FDA的临床试验许可。 ALK/ROS1融合 CT-3505胶囊 肺癌丨精准医疗，针对ALK阳性的靶向治疗 适合人群：局部晚期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌患者 入组用药：1）初治：CT-3505胶囊 vs 克唑替尼；2）二代ALK-TKI耐药：CT-3505胶囊 简单入排：携带ALK基因重排/融合的局部晚期或转移性NSCLC；有可测量病灶，具备良好的脏器功能。 药物介绍：2024年6月，《胸部肿瘤学杂志》发布了CT-3505胶囊治疗晚期ALK阳性NSCLC的I/II期临床研究结果，二代ALK-TKI耐药患者接受CT-3505胶囊治疗后ORR未47.5%，颅内ORR为37.5%。 他雷替尼(AB-106) 肺癌丨精准医疗，针对ROS1阳性的靶向治疗 一、晚期ROS1突变 适合人群：局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌患者 入组用药：Taletrectinib vs 克唑替尼 简单入排：携带ROS1基因重排/融合的局部晚期或转移性NSCLC，既往未接受过ROS1-TKI治疗；有可测量病灶，具备良好的脏器功能。 药物介绍：TRUST研究：Taletrectinib(二代，AB-106)，初治ORR高达90.5%，经治ORR高达43.8%，可克服多种耐药突变。 二、术后ROS1突变 适合人群：接受过肿瘤完全切除术后接受或未接受过辅助化疗的ROS1阳性IB至IIIA期非小细胞肺癌 入组用药：Taletrectinib vs 安慰剂 HG030 适合人群：经过克唑替尼等标准治疗后疾病进展或不耐受的ROS1阳性的晚期 NSCLC患者。 入组用药：HG030 简单入排：经过克唑替尼等标准治疗进展的ROS1阳性非小细胞肺癌患者；有可测量病灶，具备良好的脏器功能 药物介绍：HG030是一种结构新颖、高活性、高选择性的二代Trk口服小分子抑制剂，并同时对ROS1也有抑制活性。临床前研究数据显示HG030具有良好的成药属性，在多种携带Trk突变及ROS1的肿瘤模型中展示出优异的抗肿瘤活性。 NTRK融合 恩曲替尼 适合人群：携带NTRK1/2/3 基因重排（融合）的实体瘤患者 入组用药：恩曲替尼 简单入排：既往未接受过NTRK抑制剂治疗的晚期实体瘤患者，有可测量病灶，具备良好的脏器功能 药物介绍：Ⅱ期STARTRK-2、I期 STARTRK-1、I期ALKA-372-001的临床试验中总ORR为57.4％，PFS为11.2个月，OS为20.9个月；其中肺癌ORR为70% TL118 适合人群：携带NTRK1/2/3 基因重排（融合）的实体瘤患者 入组用药：TL118胶囊 简单入排：既往未接受过NTRK抑制剂治疗的晚期实体瘤患者，有可测量病灶，具备良好的脏器功能 药物介绍：TL118胶囊是一款“不限癌种”NTRK融合基因突变靶向药。目前开展的II期临床试验用于评估TL118在NTRK融合阳性实体瘤患者中的有效性和安全性。 非小细胞肺癌无靶点 K药+SKB264 适合人群：SKB264联合帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阴性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者 入组用药：SKB264+K药  vs 化疗+K药 简单入排：既往未接受过针对局部晚期或转移性NSCLC的系统性抗肿瘤治疗，有可测量病灶，具备良好的脏器功能 药物介绍：SKB264是一种新型的TROP2 ADC，目前国内已获批多种适应症。 小细胞肺癌 塔拉妥单抗NEJM丨小细胞肺癌新希望，Tarlatamab潜力无限，后线治疗OS超14个月新药介绍，塔拉妥单抗(Tarlatamab)治疗小细胞肺癌患者 一、局限期 适合人群：经同步放化疗后尚未进展的局限期小细胞肺癌患者。 使用药物：塔拉妥单抗(Tarlatamab) 简单入排：组织学确诊为小细胞肺癌；已完成放化疗，根据RECIST 1.1评估为无疾病进展；PS评分0-1分，归因于同步放化疗的毒性恢复至≤1级。 二、广泛期 适合人群：经一线含铂化疗（+免疫抑制剂）方案进展后的小细胞肺癌患者。 使用药物：塔拉妥单抗(Tarlatamab) 简单入排：组织学确诊为小细胞肺癌；可提供足够的肿瘤组织样本（6张切片）或愿意接受活检；PS评分0-1分，存在可测量病灶 药物介绍：Tarlatamab是一种靶向DLL3和CD3的双特异性T细胞衔接器免疫疗法，可同时与肿瘤细胞上的DLL3和T细胞上的CD3相结合，导致T细胞介导的肿瘤细胞裂解，从而起到肿瘤杀伤的作用。近期，美国FDA已批准安进（Amgen）公司开发的Tarlatamab（AMG757）上市，用于既往铂类方案治疗进展的广泛期小细胞肺癌。 ZG006 肺癌新药，三特异性抗体ZG006(CD3×DLL3×DLL3)治疗小细胞/神经内分泌癌患者 BL-M14D1[DLL3-ADC] 适合人群：小细胞肺癌和神经内分泌癌患者 使用药物：BL-M14D1 简单入排：经标准治疗失败、不耐受或无标准治疗的晚期小细胞肺癌或神经内分泌癌患者；ECOG≤2分；根据RECIST 1.1版，至少存在1个可测量病灶；无症状或治疗后稳定的脑转移患者可以筛选。 药物介绍：注射用BL-M14D1是四川百利天恒药业股份有限公司在研的一款具有抗肿瘤活性的抗DLL3抗体偶联药物（ADC）。BL-M14D1可以携带小分子毒素药物精准投放至DLL3阳性的肿瘤细胞部位和/或肿瘤细胞内，实现对肿瘤细胞的精准杀伤，减少小分子毒素对体内正常细胞的杀伤。 YL201[B7-H3-ADC] 适合人群：经一线含铂化疗（+免疫抑制剂）方案进展后的小细胞肺癌患者。 使用药物：YL201 vs 托泊替康 简单入排：经一线含铂治疗后进展或复发的局限期或广泛期SCLC；根据RECIST 1.1版，至少存在1个可测量病灶；年龄≥18岁且≤75岁；愿意提供组织标本。 药物介绍：YL201 是一款基于宜联生物医药自主创新 TMALIN®技术平台开发的靶向B7-H3的ADC药物。YL201已先后被CDE和FDA纳入突破性治疗，用于治疗经初始含铂治疗失败的复发性小细胞肺癌。 戈沙妥珠单抗 适合人群：经一线含铂化疗（+免疫抑制剂）方案进展后的小细胞肺癌患者。 使用药物：戈沙妥珠单抗 vs 托泊替康 简单入排：经一线含铂治疗后进展或复发的局限期或广泛期SCLC；根据RECIST 1.1版，至少存在1个可测量病灶；年龄≥18岁且≤75岁；愿意提供组织标本。 药物介绍：戈沙妥珠单抗是由吉利德研发的一款针对Trop2靶点的抗体药物偶联物（ADC）。 免责申明：本文中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为医生、患者或者任何主体决策内容，“肺悦心声”不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 项目咨询 限于篇幅，罗列了其中部分项目，自己符合哪个项目，可扫描二维码添加好友咨询。

11月3日，由江北新区南京生物医药谷园区企业世和基因自主研发的泛得康™ “NTRK1/NTRK2/NTRK3基因融合检测试剂盒（可逆末端终止测序法）”正式获得国家药监局批准上市（国械注准20253402191），用于罗圣全®（恩曲替尼胶囊）的伴随诊断。这是国内首个基于高通量测序技术（NGS）的泛实体肿瘤检测试剂盒，也是首个NTRK1/2/3基因融合伴随诊断试剂盒。该产品的获批，填补了精准医疗领域中罕见复杂基因靶点检测的一大空白，更标志着肿瘤NGS伴随诊断正式开启实体瘤全癌种检测的新纪元。NTRK1/2/3基因融合检测试剂盒（可逆末端终止测序法）获NMPA批准点亮希望◆ 着眼于未被满足的临床需求，让“罕见”被看见NTRK1/2/3基因融合临床发生率低于百分之一，但代表着实体肿瘤中一大类重要治疗靶点。携带该突变的癌症患者接受对应靶向药物治疗，获益显著。因此，临床亟需能够精准检测NTRK基因家族变异的试剂产品。作为国内首个获批的NTRK1/2/3基因伴随诊断试剂，泛得康™成功打破了这一困境，能精准发现散布于不同癌种中的NTRK1/2/3基因融合，让“罕见”被看见，将精准医疗的边界推向了新高度。全面验证◆ 以33种实体瘤、超2400例临床验证，交上满意答卷NTRK基因家族融合变异在数十种癌症中均有分布，在部分罕见癌种中相对高发，且融合形式复杂多样。这要求检测产品必须具备跨癌种的普适性和全面性。为完善覆盖NTRK1/2/3基因融合潜在患者人群并充分验证产品临床性能，泛得康™在七家临床中心点医院纳入33类实体肿瘤，入组病例数超2400例，涵盖NTRK基因家族融合位点200余种，以巨量验证数据证实了产品的优异性能。助力新药◆ 全面伴随诊断开发协作，打通精准医疗最后1公里泛得康™作为罗氏制药罗圣全®（恩曲替尼胶囊）的原研伴随诊断试剂，在全面验证临床准确性的基础上，进行了药效学研究，与药物临床试验的桥接研究中，阳性病例客观缓解率达71%。此外，泛得康™也是正在注册中的再鼎医药奥凯乐®（瑞普替尼）以及威凯尔医药安瑞曲替尼（VC004）的原研伴随诊断试剂。引擎升级◆ 大Panel + 实体瘤核心产品矩阵，丰富精准医疗解决方案不积跬步，无以至千里。世和基因成立至今，创新研发脚步不停，从2018年益胜康™ “EGFR/ALK/ROS1/BRAF/KRAS/HER2基因突变检测试剂盒”作为首批NGS肿瘤基因检测试剂盒获批，到2023年世和一号®“非小细胞肺癌组织TMB检测试剂盒”作为首个大Panel TMB试剂盒获批，再到今年8月世和一号®以全适应症在FDA获批。本次泛得康™ “NTRK1/NTRK2/NTRK3基因融合检测试剂盒”的获批，是世和基因核心产品矩阵的精准补位，为临床提供了更全面、更多元的肿瘤精准检测解决方案。未来，世和基因将继续坚守“以患者为中心”的初心，聚焦临床需求，让前沿技术持续转化为能惠及更多患者的新产品，为“健康中国”建设贡献坚实力量！返回搜狐，查看更多

编者按：结直肠癌是全球范围内严重威胁人类健康的主要恶性肿瘤之一。面对严峻的疾病形势，科学家们历经数十年探索，持续为患者开发创新疗法，使该疾病实现了从单一手段到多手段综合治疗的深刻变革，每一步突破都凝聚着医药界的心血。在这一进程中，药明康德作为创新的赋能者，不仅见证了结直肠癌治疗药物从实验室走向临床转化应用的突破历程，更是以25年的行业深耕，凭借其独特的CRDMO业务模式，助力全球合作伙伴加速包括结直肠癌在内的多种疾病创新疗法的研发进程，造福广大病患。 根据国际癌症研究机构（IARC）发布的统计数据，2022年因结直肠癌而去世的患者超过90万例，在癌症相关死亡中高居第二位。更值得警惕的是，多项流行病学研究显示，这类癌症正呈现显著的“年轻化”趋势——确诊时年龄低于50岁的年轻成人群体的发病率正以每年1%~4%的速度攀升，成为公共卫生领域的重要挑战之一。 经过数十年的探索，结直肠癌领域目前已建立起手术、放化疗、靶向治疗、免疫治疗等多手段协同的综合治疗体系，患者的选择日益丰富，治疗状况得到了极大改善。本文中，我们将再次回顾科学家攻坚这一全球第二大癌症“杀手”的历程，向为这一领域付出努力和心血的所有人致敬。 化疗70年进化史 尽管人类对结直肠癌的认知已跨越千年，但早期结直肠癌等诸多实体肿瘤的的治疗只能依赖外科手术，患者长期生存状况并不理想。直到上世纪50年代，化疗的出现打破这一困境，开启了结直肠癌治疗新纪元。 1957年，彼时美国威斯康星大学Charles Heidelberger博士团队基于“肿瘤细胞对尿嘧啶的消耗远高于正常细胞”这一现象，创新性提出“设计尿嘧啶结构类似物以干扰肿瘤代谢”。随后，研究聚焦于DNA合成中的关键环节——脱氧尿嘧啶核苷酸向脱氧胸苷酸的转化过程，最终成功开发出5-氟尿嘧啶（5-FU）。 图片来源：123RF 早期，单用5-FU的疗效依然有限：转移性结直肠癌患者的中位总生存期（mOS）仅7.7个月，客观缓解率仅10%。科学家尝试在临床中加用增强5-FU效力的调节剂亚叶酸，使患者的mOS大幅提升至12.2个月。这一联合方案不仅提升了治疗效果，也为后续结直肠癌化疗进入“联合治疗时代”奠定了基础。 在此阶段，更多化疗药物涌现，不断突破结直肠癌疗效瓶颈。其中，奥沙利铂、伊立替康相继出现，催生了两大经典联合方案：5-FU/亚叶酸+奥沙利铂、5-FU/亚叶酸+伊立替康。而在此基础上进一步优化的三药联合方案——5-FU/亚叶酸+奥沙利铂+伊立替康，更是将转移性结直肠癌患者的mOS进一步提升至22.6个月，较早期单药5-FU时代实现了近3倍的生存期突破。 2001年，口服卡培他滨获FDA批准用于转移性结直肠癌的一线治疗，其疗效与静脉输注5-FU/亚叶酸相当，但使用更便捷；2015年，曲氟尿苷/替匹嘧啶复方制剂被FDA批准用于转移性结直肠癌的三线治疗，进一步丰富了患者的后线治疗选择。 然而，化疗因“无差别杀伤”的固有机制，常导致患者耐受性不佳，这也促使科研人员将目光转向更精准的方向——靶向与免疫治疗。 精准破局：靶向治疗的探索与征程 随着分子生物学技术的发展，癌症的治疗整体进入靶向疗法时代。靶向疗法通过特异性针对肿瘤生长、转移相关的信号通路或分子靶点，实现“精准打击”，将癌症治疗带入新纪元。在结直肠癌领域，血管内皮生长因子（VEGF）及表皮生长因子受体（EGFR）靶点异常的发生率较高，针对这两大靶点的深入探索与新药研发，为后续结直肠癌的精准治疗奠定核心基础。 2004年，靶向VEGF的单克隆抗体Avastin（bevacizumab，贝伐珠单抗）获FDA批准治疗转移性结直肠癌，由此开启结直肠癌抗血管生成治疗时代。此后，更多抗血管生成新药陆续获监管机构批准：抗VEGF-A重组融合蛋白Zaltrap（aflibercept，阿柏西普）、抗VEGFR2抗体Cyramza（ramucirumab，雷莫西尤单抗）、口服VEGFR-1/2/3小分子抑制剂爱优特（fruquintinib，呋喹替尼）等。这些新药的出现，不仅使靶向治疗成为转移性结直肠癌综合管理中的重要一环，也为后续更多靶点的研发提供思路。 EGFR是另一个抗肿瘤核心靶点，这是一种指导“肿瘤细胞生长”的信号通路靶点。2004年，抗EGFR抗体Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗）获FDA批准，治疗伊立替康化疗失败的转移性结直肠癌；2006年，全人源化抗EGFR抗体Vectibix（panitumumab，帕尼单抗）获批同适应症，凭借更低的免疫原性进一步提升了安全性。 多款靶向新药的获批显著提升了转移性结直肠癌患者的治疗状况。然而，多项研究证实，携带KRAS基因突变的患者无法从中获益。这一发现不仅推动临床建立了EGFR靶向治疗的适用人群筛选标准，进一步提升治疗的精准度，也推动着研发人员转向对KRAS靶向新药的开发。 近年来，一直以“不可成药”靶点著称的KRAS靶向药取得突破性进展，多款新药陆续获批上市。在结直肠癌适应症上，两款KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib）和Lumakras（sotorasib）已经先后获FDA批准，分别联合西妥昔单抗、帕尼单抗治疗携带KRAS G12C突变的经治转移性结直肠癌成人患者，成功为这一难治亚型结直肠癌患者带来靶向新药。 BRAF靶点同样在结直肠癌靶向治疗领域发挥重要作用。BRAF蛋白是细胞生长信号通路中的关键分子，通过向细胞内传递促进分裂等信号参与细胞生长调控。目前已发现多种BRAF突变类型，其中携带BRAF V600E突变的结直肠癌患者约占全部病例的8%，且预后普遍较差。2020年，口服BRAF V600E抑制剂Braftovi（encorafenib，恩考芬尼）联合西妥昔单抗获FDA批准，用于携带BRAF V600E突变且至少接受过一次前期治疗的转移性结直肠癌患者。 多激酶抑制剂的出现进一步丰富了现有治疗体系。2012年，Stivarga（regorafenib，瑞戈非尼）获FDA批准用于三线治疗转移性结直肠癌，其可同时抑制BRAF、VEGFR1/2/3等多个与肿瘤生长、血管生成相关的靶蛋白，提供了一种“多靶点协同抑制”的新思路，也为转移性结直肠癌后线治疗提供了新的选择。 图片来源：123RF “罕见”分子亚型患者迎新药获批 除上述结直肠癌治疗常见靶点外，针对一些相对罕见的分子亚型，陆续有靶向疗法成功研发上市。 HER2基因扩增/过表达在转移性结直肠癌中的发生率仅为3%左右，是一类罕见的分子亚型，但与患者侵袭性肿瘤表型、癌症高复发风险及化疗响应有限相关。近几年，针对这一靶点的结直肠癌新药也迎来关键突破。 2022年，HER2抗体Perjeta（pertuzumab，帕妥珠单抗）与Herceptin（trastuzumab，曲妥珠单抗）联合方案在日本获批，用于晚期或复发性HER2阳性结肠癌或直肠癌患者。2023年，FDA批准首款针对HER2阳性转移性结直肠癌的口服小分子HER2抑制剂Tukysa（tukatinib，图卡替尼），该疗法可与曲妥珠单抗联用治疗RAS野生型HER2阳性、不可切除或转移性结直肠癌。随后，Enhertu（trastuzumab deruxtecan，德曲妥珠单抗）作为首款“不限癌种”HER2靶向抗体偶联药物（ADC）获FDA批准，为包括结直肠癌在内的HER2阳性实体瘤患者提供了新的治疗选择。 其他受关注的罕见基因变异还包括涉及RET、NTRK1、ALK、ROS1、FGFR2及NRG1等酪氨酸激酶基因的融合事件，在结直肠癌中的总体发生率约为1.4%。针对这些靶点，多款“不限癌种”的创新疗法已陆续获批。 自2018年起，FDA批准了多款TRK抑制剂，包括Vitrakvi（larotrectinib，拉罗替尼）、Rozlytrek（entrectinib，恩曲替尼）和Augtyro（repotrectinib，瑞普替尼），丰富了NTRK融合突变相关结直肠癌患者的治疗选择。2022年，FDA批准选择性RET受体酪氨酸激酶抑制剂Retsevmo（selpercatinib，塞普替尼）为RET基因融合亚型的转移性结直肠癌患者提供了针对性疗法。 免疫疗法解锁更多抗癌可能性 在靶向治疗取得突破的同时，PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂等免疫检查点抑制剂通过调动自身T细胞攻击肿瘤，为结直肠癌等癌症的治疗提供了另一种全新思路。 在结直肠癌患者中，微卫星高度不稳定（MSI-H）与错配修复缺陷（dMMR）是两类常见的遗传异常。这类变异会影响细胞内的DNA修复机制，导致肿瘤细胞积累大量突变，形成极高的肿瘤突变负荷，使肿瘤具备更强的免疫原性。也正因如此，MSI-H/dMMR型肿瘤对免疫治疗的响应潜力良好。目前，已有多款免疫疗法获批用于携带此类突变的结直肠癌患者。 图片来源：123RF 2017年，PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab，纳武利尤单抗）单药获FDA加速批准，用于治疗MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌二线治疗。2020年，PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）单药获FDA批准，用于上述结直肠癌亚型一线治疗。在临床研究中，相比于标准化疗，Keytruda单药治疗将MSI-H/dMMR型不可切除或转移性结直肠癌患者的疾病进展或死亡风险降低40%，并实现中位无进展生存期翻倍（16.5个月 vs 8.2个月），两年无进展生存率也远高于化疗组（48% vs 19%）。 其他免疫检查点抑制剂药物也在MSI-H/dMMR型结直肠癌治疗中展现出价值。PD-1抑制剂Jemperli（dostarlimab，多塔利单抗）于2021年获得了FDA的加速批准，用于dMMR型复发性或晚期实体瘤（包括结直肠癌）患者化疗后的二线治疗。值得一提的是，这款新药近期还在dMMR局部晚期直肠癌一线疗法2期临床研究中取得亮眼数据。根据GSK于2024年6月公布的一项长期数据，42名完成Jemperli治疗的患者中显示出“前所未见”的100%临床完全缓解率（cCR），前24例评估患者在中位随访26.3个月期间，观察到持续的临床完全缓解，意味着这些患者在超过2年的时间里持久无癌。基于该研究结果，FDA已经授予Jemperli第二项突破性疗法认定。 中国NMPA也先后批准了多款PD-1/PD-L1抑制剂用于MSI-H/dMMR型实体瘤治疗，包括恩维达（恩沃利单抗）、百泽安（替雷利珠单抗）、普佑恒（普特利单抗）。 科学家们还在积极探索免疫检查点抑制剂联合用药策略，以提升治疗疗效。比如，今年4月，Opdivo与CTLA-4抑制剂Yervoy（ipilimumab，伊匹木单抗）联用方案获FDA批准用于MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌一线治疗。 一体化CRDMO平台铺就希望之路 尽管目前结直肠癌患者已经有了丰富的治疗手段，但一些关键挑战仍亟待解决，包括耐药性频发、肿瘤异质性造成的个体疗效差异等等。基于此，全球医药行业也在持续开发更多创新疗法，持续聚焦结直肠癌治疗领域未满足的临床需求。 新药研发的加速离不开创新生态圈的合作。药明康德多年以来通过其一体化、端到端的CRDMO平台，为包括结直肠癌在内的广泛疾病新药研发提供从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的支持，助力全球合作伙伴加速突破性疗法面世，早日造福病患。在全球监管机构批准的数十款结直肠癌治疗药物中，就有多款得到了药明康德的支持。 在科学力量的推动下，我们坚信，更多突破性疗法将不断涌现，为患者带来更光明的未来。展望未来，药明康德也将继续秉持“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，助力合作伙伴加速更多好药新药问世。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。