NNMT

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Jerry 导读： 细胞周期失调是乳腺癌的一个重要特征。 12月21日，浙江大学张军/谢鑫友团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“NNMT/1-MNA Promote Cell-Cycle Progression of Breast Cancer by Targeting UBC12/Cullin-1-Mediated Degradation of P27 Proteins”的研究论文， 本研究中，烟酰胺n -甲基转移酶(NNMT)的代谢产物1-甲基烟酰胺(1-MNA)被确定为乳腺癌细胞周期进展的新驱动因素。1-MNA是一种具有生物活性的代谢物，通过加强类泛素化途径介导的p27降解促进乳腺癌进展。本研究揭示了NNMT酶活性与细胞周期进程之间的联系，表明1-MNA可能参与了肿瘤微环境的重塑。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202305907 研究背景 01 乳腺癌仍然是全世界妇女中最常诊断的癌症，是发达国家癌症相关死亡的第二大原因，仅次于肺癌。 以肿瘤抑制因子失活、细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)异常激活为特征的细胞周期失调是乳腺癌的一个决定性特征。它表现为癌细胞不受控制的细胞增殖和异常的细胞周期进程。靶向细胞周期调节剂的药物，已被批准用于乳腺癌治疗。然而，尽管取得了这一重大进展，但疾病异质性、缺乏靶点特异性和剂量限制性毒性仍然构成了重大的临床障碍，限制了乳腺癌患者的总生存期。因此，全面了解细胞周期进程及其调控机制不仅阐明了乳腺癌复杂的生物学，而且揭示了潜在的治疗靶点。 代谢变化与细胞周期进程密切相关，因为这两个过程都需要各种信号和途径的协调，以确保产生足够的生物量和能量来进行细胞分裂。例如，癌基因MYC可以诱导参与糖酵解、谷氨酰胺解、核苷酸生物合成和脂肪酸合成的基因表达，并通过激活CDK和抑制CDK抑制剂(CKIs)促进细胞周期进入。另一方面，代谢过程也可以通过改变某些代谢物的水平来影响细胞周期的进程，这些代谢物作为细胞周期调节因子的信号分子或辅助因子。对乳腺癌中促进癌细胞最大限度生长和增殖的代谢途径和代谢物进行表征具有重要价值。 研究过程 02 前期研究表明，NNMT在乳腺癌中的异位表达不仅促进乳腺癌细胞的化疗耐药，还通过介导膜流动性参与TNBC的高转移。最近，研究人员报道，NNMT维持一个核心表观遗传程序，促进乳腺癌的转移定植。 目前的研究表明，NNMT是乳腺癌细胞增殖和细胞周期进展的关键启动子，为NNMT在促进乳腺癌进展中的作用提供了额外的证据。 NNMT表达与乳腺癌进展呈正相关 在本研究中，通过构建NNMT酶活性死亡突变体，研究人员证明了NNMT的n-甲基转移活性是其下调p27表达和由此导致的细胞周期进程所必需的。具体来说，1-MNA是通过降低p27蛋白半衰期而不是转录来降低p27表达的负责分子。最近，两篇论文报道了1-MNA对人巨噬细胞中T细胞表达IFN-γ和NLRP3炎性体活化的抑制作用。所有这些都推翻了之前的观点，即1-MNA是一种通过尿液排出的惰性代谢物。然而，1-MNA的作用机制和胞内靶点仍不清楚。 本研究中，研究人员发现1-MNA也对乳腺癌中p27蛋白的稳定性起作用。进一步探索发现，1-MNA刺激可通过提高UBC12蛋白水平，显著提高CRL1 E3泛素连接酶激活剂cullin-1类泛素化作用。与此相一致，证据表明，NNMT/1-MNA增强了其他三种cullins蛋白(cullin-2、3、4)的总体类化修饰水平，这三种蛋白也是众所周知的UBC12底物。这些发现证实了NNMT/1-MNA是乳腺癌类化修饰途径的正向上游调节因子。考虑到NNMT/1-MNA对UBC12蛋白水平的调节作用，NNMT/1-MNA可能参与了细胞内蛋白稳定性的调节。因此，研究人员认为NNMT/1-MNA在乳腺癌中的作用并不局限于细胞周期调节和肿瘤转移。 研究人员评估了UBC12在乳腺癌细胞中的蛋白质半衰期，发现UBC12是一种长寿命的细胞内蛋白，半衰期约为24小时。令人惊讶的是，UBC12蛋白结合HSC70并定位到溶酶体作为其注定的降解细胞器，这与一些长寿蛋白倾向于在溶酶体中被降解的概念是一致的。这是第一个证据，表明UBC12是一种长寿命的蛋白质，是溶酶体降解的目标。更重要的是，研究人员证明了NNMT/1-MNA诱导的UBC12表达增加是由于其稳定UBC12蛋白的作用，而不是增加UBC12 mRNA的转录。 在研究1-MNA在溶酶体中阻止UBC12降解的机制时，研究人员惊奇地发现UBC12可能是1-MNA的潜在结合靶点，这在SPR实验和IP-LC-MS/MS实验中都得到了证明。仅基于这一点，研究人员不能得出1-MNA与UBC12结合对于其稳定UBC12的作用是不可或缺的结论。但这项研究至少为研究1-MNA的功能机制提供了一条重要的线索。因此，阐明1-MNA与UBC12结合的生化特性，识别1-MNA其他潜在的细胞内蛋白靶点，将充分阐明1-MNA的生物学作用，为癌症治疗提供新的治疗选择。 基于这些结果，研究人员明确了NNMT/1-MNA是乳腺癌类化修饰途径的正向上游调节因子。 在乳腺癌细胞中，NNMT通过增强拟素化介导的p27降解来促进细胞周期进展，这部分反映了NNMT对拟素化通路激活的生物学作用。 研究结论 03 总的来说，研究人员证实了NNMT在乳腺癌细胞中的高表达有助于细胞周期进程、细胞增殖，并作为乳腺癌预后不良的因素。发现表明，表达NNMT的乳腺癌细胞可能通过将1-MNA释放到肿瘤微环境(TME)中，从而潜在地促进邻近NNMT阴性癌细胞的增殖。鉴于本研究的结果和之前报道的NNMT在乳腺癌中促进转移的作用，开发检测乳腺癌NNMT的诊断试剂盒和探索用于乳腺癌治疗目的的NNMT抑制剂是至关重要和重要的。 参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202305907 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京｜12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会（日程稍后公布） 点击对应文字 查看详情

在过去一年中，橙果局访问了近百位科学家，数十位创业者和投资人。在与他们的交流中，我们反复的去讨论同一个话题，未来的创新在哪里？通过与这些人的交流，以及对产业的观察，我们坚信未来的创新将有技术引领。未来属于哪些技术呢？是颇具科幻概念的量子计算，还是各国战略布局的重点的脑科学，又或者是被《Nature》誉为“生命科学”的下一个风口的空间组学？辞旧迎新，正是各类榜单集中发布的时候。作为关注前沿创新与成果转化的垂直媒体，在大量访谈、调研和资料收集后，关于未来创新的技术猜想，橙果局也有一份清单要与你分享。Shall we?量子计算图片来源：123rf2022年诺贝尔物理学奖授予奠定量子计算基础的科学家Alain Aspect、John Clauser和Anton Zeilinger，他们因详细描述了量子纠缠而获得物理学最高荣誉。三位科学家弥合了理论与实际应用之间的鸿沟，也为当今的量子计算行业铺平了道路。本质上，量子计算是一种新型计算模式，遵循量子力学规律。对照于传统的通用计算机，其理论模型是用量子力学规律重新诠释的通用图灵机。从可计算的问题来看，量子计算机只能解决传统计算机所能解决的问题，但是从计算的效率上，由于量子力学叠加性的存在，某些已知的量子算法在处理问题时速度要快于传统的通用计算机。潘建伟院士曾指出，量子计算是基于量子力学的全新计算模式，具有原理上远超经典计算的强大并行计算能力，为人工智能、密码分析、气象预报、资源勘探、药物设计等所需的大规模计算难题提供了解决方案，并可揭示量子相变、高温超导、量子霍尔效应等复杂物理机制。2019年，谷歌宣称实现了“量子霸权”，并登上了《Nature》杂志封面。这项技术将如何对医疗保健部门产生重大影响，将医疗决策推向了全新的水平。量子计算在医疗保健中的应用非常多，覆盖药物设计、临床诊断、生物信息、医疗大数据等方面，量子计算正以更快的决策、更安全的数据保护、更便宜高校的数据分析影响着医疗与创新。■ 靶点的识别和分析结合现在药物研发的流程，量子计算在药物发现的降本增效上展现出潜力和价值。靶点是指药物进入人体后同生物大分子结合的部位，靶点类型包括受体、酶、离子通道等生物大分子，是药物研发的起点。靶点的识别主要有两种思路：一是对有丰富实验数据的大分子进行晶体结构分析；二是先进行分子结构的预测再进行实验分析。无论哪种方式，都绕不开分子结构的预测。无论是CADD还是AIDD，如果没有算力和数据的支撑都很难实现动态和精准的结构预测。而量子计算的出现则有望实现靶点识别的加速。如蛋白质分子的结构预测，量子计算可以通过模拟氨基酸、分子间的相互作用从而得到精准靶点对蛋白质结构预测。D-Wave、ProteinQure等很多家初创公司在探索。■ 候选化合物筛选药物筛选是发现先到化合物的必须路径，通过对化合物的生物活性、药理、毒理的评估，预测化合物成效的可能性和价值。目前药物筛选的方式有两种，一是基于高通量的试验筛选，二是基于计算机模型的虚拟筛选。虚拟筛选是药物筛选的发展趋势，但对于缺乏实验数据的化合物和高精度算法，目前能够发挥的价值有限。而量子计算在精准性和速度上都更有优势，在药物筛选上也具备发展前景。目前已经有多家药企开始了探索，如罗氏与剑桥量子计算在2021年的合作，目的就是探索量子计算在化合物筛选上的潜力，并希望以此再度挑战阿尔兹海默症。■ 化合物优化候选化合物并不意味着它就具备了成效能力，或多或少，这些化合物都存在缺陷，如毒副作用大、活性不高等问题。因此，真毒筛选出的候选化合物，还需要对化合物进行优化，以获得有可能成药的化合物分子。化合物结构的优化首先要了解化合物的结构，其次还需要对调整后的化合物特性做出预判。无疑，这也可能是量子计算的主场——化合物结构调整遵循量子力学。这一方面，谷歌的量子计算团队已经进行了探索，谷歌的量子计算机在2020年登上《Science》封面，主要成果就是用12个量子比特模拟了二氮烯的异构化反应。■ 临床诊断在临床诊断中，量子计算也具有非常大的应用潜力。一方面是量子计算与成像技术的结合。磁共振指纹（MRF）是一种基于量子计算的新技术，可以在较短的扫描时间内同时量化多种组织特性。2018NIAN ,微软与Case Western Reserve大学的研究人员合作开发了一种磁共振指纹（MRF）技术，研究人员将先进的量子计算计算用于创造更高质量的成像技术，并利用HoloLens增强现实平台将3D影像展示给医生。基于该平台，医生能够能够实现癌症患者单次化疗之后的疗效。量子计算机与机器学习相结合，将用于医学诊断和概率推理也是一个方向。剑桥量子计算（CQC）的科学家开发出一种方法，证明了量子机器可以从非常普遍的概率推理模型中推断出隐藏信息。这些方法可以改善很多应用，包括复杂系统中的推理和量化不确定性。例如在医疗诊断，关键任务机器中的故障检测或投资管理的财务预测。此外，量子计算还可以较容易的对复杂高纬度的数据进行整理，适用于核磁共振、血管造影的诊断技术的智能化。■ 大数据与生物信息既然是计算，那么量子计算技术与生物信息势必会有好故事可以说。量子计算可以高效地产生复杂的数据分布，在基因序列的排列、对比和组装等过程中都能够发挥作用，通过近似优化算法减少计算量，缩短计算时间。而对于多组学数据的整合，量子计算也可以比经典计算方法更快、更精准的从复杂数据分布中寻找到模型和规律。这也为医疗大数据的应用提供了契机。除了数据存储、结构化以外，大数据的应用还有运算。而随着多组学的发展，医疗大数据已经远不能用海量来形容，数据和临床表型的联系也复杂而多样。这是现有的计算能力无法胜任的，需要有更强算力、更快计算速度、更深层次数据处理能力的计算方法支持。量子计算或许就是帮助人们从大量非结构化数据中寻找答案的利器。■ 医疗保健承接上文，量子计算能够从海量数据中寻找规律，或使数据结构化。那么这些数据可以干什么？或许有一个答案呼之欲出——个性化的医疗或者健康管理。笔者想到了一家美国的医疗保健公司Human Longevity，这家公司最早由Craig Venter创立。我们先不谈公司和Craig Venter之间的爱恨纠葛，来看看他的商业逻辑：最早Human Longevity希望利用基因组学、干细胞技术、大数据、人工智能等新技术，找到人类衰老的根源，以及随之而来的疾病的内在原因，并发现相应的药物或疗法，以拨慢老去的时钟。但经过多难的发展，这样理想始终难以实现，而让Human Longevity真正实现引领的，其实是基于基因测序等临床诊断技术的高端体检和健康管理业务。基于Human Longevity有两点值得想象，其一是基于多组学的健康管理是一个可以成立的商业逻辑；其二则是基于多组学技术进行药物或者疗法研发的商业逻辑是否能够通过量子计算补齐？换而言之，量子计算的除了能力为医疗保健和药物研发都提供了新的路径。如果基于量子计算，海量的医学数据能够得以应用，或许能够为临床诊疗、健康管理和药物研发都带来新的体验。也正式如此，尽管某些应用还处于畅想阶段，仍有无数的研究人员、科技巨头和初创公司为之奔赴。中国成了目前世界上唯一在两种物理体系达到“量子计算优越性”里程碑的国家。基础研究上，中国量子物理研究水平居世界前列，两项项成果入选国际物理学领域“十强”。产业端，无论是量子计算还是产业应用，国内都已经开始，并已获得资本与产业共同关注。尽管在具体应用比美国稍微滞后，但基础研究的底蕴和市场需求下，中国的量子计算或许有无限可能。再生医学研究图片来源：123rf器官能够再生、人体能够长生不老……再生医学让以往出现在科幻片中的情节有机会成为现实。再生医学是指利用生物学及工程学的理论方法创造丢失或功能损害的组织和器官，促进机体自我修复和再生，使其具备正常组织和器官的结构和功能。除了目前已经逐步实现的皮肤、组织再生，新材料、新技术的涌现让更宏伟的“再生”成为可能。■ 器官“再生”生物再生材料具有优异的组织诱导性，将生物再生材料植入人体，可诱导缺损组织和器官进行再生修复，应用于骨科、神经外科、心血管、眼科、口腔、医美等领域。在再生研究中，材料发挥的作用主要有两个方面，其一是促进再生，其二则是为细胞的生长提供支撑。目前已经成功走向市场的生物再生材料/产品主要是针对成分和结构相对简单的皮肤、骨组织再生。一些新的跨界融合或许能够实现更为复杂组织的“再生“。比如一些自身无法再生的组织，如器官、已经缺失的组织等，通过再生材料和干细胞进行结合，可在体外进行培养从而实现这些组织的再生。帝国理工学院生物材料科学教授Molly Stevens曾在一次访谈中提到，她现在在全世界范围内有很多这样的干细胞实验，使用过很多不同种类的细胞，但似乎得到的都是同一个结果——这些细胞一旦移植通常都会死掉。但如果能和材料结合，形成一个体内生物反应器，其生存率必然大大提高。四川大学解慧琪教授课题组研究了来自不同来源间充质干细胞。基于尿源性干细胞，研究团队继续针对肾脏、尿道、膀胱修复、心肌修复、食管修复和干细胞、软骨关键修复等做了大量研究。基于材料叠加干细胞的再生医学研究，正在成为再生医学研究的未来趋势。基于这样的思路，或许器官再生的未来不远。■ 衰老相关疾病治疗除了创伤，衰老也会给细胞和器官、组织带来损伤。这个过程是长期进行且不可逆的。细胞进入衰老阶段后回表现出不可逆的、抗凋亡的有丝分裂停滞状态，导致它们在基因表达、染色质结构和细胞行为上发生功能改变。而在人的层面，则表现为器官功能下降，以及某些疾病的发生。人们曾痴迷寻找长生的答案，却发现随着寿命的延长，衰老本身就成为了生命健康的风险。现如今，人口老龄化将成为世界的经济增长和可持续性发展的重大威胁。距离人们首次证明了衰老过程是可塑的已经近百年，限制热量、清除衰老细胞、干细胞疗法、微生物治疗.......各类研究百花齐放。尽管人口老龄化问题仍在加剧，但随着对衰老的深入了解，延缓衰老将渐行渐近。不可回避的是，中国再生医学领域的发展仍旧处于极早期。骨修复、再生医美、口腔修复等产品已经实现商业化，再生器官等高技术壁垒的产品还停留在科研层面，据悉，再生肾脏、再生心脏在全球范围内都没有产品进入临床。发展，除了基础研究和应用研究的突破以外，产业化还需要监管、资本和上下游的协同发力。数字技术图片来源：123rf数字技术是与电子计算机相伴相生的科学技术，它是指借助一定的设备将各种信息，包括：图、文、声、像等，转化为电子计算机能识别的二进制数字“0”和“1”后进行运算、加工、存储、传送、传播、还原的技术。将数字技术与医疗过程结合诞生了数字医疗，数字医疗设备、数字疗法的出现，极大地丰富了临床的诊疗。通过医疗信息化产生的数据积累，互联网医疗的交互形式，以及AI、3D打印等新型技术的发展，数字医疗正在孕育一个新的业务形态。■ 数字医疗设备医疗的数字化，首先是诊疗设备的数字化，这是数字化医疗的基础。所谓数字化的医疗设备，指的是以计算机技术为基础，信号采集和功率输入尽量靠近前端，控制、数据采集、处理、存储与传输、执行等过程信息均实现数字化。另外，数字化的医疗设备具有更为清晰的图像和更为精确地量化衡量方式，为医生进行更为精确的诊断提供物质和技术保障。在计算机软件下工作的医疗设备，已逐渐取代常规设备成为临床设备的主流。数字医疗设备的出现，大大丰富了医学信息的内涵和容量。如心电（ECG）和脑电（EEG）等电生理信息的可视化，CT、MRI等影像的三维、四维可视化，数字技术与医疗的结合正在为临床科室带来全新的体验。可视化是数字医疗设备的主要方向，因此，数字化成像设备是数字医疗设备的重要部分。大多数此类设备可以直接从数字接口采集图像。目前这些设备的接口也正在区域标准化，无论是实际图像还是模拟图像，接口都已经有相应的规定和标准。此外，通过多学科先进技术的融合，数字医疗设备往往能够呈现深层、高清的图像，是的病症、病灶和病理的确认时间提前、结果更清晰和精准，也极大的提高了临床诊疗的效率和质量。当然，除了可视化以外，网络化、智能化趋势也清晰可见。■ 医院管理长期以来，医院一直在寻找安全、高效而便捷的管理方案。数据管理一直是医院管理的难题，数据质量需要保持准确性、一致性和及时性，底层数据的采集与互联需要及时、准确而高校，数据的结构化需要深度智能化......这些都有望通过数字化的医院管理创新实现。管理者可以通过网络随时了解医院的运营情况及各部门的工作情况，使医院始终处于最佳运行状态。而且，医院可以随时为病人提供各种所需的诊疗信息。同时，基于对底层数据的感知，数字化管理系统可以为医院提供个性化的、符合医院实际情况的管理方案。具体包括医院绩效、医生管理、病案管理、医院设备管理等等。■ 医疗支付随着数字技术与医疗场景深度融合，新技术、新支付已成为扩大优质医疗服务供给的内生动力，“医疗+药(械)+保险”的创新融合正惠及越来越多的患者。医疗支付体系正在发生变革，除了支付中心向患者集中外，商业险、养老及护理险亦展现出潜力。随着参保群体的扩大和数据的丰富，医疗支付可能会出现几个变化，首先可能是保险的差异化，根据不同的群体（患者、健康群体）推出险种的差异化，或者根据不同群体在同一险种推出差异化保费；其次可能是数据的价值创造，基于健康数据库进行的个性化健康管理方案开发，亦或者是理赔数据的精确计算。这些场景中都可能会出现数字化的身影。数字化医疗一方面可以解决传统医疗体系应用中的难题，另一方面则是支付效率的提升。■ 药械企业创新除了面向临床和消费端，数字技术在产品端也大有可为。首先是研发场景，如同数字化对医院和支付体系的管理，数字技术同样可以赋能药物和医疗器械的研发，通过数字化平台可以对药物研发流程进行管理。其次，通过数字化方案对临床数据进行挖掘和生物信息分析，相比传统分析手段更有效率，更有可能基于数据挖掘实现“老药新用”。其次是生产环节，可以利用机器视觉替代检测人员，不仅减少了在整个生产环节的人工成本，更提升了检测的准确率与效率。此类应用已经在部分企业率先落地。经过简单模型与复杂特征的多重训练后，机器视觉与人工标注的一致率已经高达98.879%。最后是流通环节，数据仍然蕴含着大量亟待挖掘的价值。例如与某些疾病关联的药品，在需求上可能带有明显的地域集中性和时间周期性。因此，大量的AI算法应运而生，药物需求的预测正在成为可能。药物和器械流通行业的参与者们也得以乘上数字化转型的东风，通过边缘实时的计算进行更精准的预测，从而制订更科学合理的药物销售与存储策略。■ 数字疗法借助数字技术，还有一个曾经被认为是未来愿景的场景正在逐渐成为现实--现在，我们已经可以根据医生的处方下载一款 APP 用于疾病治疗。APP 也将成为一种药物形式，或单独存在，或与传统药物相结合，带来更高效、更普及的治疗方式。这也就是目前全行业高度关注的“数字疗法 。数字疗法是一种向患者提供的、基于循证医学证据的治疗措施或干预措施。这些干预措施由高质量的软件程序驱动，其本质是服务的数字化，核心功能则是用于预防、管理或治疗某种疾病。它们可以单独使用，也可以与药物、设备或其他疗法协同使用。目前大多数数字疗法围绕精神类疾病、慢病、心理疾病等需要强干预的疾病展开。相比传统疗法，数字疗法可以远程进行问诊或治疗，也可以诊断患者的时间和物理空间进行个性化定制，此外在成本上也低于传统疗法。当然，数字技术的价值还远不止于此，它不仅改变改变临床与产品研发，也在给患者和消费群体带来更舒适的体验。人们可以在家中通过网络预约挂号；人们不再需要在检查室等候检查结果，各种诊疗影像和数据可以通过网络直接传送到主治医生的面前，医生可以及时、准确地对病人做出诊治。基于互联网、有线电视等私人医疗保健服务和公众医疗咨询服务，将随时提醒大众进行身体检查、预测某种疾病的发生和发展，向病人推荐新的治疗方法，使病人可以足不出户享受个人医生的医疗保健服务。当下数字医疗已经前景到一定高度，并获得广泛关注，但一切其实正在开始，未来或许还会有更多惊喜。脑机接口图片来源：123rf脑机接口，有时也称作“大脑端口“或者“脑机融合感知”。这里的“脑”指有机生命形式的脑或者神经系统，“机”意指任何处理或计算的设备，其形式可以从简单电路到硅芯片。脑机接口技术被称作是人脑与外界沟通交流的“信息高速公路”，是公认的新一代人机交互和人机混合智能的关键核心技术。除了颇具科幻概念的“意念控制”以外，脑机接口在医疗领域比较清晰的应用方向是运动神经康复和神经疾病治疗。不同于以往的外骨骼辅助产品，基于脑机接口的神经修复是目前可见的、真正意义上的“控制恢复”。■ 神经调控神经调控是脑机接口信号闭环中向大脑写入信号的过程，通过不同类别信号的刺激，可以改善和治疗一些神经系统的疾病状态。当前，基于电、声、光、磁刺激神经调控的脑机接口已经实现商业化，从人工耳蜗，到脑深部电刺激再到经颅磁刺激和近红外功能成像，未来可以期待扩展到其他疾病的改善或治疗。■ 运动康复脑机接口技术能够实时检测患者脑电状态，通过训练调控大脑信号，影响皮质活动，从而使患者锻炼大脑神经，提高其功能性和连接性，实现了患者“意念控制”下的主被动协同康复训练。打破了传统康复方式被动且单一的问题，实现患者意念控制下的主动康复，显著提升康复治疗效果。■ 神经义肢通过人工智能算法处理神经-肌肉信号并结合内置传感器识别用户意图，实现“心随手动”及走路跑步随意切换的状态，可为残障人士创造高品质生活。目前这一类产品多为非侵入性产品。随着技术的成熟与发展，集成式的植入性产品正在走向现实，这些产品主要面向渐冻症、高位截瘫等严重损伤疾病，或许随着日后技术和监管体系的成熟，侵入性脑机接口产品会带来更多可能。中国脑计划以脑认知的神经基础为主体，以脑疾病的诊治及脑机智能技术为两翼开展底层布局，从认识脑、保护脑、模拟脑三个方面开展脑科学与类脑研究，形成“一体两翼”的完善战略布局。国家“十四五”规划部署五项研究重点领域，其中脑机融合纳入重点技术研究范畴；2021年，我国正式启动了百亿级的科技创新2030重大项目“脑科学与类脑研究”，当前中国脑计划研究已进入实际落地阶段。目前的脑机接口产品主要是以非侵入性为主，具体原因可能与技术成熟度、监管审批和适应症需求程度有关。此外，脑部植入性材料对生物相容性、稳定性要求较高，这些植入材料和芯片、零部件的发展程度也密切关系脑机接口产业发展。纳米材料图片来源：123rf纳米技术是21世纪战略技术的制高点，当材料三维空间的某一结构单元处于纳米尺寸，其特性将发生改变。这一类材料被叫做纳米材料。由于它的尺寸已经接近电子的相干长度，它的性质因为强相干所带来的自组织使得性质发生很大变化。并且，其尺度已接近光的波长，加上其具有大表面的特殊效应，因此其所表现的特性，例如熔点、磁性、光学、导热、导电特性等等，往往不同于该物质在整体状态时所表现的性质。纳米材料与医疗的应用被总结为米生物与医学研究，这里面出了包含相关的材料特性和表征技术，以及基于这些展开的对生命过程的检测和调控研究，是纳米科学领域的重要组成部分。具体而言，纳米材料有医学的应用可以分为以下几个方面。■ 药物递送和纳米药物其实早在20世纪60年代，人们发现有些纳米材料作为载体，能轻松地跨越许多生物障碍。于是，纳米材料就在药物递送方向得以应用。1965年英国科学家Bangham发现脂质体的时候，就开始涉及纳米药物载体。国内药剂学界也很早把纳米给药系统介绍到国内，并开始研究。纳米材料在药物递送方面的研究也有多个路径，如通过脂质体携带药物、通过聚合物胶束，通过纳米机器人或者自组织的药物系统自组装药物。纳米药物是用纳米生物技术将药物等生物活性分子与载体材料相复合，进而利用纳米效应改变所载活性成分药代动力学、药效及药理学等方面的性质而获得显著临床优势的纳米组装体。所携带的成分可以是烷化剂、抗代谢类药物等小分子化合物，也可以是多肽、蛋白质、核酸药物等大分子或造影剂。最早，纳米材料在药物递送过程中发挥的主要作用是运输、缓释等，如今则更专注在靶向性和大分子药物的传输上。不过，在科研界已经有发现既能够载药，又能够治疗的纳米粒子，纳米药物的未来，很难以现在的眼光来定义。■ 再生医学纳米再生医学是2018年公布的生物物理学名词，指利用纳米材料与技术模仿人体或动物组织或器官的微观结构，研究其替换或诱导组织或器官的再生、重建或恢复其正常功能的学科。再生医学主要有细胞技术再生、材料再生，以及细胞和材料结合的再生研究。基于材料的再生研究是通过具备组织诱导特性的材料来实现的。通过将体外大量扩增得到的细胞种植在组织诱导材料的多孔支架上，将细胞在体外或体内进行培养。随后，生物基质会在细胞生长完成后进行降解，最终重新得到活细胞、器官或者类器官。在材料相关的再生研究方向，纳米材料具有绝对的领导地位。■ 医疗器械作为发展的基础，材料在医疗领域应用非常广泛，小到纱布、注射器，大到仪器设备，替换的人体组织和器官。材料在医学领域的应用几乎涉及到了方方面面。在医疗器械领域，从工程化基础到植入性材料，再到生物传感器、探针，纳米材料的身影随处可见。如通过在纳米粒子上连接抗体，对目标分子进行定向诊断，如运用纳米技术制备或构建的含有纳米颗粒的显像载体，用于增强医学成像反差等。基于纳米材料开发的分子诊断、生物成像技术，以及荧光、生化检测技术在疾病的早期诊断方面展现出前景。纳米材料生物医药、能源、化工催化等各个行业和领域均展现出卓越能力，也被全球多个国家和一众科研机构的重视。美国在2000年通过了《国家纳米计划》，将“纳米科学、纳米材料、材料与新的生产技术”作为优先发展领域。中国在“八五”期间也将“纳米材料科技”列入了国家攀登项目，并在2001年发布了《国家纳米科技发展纲要》；“十三五”期间还成立了国家纳米科学中心、国家纳米技术产业化基地、以及纳米技术及应用国家工程研究中心来推动基础研究和应用研究，以及产业化。中科院体系和各个高校相关的纳米科技研究平台超过70个。无论是从战略导向、产业需求和导向和研究热度来看，纳米材料都有可能是生物医学材料领域最值得关注的领域，或许没有之一。分子遗传学图片来源：123rf测序技术的大规模应用将现代医学带入了精准医学时代。或者更贴切的说，是分子层面、遗传学层面。基于遗传学的驱动，现有的诊疗方案研发有了完全不同的思路，细胞治疗、基因治疗、免疫治疗等过去看似遥不可及的治疗方案走进现实。分子遗传学在近些年也被人熟知，或者说它已经成为现实中的技术，或许把它放在未来畅想中有些突兀。但之所以做这样的决定，是因为现在所取代的成就还只是短短的一小段路程。如同人们对基因位点知之甚少，分子遗传学的探索还有很长的路要走。当然，这些探索更多可能是在单细胞层面、具体的基因位点表达层面等。■ 表观遗传与基因组DNA测序在过去十年中继续占据主导地位，以指数增长的全基因组图谱展示了所有层次（DNA、RNA和组蛋白）的调控。无论是转录组、组蛋白修饰、还是转录因子，科研界都做了大量研究，也积累了前所未有的数据。这些图谱正在更好的向人们全是基因与表达的关系，对关的表观遗传学甲基化酶、阅读蛋白、去甲基化酶等相关蛋白的作用和机理也有了更多的认知。大量的集成和多层表观基因组分析提供了相当全面的表观基因组的图谱景观，包括它们在发育和疾病中的动态。但仍然有很多未解之谜。比如胞嘧啶甲基化的精确功能，比如脊椎动物和无脊椎动物的甲基化分别如何发生，比如发育中的敲除突变体胚胎为何死亡等等。在大多数情况下表观基因组的分析发展成为对许多表观遗传层面的极有价值、但仍处于描述性阶段的理解。但还有许多问题，需要未来给出答案。■ 基因、基因表达和疾病 Francis Collins曾言，除外伤以外，人类的各种疾病基本可以表达为遗传因素（内因）与环境因素（外因）共同作用的结果。无论是细胞治疗还是免疫治疗，药物和治疗方案研究的逻辑越发回归到遗传分子本身和基因、蛋白质层面。现如今的诸多突破性治疗方案也是从遗传或者疾病发病机制层面出发。在遗传和基因、蛋白质表达检测工具越发成熟的情况下，临床诊疗方式有望被彻底改变。然而如前文所说，从DNA到转录，到蛋白质，再到表型，人们仍旧知之甚少。因此，即便关于疾病与基因的研究由来已久，但这依旧会是未来的时代主题。mRNA与生物医药图片来源：123rf核酸药物被誉为生物医药产业但第三次革命，2017年前后，mRNA疗法成为核酸药物中明星。mRNA即信使RNA，是由DNA的一条链作为模板转录而来的、携带遗传信息能指导蛋白质合成的一类单链核糖核酸，在蛋白编码过程中发挥着重要作用。简单来说，mRNA由DNA转录得到，直接指导蛋白质翻译，是行使生命活动的直接指令单元，而蛋白质是行使生命活动功能的主要单元。因此，基于蛋白翻译的中心法则，mRNA相关的药物、疫苗、生物疗法在近些年成为热点。■ 蛋白替换疗法而伴随着mRNA的修饰、递送等技术的发展，基于mRNA的蛋白质替代治疗应运而生。蛋白质替代治疗即引入治疗性抗体和功能蛋白，通过注射mRNA转染至体细胞后翻译出蛋白质，以替换异常蛋白质或作为缺乏蛋白质的补充，目前已在遗传性代谢疾病、实体瘤、心血管疾病等领域得到初步应用。相较于其他应用，mRNA蛋白替代疗法研发还尚在早期探索中，但根据现有临床结果显示其应用潜力巨大，已初步验证了其安全性以及疗效。■ 肿瘤免疫人工合成的mRNA能够为任何蛋白质、蛋白质片段或肽的合成提供模板，在药物研究中有着诸多应用，肿瘤免疫也是其中之一。我们可以将mRNA癌症疫苗视为一段人工合成mRNA。在注射mRNA癌症疫苗后，mRNA编码的蛋白质由核糖体合成，然后翻译后修饰以产生正确折叠的功能蛋白质，并呈现给免疫系统。该过程类似于RNA病毒感染和连续诱导保护性免疫反应的自然过程。理论上mRNA癌症疫苗可以编码任何蛋白质，也可以通过编码出特定蛋白影响肿瘤免疫微环境，克服肿瘤免疫耐受。这已成为mRNA肿瘤疫苗研究的一个重要方向。如BioNTech就将新一代CAR-T疗法与mRNA疫苗联合，用于实体瘤治疗研究。■ 疫苗如上文所讲，人工合成mRNA可以编码任意蛋白，可以产生靶标蛋白或免疫原，激活体内免疫反应，以对抗各种病原体。并且，这一类疫苗在安全性、生产成本上也具备优势。mRNA疫苗利用的是病毒的基因序列而不是病毒本身，不带有病毒成分，没有感染风险；生产上，mRNA不需要佐计，易于批量生产、成本低。全球领域有无数家mRNA疫苗公司，其中最受瞩目当属BioNTech、Moderna、CureVac。这些公司当产品管线大多围绕肿瘤展开。不过，相比传统疫苗8-14年的研发周期，mRNA疫苗的研发周期明显更短，或许除了肿瘤以外，mRNA疫苗在更多疾病和传染病预防等场景还有更多可能。实验室智慧化图片来源：123rf智慧化建设在传统工业领域已经有较为成熟的运用，例如食品、汽车生产等领域通过全自动流水线建设，部分替代，甚至某些领域实现全面代替人工。近年来，医疗和科研领域的实验室也意识到了智慧化建设的作用，例如通过自动化设备或流水线建设替代重复性高的机械性人工操作、通过信息化建设将实验室信息数据化从而避免人工记录错误、通过数字化建设帮助实验更高效运营等。在医学领域包括临床检验检测、药物研发、生物实验等多类型实验室也开始尝试通过自动化、信息化及数字化的建设让实验室从多维度“智慧”起来，这类实验室，我们称之为智慧医学实验室。■ 药物研发药物的构效关系是指药物的化学活性与药效的关系。传统的构效关系研究以定性研究为主，现实对物质结构与活性的关系进行推测，再确定靶酶活性位点的结构并设计。在自动化场景中，计算机为辅助工具的定量构效关系(QSAR)方法成为合理药物设计的重要方法之一。在药物设计环节，靶蛋白 3D 结构对于基于结构的药物发现至关重要，人工智能与自动化工具已经初见成效，如 AlphaFold 在对目标蛋白质 3D 结构的预测已经相当精准。而人工智能与冷冻电镜这种组合，也让药物研发的效率和精度实现某种程度上的双向提升。■ 样本管理智慧化的样本培养和存储，以及样本管理能够让实验室的样本管理更有效、有序和安全。比如，通过精准控制样本的温度、适度，对样本进行妥善保存，避免因认为因素造成的样本损失。比如基于机器人、AI 和自动化等技术的全流程样本植被，能够在节省人力的同时使得同一制备条件的样本真正保持同一标准和质量，在多类实验并行制样以及同一样本并行实施多类实验前处理，保证了样本的一致性从而让产出的数据真实、可靠等。■ 数据分析和管理实验环节中，数据下机只是第一步，通常需要经过漫长而精细的数据分析处理才能反映出某一阶段的结果。当然，这里的“数据”可能是真正的数据，也可能是图片和实验人员记录下来的文字。尤其是研究型实验室，数据的维度和处理需求越是复杂，除了数据的模块化以外，还涉及大量的计算。不仅如此，数据的存储、调用和查询通常也是复杂的工作。基于智慧化的实验数据管理，能够实现安全、有效、有序的存储，对实验效率提升作用明显。智慧化实验室的应用还有很多，或者说这其实是一个开放性的“选题”，其应用场景取决于实验室降本增效的需求。相比本文中的其他技术，自动化实验室其实是一个基于多种技术形成的产品，或许其底层技术来自科研端，但其应用和产品化更多时候可能是商业化公司推动。AI与空间组学图片来源：123rf空间组学（Spatial omics）作为《Nature》2022值得年度关注的七大榜单技术，被誉为“生命科学”的下一个风口。蛋白质是所有细胞的功能性分子，并且是所有生物过程的效应产物。蛋白质的空间表达对于确定蛋白质在组织中的准确定位和功能至关重要，其可随着细胞类型、细胞周期进展、疾病状态和诊疗方法的变化而改变。因此，空间蛋白质组学可以用来研究疾病相关的蛋白质空间表达谱变化，为寻找生物标志物和开发新的诊疗方法提供全新的视角。近年来，空间蛋白质组学研究在微环境与疾病发展、机制与药物靶点、器官结构异质性和组织器官空间图谱等方面取得了突出的进展。■ 肿瘤微环境研究空间蛋白质组学开辟了解析组织微环境、组织生物标记物开发、疾病诊断与预后、以及精准医疗等领域全新的研究视角，也有望将临床诊断往疾病本质更进一步。空间蛋白组学在临床诊断的突破性之一在与对细胞微环境的检测。在临床研究中，目前空间蛋白组学更多的方向是对肿瘤微环境的应用研究。癌症微环境类似于一个生态系统，是一个具有不同细胞群体和物种的混合物。例如，物种丰富度（也可以指肿瘤内的异质性）可能与免疫治疗的稳定性和患者的长期预后有关。免疫细胞和癌细胞之间的代谢竞争，可以称为种间竞争，也是癌症进展的关键决定因素。通过提供系统层面的细胞和分子图谱的精确空间坐标，空间组学正在改变我们对癌症环境的理解。比如《Nature Biotechnology》上一篇名为“Deep Visual Proteomics defines single-cell identity and heterogeneity”的文章，研究人员就通过获取空间多组学图谱可以以整体方式重建肿瘤发生的关键过程。空间蛋白组技术能区别具有特异性表型的细胞，并借助蛋白组学分析该细胞的潜在功能。在黑色素瘤组织中精确分析出仅在肿瘤区域中出现的与免疫调控和DNA复制相关的特征性蛋白。这使得跨二维组织切片的癌症进展的失调关键途径的可视化成为可能。■ 疾病机制与药物发现空间蛋白质组学直接从其天然组织环境中比较和对比单一的细胞类型和状态，可获取到蛋白组对应的细胞类型与空间信息，能够找到更精准的疾病关键靶标蛋白及诊治生物标志物。如Nature正刊发表的题为“Proteomics reveals NNMT as a master metabolic regulator of cancer-associated fibroblasts”的文章，针对卵巢癌以及卵巢癌附近基质开展空间蛋白质组学分析，成功揭示了NNMT作为基质细胞对肿瘤转移的关键调控靶点，也为未来有针对的卵巢癌转移靶向治疗提供了新的思路。一些研究者也已成功运用空间蛋白质组学来研究疾病，包括急性病毒感染和肝病，或阐明单基因疾病背后的细胞缺陷。目前已经达到了空间蛋白质组学最终与其他“组学”技术、细胞生物学和医学研究相结合的地步，从而为生物过程提供无偏见的系统层面的见解。目前可用的空间蛋白质组学方法是高度互补的，它们各自的发展优势和局限性使它们适合于不同类型的应用。超分辨率显微成像图片来源：123rf自列文虎克发明第一台显微镜以来，人们变开始了对微观世界的探索和观察。在微观世界的研究历史中，光学显微镜功不可没。基于光学显微镜，人们第一次看到了细胞、发现了微生物。然而，随着微观的研究从微观世界深入到微观结构，光学显微镜的局限也因此出现。光学显微镜受制于光学衍射极限，无法对极限值以外的分子和结构进行观察。尽管随后也诞生了扫描电镜等纳米级别分辨率的显微镜，但在实际应用中或多或少都存在一些缺陷。2006年是超分辨率纤维成效技术的问世之年。美国科学家Eric Betzig等首次在期刊Science上提出了光激活定位显微技术(PALM)的概念，让人类能以精确视角窥探到小于衍射极限的纳米级微观世界光学图像。他也因此获得2014年诺贝尔化学奖。同样是2006年，哈佛大学庄小威团队成功开发随机光学重建显微技术（STORM）。由于省去了光漂白步骤，相较于PALM，STORM在快速数据采集上更有优势。不同与其他超分辨观测，可进行活细胞观测。因此，超分辨率成像技术的应用主要几种在生物学、农学、畜牧、兽医科学领域。■ 活细胞相关的研究当观测的分辨率能够微观到亚细胞结构，生物学研究或许将被重新定义。在比如骨细胞研究。骨折修复与成骨细胞和破骨细胞有关。骨骼中发现的成骨细胞和破骨细胞都与骨折的修复有关，成骨细胞和破骨细胞之间的主要区别在于，成骨细胞与骨骼的形成和矿化有关，而破骨细胞与骨骼的分解和吸收有关。通过结合基因编辑和超分辨率成像技术，可以观察和研究敲除不同基因位点对蛋白表达和细胞表达之间的关系，从而有望寻找到利于骨骼修复的表达机制和治疗方案。不仅如此，亚细胞结构细节的可视化，同样意味着蛋白质定位和功能研究的工具取得突破，能够在单分子水平上直接观察到这些目标分子的动态特征。以神经科学为例。大脑是复杂的神经元网络，人类大脑包含超过800亿个神经元，每个神经元由数千个突触连接。由于衍射极限的尺寸限制，荧光显微成像技术无法观测到神经突触信号传递等现象。而超分辨率成像技术则使得这一切成为可能。如果通过成像技术观测神经突触之间的递质运输、释放，蛋白质的折叠，或许人们对神经系统以及神经系统疾病的理解将出现质的飞跃。■ 细胞器功能及活动研究尽管光学显微镜和电子显微镜已经能看到包括线粒体、叶绿体在内的多个细胞器，但这些细胞器是如何活动和发挥功能的，前两类显微镜就显得无能为力。超分辨率成像技术的突破，也使得对于细胞器功能和活动的研究取得了多项新的突破。比如细胞内脂肪的存储和代谢、线粒体与内质网的互作如何影响线粒体的分裂与融合。这些在“细胞工场”内进行的活动可能与骨骼肌、心脏等器官和组织的代谢有关，异常的代谢可能导致某些疾病。对细胞器功能和活动研究的深入，也许会带来对某些代谢性疾病研究的新思路。■ 核酸成像DNA、RNA是多种基本生物学过程的关键，其能传递遗传信息，将其转化为蛋白质或支持基因调控。为了“看见”遗传分子，人们做出了许多努力，目前最成功的的要数测序技术。但测序技术的本质其实是检测、计算与统计，即便准确性已经非常高，但我们依然不能认为其结果是绝对的。另一方面，测序技术需要经历核酸分子的打碎和重新组装，无法对活细胞的遗传物质进行解析。超分辨率成像技术的出现，使得活细胞的核酸成像达到了前所未有的分辨率。如哈佛大学庄小威教授的研究，她与团队围绕显微技术攻关开发了多项技术，包括但不限于单分子动力学、核酸与蛋白的相互作用、基因表达机制、细胞核病毒的相互作用等。其中在核酸成像，其团队首次揭示了人类染色体的三位结构，开拓了检测DNA与蛋白质相互作用的新技术，构建了下丘脑视前区的细胞空间图谱.......她和团队在单分子动力学、核酸与蛋白的相互作用、基因表达机制、细胞核病毒的相互作用等领域做出了杰出的贡献。此外，庄小威教授还和David R.Walt教授等人成立了开发下一代空间解析单细胞转录组学的生物医药公司Vizgen，将利用超分辨率成像技术突破空间分辨单细胞转录组学的界限，对健康和病理组织的分子和细胞组织做进一步的研究。总的来说，超分辨率成像技术是活细胞层面的研究利器，基于这一技术，人们有望一窥生物学的更多秘密。结语以上是橙果局基于产业观察、访谈，以及前沿科研动态总结的2023年“十大前沿创新”。或许由于我们浅薄的认知和粗浅知识，“猜想”名单中不免会有信息不正确、疏漏，或者描述不当的地方，我们期待并感谢您的指正。同样重要的是，科技创新是星辰大海，我们目之所及，恐怕连冰山一角都不到。如果关于未来科技，如果您有不同都看法和猜想，欢迎留言分享。*封面图片来源：123rf近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台