RELA

引言 2型糖尿病（T2D）是一种常见的慢性代谢性疾病，其特点是身体不能有效利用胰岛素（胰岛素抵抗）或胰腺无法分泌足够的胰岛素，导致血糖水平升高【1-3】。胰岛素是一种由胰腺β细胞分泌的激素，帮助细胞摄取和利用血糖。当身体对胰岛素不敏感时，胰腺必须分泌更多的胰岛素来维持正常的血糖水平。随着时间的推移，胰腺可能无法跟上这种需求，导致胰岛素不足，进而引发高血糖。T2D的主要风险因素包括不健康的饮食、缺乏运动、超重或肥胖、遗传因素和年龄的增长。该疾病通常起病缓慢，可能无明显症状，但长期高血糖可引发心脏病、中风、肾病、视力丧失等严重并发症。由于遗传和环境因素共同作用导致T2D的发病，因此GWASs研究已经将超过600个序列突变与T2D关联起来【4,5】。这些变异大多位于非编码区，与胰腺β细胞的顺式调控元件（CREs）高度富集有关，表明这些变异可能通过改变CRE功能和效应基因表达，导致胰岛β细胞功能障碍和衰竭。T2D的发病过程涉及遗传变异与环境应激因素（如内质网（ER）应激和炎性细胞因子应激）的动态交互作用。然而，目前关于非编码区变异如何在这些应激条件下影响胰岛的转录反应，了解仍十分有限。 近日，来自美国杰克逊基因组医学实验室的Michael L. Stitzel和Duygu Ucar合作在Cell Metabolism上发表了Resource类论文Multi-omic mapping of human pancreatic islet endoplasmic reticulum and cytokine stress responses provides type 2 diabetes genetic insights。在本研究中，作者利用多组学分析揭示了胰岛细胞在应对环境压力时的转录反应，并将这些转录反应与非编码区变异关联起来，这项研究为理解T2D的发病机制提供了新的见解。 为了揭示环境应急对胰岛细胞的基因转录影响，作者首先使用来自非糖尿病供体的胰岛细胞，将其暴露在ER应激（thapsigargin）和促炎性细胞因子（IL-1b + IFN-g）中，作为研究胰岛应激反应的模型，然后通过RNA-seq分析胰岛细胞的基因表达变化。数据表明，约30%的基因（5131个基因）对ER应激或促炎细胞因子应激产生响应，这些基因中有85%单独对某个应激条件发生反应。其中ER应激激活了与未折叠蛋白反应（UPR）和ER蛋白处理通路相关的基因，如ATF4、ERN1/IRE1a、DDIT3/CHOP等，这些基因与β细胞功能和存活密切相关。另外，ER应激还显著诱导了胆固醇合成、氨基酸生物合成等代谢通路，表明ER应激对细胞功能的影响比单纯的蛋白质折叠更为广泛。与促炎性细胞因子相关的基因主要涉及细胞因子和趋化因子信号传导途径（如NF-kB通路），这些通路与胰岛β细胞功能障碍有关。促炎性应激还激活了多个固有免疫途径（如NLRP3炎症小体和RIG-I样受体信号通路），这些通路与早期1型糖尿病（T1D）的自身免疫激活有关。 为了进一步解读胰岛中不同细胞类型（尤其是α细胞和β细胞）对ER应激和促炎性细胞因子的反应，作者继续利用同样的方法处理非糖尿病供体的胰岛细胞，随后进行scRNA-seq分析。研究表明，β细胞表现出比α细胞更强的对ER应激和促炎性细胞因子的敏感性，β细胞对ER应激的反应中有98个基因被激活，而α细胞仅有35个，其中30个基因是两者共有的。在应激处理的胰岛细胞中，DDIT3、S100A6和MT1F等基因显著在β细胞中诱导表达，而α细胞中没有明显变化。β细胞在ER应激下可分为两个不同的亚群：β簇1（BC1）：占94%的β细胞，显示出较为常规的应激响应；β簇2（BC2）：占6%的β细胞，表现出更为强烈的与细胞死亡相关的基因表达，如蛋白酶体超家族基因PSMB8、PSMB9、PSMB10，这些基因与蛋白质降解和凋亡密切相关。这表明β细胞在T2D的病理机制中可能起着更重要的作用。 接下来，作者利用ATAC-seq绘制胰岛细胞在ER应激和细胞因子应激条件下的CRE的可及性图谱，旨在找出与这些应激反应相关的CREs，并解析它们如何调控基因表达。研究发现，大约14%的CREs（14,968个CREs）在应激处理后发生了显著变化，大多数应激响应的CREs是特异性的，仅有393个CREs在两种应激条件下共同响应。对这些应激响应CREs进行基因组注释发现，约91%的应激响应CREs位于距离最近的基因转录起始位点（TSS）1 kb之外，表明这些CREs可能是增强子，调控基因在应激条件下的表达。通过将这些CREs与胰岛细胞中表达的基因联系起来，研究发现应激响应的CRE的开放或关闭与相应基因表达的变化一致。转录因子结合位点的富集分析显示，ATF4、CHOP和NFIL3等UPR介导因子在ER应激条件下显著富集，而IRF8、IRF3以及NF-kB家族成员p65（RELA）的结合位点在促炎细胞因子应激下富集，表明不同的应激通过不同的转录因子调控其特定的基因表达。此外，这些应激反应不仅影响胰岛细胞的染色质结构和基因表达，还可能通过下调关键转录因子如PDX1和MAFA，削弱胰岛细胞的功能，进而导致葡萄糖代谢失调，促进T2D的发生。 作者还分析了与糖尿病相关的遗传变异和胰岛细胞在ER应激或促炎细胞因子应激条件下的CRE变化之间的关系。通过分析多个GWASs数据集，作者共发现161个与T2D、1型糖尿病或相关血糖性状相关的变异与应急反应 CRE的开放或关闭有关。其中，21个T2D相关变异与ER应激特异性开放的CRE重叠，24个T2D相关变异与细胞因子应激特异性开放的CRE重叠。例如，rs4744423通过增强FOSB/JUNB的结合来调控ER应激下AOPEP基因的表达，而rs6444081则通过破坏NRF2的结合位点，减少ETV5基因的表达，削弱胰岛功能。 文章的最后，作者选择了一个T2D相关的遗传变异rs6917676进行细致的研究。结果表明，rs6917676-T风险等位基因通过增强ER应激反应，增加MAP3K5表达，促进胰岛β细胞凋亡的分子机制。通过药物抑制MAP3K5，可能为减少T2D患者胰岛细胞凋亡、保护β细胞功能提供新的治疗策略。这些发现表明，特定的遗传变异可能通过改变胰岛细胞的应激反应，从而影响糖尿病的发生和发展。 模式图（Credit: Cell Metabolism） 总的来说，作者通过多组学研究剖析了ER应激和促炎症细胞因子应激对人类胰岛细胞转录调控网络的全基因组影响，并激发了将rs6917676风险等位基因与增强的ER应激反应性MAP3K5介导的β细胞凋亡联系起来的变异到功能研究。这项研究将遗传突变和环境因素的变化与胰岛细胞的转录影响关联起来，为理解T2D发病机制以及开发潜在的治疗方法提供了重要的借鉴意义。 参考文献 1. Halban, P.A., Polonsky, K.S., Bowden, D.W., Hawkins, M.A., Ling, C., Mather, K.J., Powers, A.C., Rhodes, C.J., Sussel, L., and Weir, G.C. (2014). b cell failure in type 2 diabetes: postulated mechanisms and prospects for prevention and treatment. Diabetes Care 37, 1751–1758. 2. Lawlor, N., Khetan, S., Ucar, D., and Stitzel, M.L. (2017). Genomics of islet (Dys)function and type 2 diabetes. Trends Genet. 33, 244–255. 3. Ashcroft, F.M., and Rorsman, P. (2012). Diabetes mellitus and the b cell: the last ten years. Cell 148, 1160–1171. 4. Suzuki, K., Hatzikotoulas, K., Southam, L., Taylor, H.J., Yin, X., Lorenz, K.M., Mandla, R., Huerta-Chagoya, A., Rayner, N.W., Bocher, O., et al. (2023). Multi-ancestry genome-wide study in >2.5 million individuals reveals heterogeneity in mechanistic pathways of type 2 diabetes and complications. Preprint at medRxiv. 5. Vujkovic, M., Keaton, J.M., Lynch, J.A., Miller, D.R., Zhou, J., Tcheandjieu, C., Huffman, J.E., Assimes, T.L., Lorenz, K., Zhu, X., et al. (2020). Discovery of 318 new risk loci for type 2 diabetes and related vascular outcomes among 1.4 million participants in a multi-ancestry meta-analysis. Nat. Genet. 52, 680–691. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.09.006 责编|探索君 排版|探索君 来源|BioArt End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

引言 室管膜瘤（EPN）是一种缺乏靶向治疗且耐化疗的侵袭性儿童脑肿瘤，可依据遗传和表观遗传改变将EPN分为至少九种分子亚型，其中，大约70%的幕上EPN（ST-EPN）的特征是ZFTA和RELA之间的基因融合（以下简称ZRFUS）【1, 2】，与其他形式的ST-EPN相比，其无进展生存期更低。研究表明，ZRFUS可作为一种异常转录因子发挥作用，招募染色质修饰剂激活与神经发育相关的致癌转录程序【3, 4】，但详细机制仍然未知。此外，研究表明5-羟色胺可整合到组蛋白中作为表观遗传标记调节神经元和星形胶质细胞的基因表达【5, 6】，提示神经元可能通过释放附着在组蛋白上的神经活性物质来重塑肿瘤表观基因组，但EPN是否以及如何受到此影响仍未研究清楚。 近日，来自美国贝勒医学院的Benjamin Deneen团队等在Nature杂志合作发表了一篇题为Histone serotonylation regulates ependymoma tumorigenesis 的文章，他们将组蛋白5-羟色胺化确定为EPN肿瘤发生的关键驱动因素，并揭示了神经元信号传导、神经表观基因组学和发育程序如何相互交织以驱动脑恶性肿瘤。 为了解ZRFUS如何促进EPN肿瘤发生，他们比较了ZRFUS驱动的EPN肿瘤患者与非融合患者的转录组学特征，发现神经元异常激活可能驱动EPN肿瘤发生。于是他们基于DREADD技术选择性激活皮质兴奋性或抑制性神经元并以BrdU掺入作为肿瘤细胞增殖的指标，发现皮质兴奋性神经元激活可促进ZRFUS EPN肿瘤发生。通过对人和小鼠ZRFUS EPN肿瘤染色，他们发现5-羟色胺转运蛋白SLC6A4表达增加，但多巴胺转运蛋白SLC6A3无明显变化，提示5-羟色胺水平可能影响EPN肿瘤发生。为操纵大脑中5-羟色胺水平，他们继续利用DREADD技术激活中缝背核（dRN）中5-羟色胺能神经元，发现激活后肿瘤中细胞增殖显著减少，肿瘤总体积也减少，提示dRN中5-羟色胺能神经元活性抑制EPN肿瘤进展，即不同神经元亚群的激活对肿瘤进展存在相反影响。 那么EPN细胞如何响应5-羟色胺呢？基于5-羟色胺可附着在组蛋白中调节神经元和星形胶质细胞基因表达【5, 6】的研究结果，他们利用特异性抗体检测ZRFUS EPN中的组蛋白5-羟色胺化（H3K4me3Q5ser, H3-5HT），发现H3-5HT显著增加，然而，阻断肿瘤中的H3-5HT却能显著抑制肿瘤形成，与其在微环境中抑制生长的作用相反。由于5-羟色胺转运蛋白SLC6A4在ZRFUS EPN中表达，他们推测减少5-羟色胺转运是否会影响肿瘤发生和H3-5HT状态，用CRISPR-Cas9敲除后，肿瘤中细胞增殖减少且H3-5HT水平降低。考虑到H3-5HT作为驱动基因表达的活性组蛋白标记，他们利用ChIP-seq评估H3-5HT在肿瘤整个基因组中的分布，发现H3-5HT参与几个与发育相关的转录因子的调节。于是他们将这些转录因子在ZRFUS EPN模型中分别过表达，发现ETV5的过表达显著增强了肿瘤细胞增殖并降低小鼠存活率。ETV5在EPN肿瘤发生中的作用此前尚未被研究过，于是他们检测了其调节基因表达和染色质状态的机制。ChIP-seq结果显示，ETV5过表达肿瘤中活性H3K27ac峰减少，而抑制性H3K27me3峰增加，即ETV5可促进ZRFUS EPN中抑制性H3K27三甲基化特征。 接下来，该团队通过比较ETV5过表达肿瘤和对照组的RNA-seq结果来鉴定ETV5下游效应基因，发现神经肽Y（NPY）显著下调，虽然NPY在EPN中的作用尚未明确，但其已被证明与多种恶性肿瘤相关。由于ETV5促进肿瘤进展，而NPY在ETV5肿瘤中下调，因而假设其过表达会抑制EPN肿瘤生长，根据BrdU掺入结果，ZRFUS EPN模型中NPY过表达确实能抑制细胞增殖并延长小鼠总体存活率。为进一步了解NPY如何抑制肿瘤，他们对NPY过表达肿瘤进行RNA-seq分析，发现有关突触发育和突触信号传导的基因下调最明显，提示EPN肿瘤释放的NPY影响微环境的突触组织，且肿瘤边缘的兴奋性突触减少而抑制性突触增加。 模式图（Credit: Nature） 综上所述，这项工作证明5-羟色胺能神经元的活性可调节EPN肿瘤发生，ETV5促进抑制性染色质状态，被抑制的ETV5靶标之一是NPY，它通过神经元的旁分泌信号传导来抑制EPN进展和大脑过度活跃。这些研究强调了神经活性化合物和脑肿瘤之间相互作用的重要性。考虑到组蛋白5-羟色胺化发生在星形胶质细胞和神经元中，这种调节也可能存在于其他类型的脑肿瘤中。 参考文献 1. Pajtler, K. W. et al. Molecular classification of ependymal tumors across all CNS compartments, histopathological grades, and age groups. Cancer Cell 27, 728–743 (2015). 2. Parker, M. et al. C11orf95–RELA fusions drive oncogenic NF-κB signalling in ependymoma. Nature506, 451–455 (2014). 3. Arabzade, A. et al. ZFTA-RELA dictates oncogenic transcriptional programs to drive aggressive supratentorial ependymoma. Cancer Discov. 11, 2200–2215 (2021). 4. Kupp, R. et al. ZFTA translocations constitute ependymoma chromatin remodeling and transcription factors. Cancer Discov. 11, 2216–2229 (2021). 5. Farrelly, L. A. et al. Histone serotonylation is a permissive modification that enhances TFIID binding to H3K4me3. Nature567, 535–539 (2019). 6. Sardar, D. et al. Induction of astrocytic Slc22a3 regulates sensory processing through histone serotonylation. Science 380, eade0027 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07751-z 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

引言 再生医学领域中，利用干细胞（stem cells）发展功能性器官仍然是一个重大挑战。目前已有的方法如组织工程（tissue engineering）、生物打印（bioprinting）和类器官技术（organoids）只能提供部分解决方案。6月20日Cell杂志的报道“Toward developing human organs via embryo models and chimeras”展望了两个有望从干细胞中构建人体器官的新兴方法：基于干细胞的胚胎模型（embryo models）和异种器官发生（interspecies organogenesis）。这两种方法都是通过引导干细胞模仿自然发育过程，从而实现器官的工程化。 器官移植是治疗终末期肾、肝、心和肺衰竭等危及生命的疾病的唯一可行方法，但全球器官捐赠短缺加剧了这一问题。在美国，仅在国家移植等待名单上的人就超过10万人，每天有17人在等待器官移植过程中去世。这种捐赠器官的短缺促使医生和科学家寻找替代解决方案，包括使用与人类器官在解剖和生理上相似的动物器官进行异种移植（xenotransplantation）。尽管在利用转基因动物器官进行异种移植疗法方面取得了一些进展，如使用猪的器官，但动物器官是否适合长期人类移植仍然存在不确定性。 除异种移植外，还有其他基于培养的人体细胞的器官工程策略，包括组织工程、生物打印和类器官技术。数十年的组织工程研究已经成功应用于各种工程化组织构建，最近的应用包括用于皮肤病治疗和视力恢复的皮肤和角膜组织移植。另一种新兴的组织工程方法利用不同器官的脱细胞外基质（extracellular matrix, ECM）来提供支持生物人工器官生成的仿生支架。生物打印可以精确沉积含有细胞的生物墨水（bioinks）和支撑结构，以创建具有无与伦比的拓扑复杂性的三维（3D）组织架构。类器官是从自组织的组织特异性干细胞和前体细胞衍生的3D结构，显示出在模拟人体器官发育和疾病方面的巨大潜力。 尽管基于组织工程、生物打印和类器官技术的器官工程研究日益复杂，但它们仍存在一些不足之处。例如，它们在再现重要的功能元素（如血管、神经、淋巴系统）以及实体器官中不同胚层谱系的功能和支持细胞类型的数量、多样性和组织方面存在不足。 该报道展望了两种基于人类干细胞的尖端策略，这些策略有望解决器官工程中的挑战：基于干细胞的胚胎模型和异种器官发生。这两种方法都基于一个统一的概念框架，强调再现胚层谱系发育和组织及器官形成所需的微环境的自然过程。模拟自然胚胎发育的轨迹，这两种方法可以在理论上使人类器官在接近其自然生长条件的环境中发育，无论是由胚胎模型本身提供还是在异种宿主中提供。 尽管目前通过胚胎建模和异种器官发生尚未生成功能性人类器官，该报道旨在总结这两个领域的最新进展，并展望它们在再生医学中的应用前景。 再生医学领域的一个重要目标是通过干细胞（stem cells）发展功能性器官。虽然已有的方法如组织工程（tissue engineering）、生物打印（bioprinting）和类器官技术（organoids）已经取得了一些进展，但它们在再现复杂器官的结构和功能方面仍存在显著的不足。该报道探讨了两个新兴的、有潜力的策略：基于干细胞的胚胎模型（embryo models）和异种器官发生（interspecies organogenesis），它们有望在未来的器官工程中发挥重要作用。 从多能干细胞（PSCs）创造人类器官的两种创新策略的示意图（Credit: Cell） 基于干细胞的胚胎模型 基于干细胞的胚胎模型是利用干细胞模仿胚胎发育过程，试图在体外培养环境中形成器官原基。干细胞具有显著的自组织能力，能够在特定条件下分化形成多细胞结构，这些结构在某些方面类似于早期胚胎组织。研究人员利用这一特性，通过优化培养条件和生物工程手段，尝试再现从胚层形成（gastrulation）到器官生成（organogenesis）的复杂过程。 近年来，鼠胚胎模型取得了显著进展。这些模型通过将小鼠胚胎干细胞（mESCs）和滋养层干细胞（TSCs）结合在特定的培养环境中，成功再现了胚层分化和早期器官生成的一些关键步骤。例如，通过将mESCs和TSCs组合在一起，研究人员能够模拟胚胎早期阶段的发育过程，包括胚层形成和器官原基的发育。这些鼠胚胎模型不仅在结构上类似于自然胚胎发育过程，还在某些功能上展现出相似的特征。 然而，这些模型也存在一些显著的问题。首先，器官原基的结构常常表现出缺陷和变异，例如大小不均、形态异常等。此外，这些模型在再现血管和神经等复杂组织结构方面仍存在不足，无法完全模仿自然胚胎发育的全部过程。因此，虽然鼠胚胎模型为研究胚胎发育和器官生成提供了有价值的工具，但在实现功能性器官生成方面仍需进一步改进和优化。 异种器官发生 异种器官发生是指将人类干细胞植入动物胚胎中，通过利用动物宿主的自然发育环境，生成具有功能性的人类器官。这一策略的关键在于选择适当的动物宿主和优化人类干细胞的植入方法。近年来，研究人员在猪等大型动物中进行了一系列实验，尝试生成功能性的人类组织和器官。 异种器官发生的一个成功案例是利用基因编辑技术创建了缺乏关键器官生成基因的猪胚胎，并将人类诱导多能干细胞（hiPSCs）植入其中，生成了部分人类细胞组成的器官。例如，研究人员通过基因编辑技术敲除猪胚胎中的MYF5、MYOD和MYF6基因，这些基因对于肌肉组织的生成至关重要。然后，他们将hiPSCs植入这些基因敲除的猪胚胎中，成功生成了含有人类细胞的肌肉组织。这些实验展示了异种器官生成的可行性，但人类细胞在动物胚胎中的整合效率和器官功能性仍需进一步研究。 此外，异种器官发生的另一个成功案例是利用猪胚胎生成含有人类细胞的血管组织。研究人员通过基因编辑技术敲除猪胚胎中的ETV2基因，这一基因对于血管生成至关重要。然后，他们将hiPSCs植入这些基因敲除的猪胚胎中，成功生成了含有人类细胞的血管组织。这些实验进一步证明了异种器官发生的潜力，但仍需解决一系列技术和伦理问题。 异种间（xenogeneic）障碍的问题（Credit: Cell） 物种间竞争（A）：在不同物种的干细胞（PSC）共同培养实验中，尤其是进化上相距较远的物种（例如人类-小鼠、人类-牛、人类-大鼠），发现了显著的竞争互动。例如，当人类干细胞（PSC）与小鼠胚胎干细胞（EpiSCs）共同培养时，人类干细胞往往会被淘汰，这一过程受到NF-κB信号通路的控制。通过在人的细胞中禁用P65基因（也称为RELA）或NF-κB复合体的上游调节因子（MYD88），可以克服这种竞争，从而提高人类细胞在早期小鼠胚胎中的存活率和嵌合能力。在胜者细胞（例如小鼠EpiSCs）中，视黄酸诱导基因I（RIG-I）样受体（RLR）信号通路（一种RNA传感器）在确定小鼠和人类PSC共同培养的竞争结果中起重要作用。 细胞黏附不兼容性（B）：特别是不同物种的初级PSC之间的细胞黏附不兼容性，构成了一个显著的异种间障碍。利用3D物种间PSC共同培养提供了一种有价值的体外方法来研究这一障碍。克服这一问题的一个显著方法是工程化合成细胞黏附，可以通过利用膜锚定的纳米抗体-抗原相互作用来促进不同物种PSC之间的细胞黏附兼容性。 异时性（C）：异时性（heterochrony）是另一个异种间障碍。为了成功生成种内和种间嵌合体，匹配供体PSC与宿主胚胎的发育时间是一个重要的考虑因素。 基因组进化导致的配体-受体配对不匹配（D）：基因组进化导致的配体-受体对不匹配构成了另一个异种间挑战。 基于干细胞的胚胎模型和异种器官发生展示了在再生医学领域的巨大潜力。胚胎模型通过模仿自然发育过程，有望在体外培养条件下生成复杂的器官结构；异种器官发生则通过借助动物宿主的发育环境，有望解决目前器官移植供体短缺的问题。然而，这两种方法在实现功能性器官生成方面仍面临诸多挑战。 对于胚胎模型，主要的挑战在于如何提高其发育效率和再现性。目前，胚胎模型的发展依赖于干细胞的自组织和分化能力，但这些过程往往受到培养环境和细胞间相互作用的影响，导致模型的结构和功能变异较大。未来，结合先进的生物工程手段，如微模式化技术（micropatterning）、微流控技术（microfluidics）和三维生物打印，有望提高胚胎模型的精确度和再现性。 对于异种器官发生，主要的挑战在于如何克服物种间的生物学障碍，提高人类细胞在动物宿主中的整合效率。尽管基因编辑技术已经显著提高了人类细胞在动物胚胎中的植入成功率，但这些器官的长期功能性和免疫相容性仍需进一步研究。此外，异种器官发生涉及的伦理问题也需要得到充分的讨论和解决。 尽管面临诸多挑战，基于干细胞的胚胎模型和异种器官发生在再生医学领域仍具有广阔的应用前景。随着技术的不断进步，研究人员有望解决当前存在的技术瓶颈，实现功能性人类器官的生成，为器官移植和疾病治疗提供新的解决方案。 未来的研究方向包括：优化干细胞的培养和分化条件，提高胚胎模型的再现性和发育效率；通过基因编辑技术和生物工程手段，进一步提高人类细胞在动物宿主中的整合效率和功能性；开展广泛的伦理讨论，制定相关法规和指导原则，确保科学研究的可持续发展。 基于干细胞的胚胎模型和异种器官发生为再生医学的发展提供了新的思路和方法。尽管目前仍存在诸多挑战，但随着技术的不断进步和科学家的不懈努力，这两种策略有望在未来实现功能性人类器官的生成，为器官移植和再生医学带来革命性的变化。 参考文献 Wu J, Fu J. Toward developing human organs via embryo models and chimeras. Cell. 2024 Jun 20;187(13):3194-3219. doi: 10.1016/j.cell.2024.05.027. PMID: 38906095. https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.027 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述