Chinese Academy of Medical Scciences & Peking Union Medical College

这也意味着，ERO1A是增强免疫治疗效果的潜在靶点。在相关药物出现之前，可以考虑探索ERO1A表达水平在免疫治疗预后中的价值。 由中国医学科学院北京协和医学院王洁领衔的研究团队，在《细胞》旗下Cell Reports Medicine上发表一项重要研究成果[1]，揭示了一个新的潜在靶点。 他们发现，消除肿瘤细胞的内质网氧化还原酶-1α（ERO1A），可以扰乱肿瘤细胞为了应对恶劣环境激活的内质网应激反应，导致癌细胞发生免疫原性细胞死亡，改善肿瘤的免疫微环境，将“冷”肿瘤变成“热”肿瘤，进而协同增强免疫治疗效果。 虽然肿瘤是保护癌细胞的一个堡垒，但是癌细胞在肿瘤内的生存也不易。 众所周知，肿瘤微环境中不仅乏氧、缺少营养物质，也被各种免疫细胞浸润，还是很多抗癌药物的作用目标。面对如此恶劣的生存环境，癌细胞内质网的蛋白质折叠功能会被扰乱，导致异常蛋白积累，这对癌细胞显然是不利的。 为了生存，癌细胞会启动一种适应性的内质网应激反应——未折叠蛋白反应（UPR）。UPR通过阻止蛋白质的合成、清除错误折叠蛋白，以及让更多的相关分子参与到蛋白的折叠，来恢复内质网的功能，让癌细胞正常运转[2]。 近年来，有科学家发现，在内质网应激过程中，ERO1A的表达会增加，促进蛋白质折叠，从而维持肿瘤存活[3,4]。在2021年，王洁团队也发现，过表达ERO1A的肺癌会招募调节性T细胞、癌相关成纤维细胞和髓源性抑制细胞来驱动免疫抑制[5]。 以上研究说明，ERO1A是调节肿瘤免疫逃逸的重要分子。不过，ERO1A调节免疫的机制仍未确定。王洁团队的这个最新研究，就是为了解决这个问题。 王洁团队选择了三种癌细胞系，小鼠结肠癌细胞系MC-38、肺癌细胞系LLC和黑色素瘤细胞系B16，并用基因编辑技术，敲除了编码ERO1A的基因ERO1a，然后比较基因缺失的细胞系和野生型细胞系的体外和体内特征，以及对免疫检查点抑制剂的反应。 从实验结果来看，敲除ERO1a基因不影响癌细胞在体外的增殖、迁移或侵袭。不过，与野生型癌细胞系相比，ERO1a基因缺失的癌细胞系在小鼠身上的生长受到了抑制。 在PD-1抑制剂治疗的实验中，他们发现，与野生癌细胞系形成的肿瘤相比，PD-1抑制剂治疗ERO1a基因缺失癌细胞系形成的肿瘤内效果更好。如果将ERO1a基因填补上，PD-1抑制剂的抑瘤效果就消失了。这些数据说明，ERO1a基因缺失与PD-1抑制剂之间有协同抗癌作用。 ERO1A对癌细胞和免疫治疗的影响 在对肿瘤中的免疫细胞展开分析之后，王洁团队发现，ERO1a缺失增强PD-1抑制剂的抗癌效果依赖于CD8阳性T细胞。 此外，与野生癌细胞系形成的肿瘤相比，ERO1a缺失细胞系形成的肿瘤中，CD4阳性T细胞、CD8阳性T细胞和自然杀伤细胞的丰度更高、活性更强，肿瘤相关巨噬细胞偏向于抑癌的M2型，且肿瘤细胞的PD-1表达水平也更高。 这些结果说明，肿瘤中的ERO1A起到了免疫抑制的作用，敲除ERO1a基因可以重塑肿瘤微环境。 ERO1A对免疫浸润的影响 接下来的问题是，ERO1A究竟是如何对肿瘤微环境施加影响的。 从肿瘤细胞的角度来看，ERO1A缺失会导致肿瘤的内质网应激反应被阻断，导致肿瘤发生免疫原性细胞死亡（ICD），这些死亡癌细胞释放的抗原激活免疫反应，把免疫“冷”肿瘤变成“热”肿瘤。 从免疫细胞的角度来看，表达ERO1A的癌细胞与CD8阳性T细胞之间存在串扰（可能是通过SPP1通路完成），进而导致T细胞更容易发生细胞凋亡。因此，ERO1A的缺失会降低T细胞死亡的风险。 ERO1A促进CD8阳性T细胞凋亡 在研究的最后，王洁团队评估ERO1A在临床中的应用价值。 从TCGA数据库的数据来看，在肺癌、乳腺癌、肝癌和结直肠癌等几种实体瘤患者中，ERO1A的高表达与较短的总生存期之间存在显著关联。在基于肺癌患者的临床样本研究中，他们也发现了ERO1A作为免疫治疗预后生物标志物的价值。 ERO1A表达水平与免疫治疗预后的关系 总的来说，王洁团队的这项研究进一步揭示了肿瘤内质网应激与抗肿瘤免疫调节之间的关系，确定了ERO1A会诱导肿瘤的免疫抑制和对PD-1抑制剂的抗性，敲除ERO1A可以导致癌细胞的免疫原性细胞死亡，增强抗肿瘤免疫。 这也意味着，ERO1A是增强免疫治疗效果的潜在靶点。在相关药物出现之前，可以考虑探索ERO1A表达水平在免疫治疗预后中的价值。

生物医药是攸关人民健康、维护国家安全的重要战略性产业，党中央、国务院高度重视生物医药产业创新发展，鼓励以临床价值为导向的药物创新，支持发展创新制剂、新型递送系统及先进制造技术，为药物制剂创新指明了方向。然而，我国制药工业发展也存在一些亟待解决的问题，需要加快实现从高速发展到高质量发展的转变，从制药大国到制药强国的转变。为全面展示我国药物制剂及相关领域涌现出的新挑战、新机遇、新技术，助推我国药物制剂工业高质量发展。2023年9月15-17日，由中国药学会主办，中国药学会药剂专业委员会、国际控释协会中国分会、中国医药工业信息中心、中南大学、湖南省药学会、个体化诊疗技术国家工程研究中心承办的“2023年第十六届药物制剂大会”在长沙成功举办。大会期间，主办方共设置了10场分论坛，分别是：基础药剂学论坛-靶向递药策略、基础药剂学论坛-缓控释放策略、工业药剂学论坛、国际控释协会中国分会2023年会暨Journal of Controlled Release论坛、药用辅料与药包材论坛、制剂研发策略与装备论坛、外用制剂论坛、青年药剂工作者论坛、药剂学研究生论坛、改良型新药及临床研究论坛。在各个分论坛上，与会的专家、领导、学者和企业代表们，围绕最热门的产业话题、最前沿的技术进行了卓有成效的探讨。基础药剂学论坛-靶向递药策略在“基础药剂学论坛-靶向递药策略论坛”上，中国药学会第十届药剂专业委员会主任委员、北京大学教授吕万良，四川大学华西药学院教授何勤，郑州大学药学院教授张振中，山东大学教授姜新义，上海交通大学副教授薛向东，中山大学教授胡海燕，南京大学教授吴锦慧，中国药科大学教授姚静，天津大学药学院副教授李楠，中国科学院上海药物研究所研究员李亚平，国家纳米科学中心研究员陈春英，浙江大学化学工程与生物工程学院教授申有青，浙江大学教授游剑，华中科技大学国家纳米药物工程技术研究中心教授杨祥良，中国药科大学教授张灿，浙江大学高分子科学与工程学系教授毛峥伟，宁夏医科大学教授杨建宏，上海交通大学医学院附属仁济医院教授段友容，复旦大学药学院教授黄容琴，陆军军医大学（第三军医大学）教授张建祥，四川大学生物治疗国家重点实验室研究员宋相容，天津中医药大学研究员刘志东，河北医科大学教授向柏，首都医科大学药学院教授崔纯莹，福建中医药大学教授徐伟，中国药科大学教授刘潇璇分享了精彩的专题报告。该论坛由四川大学华西药学院教授黄园，复旦大学药学院教授蒋晨，北京大学药学院教授王坚成，重庆医科大学药学院教授张景勍，华中科技大学教授张志平，贵州医科大学药学院教授陶玲主持。基础药剂学论坛-缓控释放策略在“基础药剂学论坛-缓控释放策略论坛”上，香港中文大学药剂学院教授左中，成都中医药大学教授侯曙光，江西中医药大学教授金一，上海交通大学教授郭圣荣，中国科学院上海药物研究所、中山药物创新研究院研究员黄永焯，空军军医大学教授周四元，复旦大学药学院教授戚建平，蚌埠医学院药学院教授王清清，长沙晨辰医药科技有限公司副总经理熊学武，苏州大学药学院教授陈华兵，浙江大学教授邱利焱，中山大学教授赵春顺，绿叶生命科学集团诺桥制药副总裁孙考祥，天津医科大学教授贺慧宁，四川大学研究员张凌，上海交通大学特聘教授凌代舜，郑州大学药学院教授史进进，南京工业大学药学院教授李学明，四川大学研究员巩长旸，中南大学教授周文虎，南方医科大学第十附属医院教授喻志强，中国药科大学教授蔡挺，山东新马制药装备有限公司技术总监、高级工程师苗启义，亚什兰（中国）投资有限公司生命科学部、亚太区生命科学技术总监刘怡，南京三迭纪医药科技有限公司技术副总裁邓飞黄，石河子大学药学院教授张华作了深刻的主题演讲。该论坛由复旦大学教授王建新，中国药科大学教授周建平，中国医学科学院药物研究所教授刘玉玲，浙江中医药大学药学院教授李范珠，四川大学华西药学院教授龚涛，中国医学科学院药物研究所研究员高钟镐主持。工业药剂学论坛1 与 工业药剂学论坛2在“工业药剂学论坛1”上，上海药品审评核查中心研究员陈桂良，中国食品药品检定研究院研究员孙会敏，楚天科技股份有限公司首席专家郑起平，中国药科大学教授吴正红，暨南大学药学院教授吴传斌，浙江芥衡科技有限公司副总经理许骏蒙，越洋医药开发（广州）有限公司创始人、董事长兼首席执行官闻晓光，沈阳药科大学教授王淑君，湖南普瑞玛药物研究中心有限公司总经理助理刘学武分享了对于工业药剂学的独到见解。该论坛由上海惠永药物研究有限公司董事长王浩和中国医药工业研究总院研究员陆伟根主持。在“工业药剂学论坛2”上，浙江大学药学院教授胡富强，中国科学院上海药物研究所研究员甘勇，医药先进制造国家工程研究中心研究员何军，广东药科大学教授陈钢，山东大学教授翟光喜，海军军医大学教授李威，复旦大学药学院研究员张志文，武汉理工大学教授熊富良展开了精彩的学术研讨。该论坛由中国药学会工业药剂学专业委员会主任委员、医药先进制造国家工程研究中心研究员王健，中国医学科学院医药生物技术研究所研究员王璐璐主持。国际控释协会中国分会2023年会暨Journal of Controlled Release论坛在“国际控释协会中国分会2023年会暨Journal of Controlled Release论坛”上，浙江大学研究员王金强，美国普渡大学教授李彤雷，中国药科大学教授孙敏捷，复旦大学药学院教授吴伟，华南理工大学教授王均，复旦大学教授陈钧，山东大学教授张娜，美国明尼苏达大学生物医学工程系教授王淳，沈阳药科大学教授王永军，四川大学华西药学院教授孙逊，吉林大学教授顾景凯，中国药科大学教授尹莉芳，沈阳药科大学教授孙进，苏州大学药学院教授钟志远，上海交通大学教授高小玲，浙江大学教授平渊，吉林大学教授滕乐生通过主题演讲碰撞了思维火花、呈现出精彩的学术盛宴。该论坛由沈阳药科大学教授何仲贵，北京大学教授齐宪荣，澳门大学中华医药研究院教授欧阳德方，沈阳药科大学教授赵秀丽主持。药用辅料与药包材论坛在“药用辅料与药包材论坛”上，浙江大学教授高建青，中国科学院上海药物研究所研究员张继稳，成都中医药大学药学院教授傅超美，复旦大学基础医学院教授占昌友，北京大学药学院教授汪贻广，中国科学院上海药物研究所研究员张馨欣，沈阳药科大学教授乔明曦，西南大学教授罗雷，北京大学药学院教授张烜各抒己见，积极参与学术交流。该论坛由中国药科大学教授涂家生，中国食品药品检定研究院研究员孙会敏主持。制剂研发策略与装备论坛在“制剂研发策略与装备论坛”上，原国家药品监督管理局药品审评中心主任药师马玉楠，原国家药品监督管理局药品审评中心主任药师张宁，国家药品监督管理局药品审评中心高级工程师姚方耀，中国食品药品检定研究院研究员王兰，国家药品监督管理局药品审评中心主任药师石靖，中国药科大学教授杨劲，中南大学湘雅药学院教授程泽能，长沙都正生物科技股份有限公司董事长、总裁欧阳冬生，上海泰禛生物技术有限公司BD、总监谈邹念，禄亘仪器设备（上海）有限公司总监梁晓静，苏州璞佩珊科技有限公司总经理杨高品分享的主题演讲备受与会嘉宾们的关注。该论坛由国家药品监督管理局药品审评中心研究员何伍，中国药科大学教授尹莉芳主持。外用制剂论坛在“外用制剂论坛”上，沈阳药科大学教授方亮，医药先进制造国家工程研究中心研究员罗华菲，浙江华海药业股份有限公司首席科学家兼制剂研究院院长郭晓迪，江苏集萃新型药物制剂技术研究所所长全丹毅，大连理工大学教授汪晴，长沙晶易医药科技股份有限公司副总裁张海龙，中山大学药学院副教授潘昕，浙江大学特聘研究员张宇琪，中德华胜制药设备有限公司总经理刘克锋围绕各自的演讲主题充分发表了自己的意见，并展示了各自的研究成果。该论坛由医药先进制造国家工程研究中心研究员罗华菲，江苏集萃新型药物制剂技术研究所所长全丹毅主持。青年药剂工作者论坛在“青年药剂工作者论坛”上，上海交通大学教授章雪晴，北京大学药学院研究员何冰，沈阳药科大学教授付强，中国药科大学教授王伟，浙江大学研究员俞计成，华东师范大学研究员闫志强，中国医科大学副教授李鹤然，暨南大学副研究员黄莹，复旦大学副教授孙涛，中国科学院上海药物研究所副研究员俞淼荣，沈阳药科大学教授罗聪，清华大学药学院研究员蒯锐，郑州大学副教授刘军杰，海南大学教授郭羚，中国医学科学院药物研究所研究员王朝辉，中国药科大学教授李苏昕，河南大学药学院教授宋仕永，中国药科大学教授丁杨，温州医科大学附属第二医院副教授寇龙发，首都医科大学附属北京儿童医院药学部副教授梅冬，四川大学华西药学院副研究员林箐，上海大学副研究员魏彦，上海交通大学副教授王飞虎，四川大学华西药学院副研究员李炼，江西中医药大学副教授涂亮星，复旦大学副研究员张醉，华中科技大学副教授孔丽，中国医学科学院药物所副研究员叶军，中南大学湘雅二医院助理研究员吴军勇围绕各自学术研究成果进行了深入浅出的演讲。该论坛由大理大学教授徐宇虹，军事科学院军事医学研究院研究员金义光，复旦大学药学院教授魏刚，中南大学湘雅药学院教授陈传品主持。药剂学研究生论坛在“药剂学研究生论坛”上，来自沈阳药科大学、复旦大学、西南大学、南京大学、浙江中医药大学、中国科学院上海药物研究所、天津医科大学、山东大学、西南医科大学、四川大学、上海交通大学医学院附属仁济医院、山东第一医科大学（山东省医学科学院）、贵州医科大学、中国药科大学、浙江大学、暨南大学、澳门大学、中国海洋大学的同学们分享了精彩的学术报告。该论坛由复旦大学基础医学院教授占昌友，四川大学教授高会乐，中山大学药学院教授徐月红，上海交通大学医学院教授方超，武汉大学药学院教授黎威，华中科技大学教授甘璐主持。改良型新药及临床研究论坛在“改良型新药及临床研究论坛”上，北京大学临床药理研究所教授崔一民，中南大学湘雅三医院教授阳国平，复旦大学附属华山医院教授张菁，天津中医药大学第一附属医院教授胡思源，北京大学人民医院教授方翼，首都医科大学附属北京同仁医院教授卢来春，山东大学临床药理研究所教授赵维，四川大学华西医院教授苗佳作了主题演讲，分享改良型新药和其临床研究进展，为与会嘉宾提供了“产学研医”相融合的新思路。该论坛由中南大学湘雅药学院教授程泽能，四川大学华西药学院教授蒋学华主持。本届大会聚焦药物制剂及相关领域涌现出的“新挑战、新机遇、新技术”并进行深度交流，旨在提高我国制剂工业技术与创新技术研究的高质量发展。大会受到了业界同仁的鼎力支持，共计1800多名代表报名参加了主论坛，179位专家、学者作了主题报告，投稿论文数263篇，入选壁报104篇，壁报展示共95份。未来，中国药物制剂大会将继续传承发扬优秀学术精神，弘扬科研创新的时代内涵。更多精彩，扫码查看END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

蛋白质的糖基化是重要的翻译后修饰之一，同时，基于蛋白质糖基化的糖工程是对蛋白质和酶进行性质改造的重要工具。不同种类的糖基化修饰对蛋白性质和功能的影响具有显著差异，探讨其背后的机制对于蛋白质的糖工程改造 蛋白质的糖基化是重要的翻译后修饰之一，同时，基于蛋白质糖基化的糖工程是对蛋白质和酶进行性质改造的重要工具。不同种类的糖基化修饰对蛋白性质和功能的影响具有显著差异，探讨其背后的机制对于蛋白质的糖工程改造具有重要意义。中国科学院青岛生物能源与过程研究所与中国医学科学院北京协和医学院药物研究所合作，通过核磁共振结构解析和分子动力学模拟阐明了为何糖工程中常用的蛋白质的硫-糖基化不能充分模仿天然的氧-糖基化，揭示了糖苷键类型在形成糖基化功能中的关键作用。相关研究成果在线发表在《国际生物大分子杂志》（International Journal of Biological Macromolecules）上。 蛋白糖基化通过修饰糖基和蛋白间的相互作用，来改善蛋白质的折叠、稳定性、溶解性和生物活性等方面的性能。常见的天然蛋白糖基化方式是发生在天冬酰胺侧链的氮-糖基化以及发生在丝氨酸和苏氨酸侧链的氧-糖基化。而硫-糖基化则是糖基连接在蛋白半胱氨酸侧链的硫原子上，由于硫和氧属于同族元素，许多物理和化学性质相近，且硫-糖基化在制备过程中具有直接和简便的优点，S-C糖苷键比O-C糖苷键更加稳定。因此，科学家认为硫糖基化可以很好的替代氧糖基化，并在一些研究和糖工程开发中得到了应用。而有研究表明，在糖苷键中从氧到硫的替代会导致糖基化的蛋白具有结构和性质的显著差异，其中的原因尚不清楚。 青岛能源所代谢物组学研究组与中国医学科学院药物研究所谭忠平课题组长期合作，以揭示糖基化对蛋白质结构与性质的影响机制。该团队在前期优化核磁共振结构计算碳水化合物的参数，实现解析糖基化修饰蛋白结构的标准流程的基础上，以里氏木霉的7家族纤维二糖水解酶Cel7A的碳水化合物结合模块（CBM）为模型，从结构水平解释了不同位置的氧-糖基化为何对CBM的性质产生完全不同的影响，发现了使蛋白性能提高的糖基化作用主要来自于糖基位点附近氨基酸间新的相互作用的引入和蛋白刚性的增加。 为进一步探索不同糖基化对蛋白质结构和性质影响的机制，该团队以里氏木霉Cel7A的CBM为模型，探究了CBM第三位氨基酸进行不同种类单糖基化和二糖基化修饰的蛋白质（图1）。研究通过核磁共振结构解析发现，由于S-C糖苷键相比O-C糖苷键具有更长的键长，导致硫-糖基化所连的糖基无法保持氧-糖基化时糖基与蛋白之间的相互作用，在结构中硫-糖基呈现柔性松散的状态，从而大幅削弱了糖基化对于提升蛋白稳定性、增强底物结合的作用。分子动力学模拟的结果同样显示，硫-糖基化所连的糖基比氧-糖基化的糖基具有更高的动态性，而糖基和蛋白间的氢键强度变化是产生这种动态性差异的关键因素。该动态性改变了结合过程中的焓和熵，影响了CBM与底物之间的结合。通过对二糖基化和单糖基化CBM的比较，研究确定了增加的第二个糖基对蛋白性能影响的结构和动力学机制。该工作揭示了氧-和硫-糖基化之间明显的结构和动力学差异。这些差异能够导致糖基化效应的显著改变，并提示在糖基化改造过程需要谨慎对待糖基化类型的切换，这对蛋白质的糖工程研究具有重要的指导意义。 研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、山东能源研究院、青岛市自主创新重大专项、中国医学科学院医学与健康科技创新工程等的支持。 硫-糖基化与氧-糖基化所产生的结构与动力学差异，导致两种糖基化对蛋白质性质的不同影响。（A-C）硫-糖基化的CBM（CBMS3C-Man和CBMS3C-ManMan）与氧-糖基化的CBM（CBMS3-Man和CBMS3-ManMan）的结构差异。硫-糖基化的结构所连接的糖基呈现柔性松散状态而氧-糖基化的结构所连接的糖基呈现为收敛的固定结构。（D-F）分子动力学模拟显示结合纤维素底物后，硫-糖基化的CBM的糖基具有比O-糖基化的糖基更多的运动性和更少的氢键占有率，共同导致其结合底物能力变弱。