NKX3-2

▎药明康德内容团队编辑（来源：北京大学） 肿瘤免疫疗法从根本上重塑了肿瘤治疗的格局，而T细胞是肿瘤免疫治疗中的关键细胞，因此在治疗过程确保T细胞的免疫活性成为成功治疗的关键之一。 越来越多的研究表明，机械力学因素和生化因素一样影响T细胞的免疫活性。研究团队在前期的工作中发现，机械力敏感通道PIEZO1可以作为“生物力学免疫检查点”调控T细胞抗肿瘤免疫功能，阻断PIEZO1会增强T细胞肿瘤杀伤效能。然而，机械力-生化信号转导通路上其他分子是否也参与T细胞抗肿瘤免疫功能调控，仍然不清楚。 近日，北京大学工学院教授熊春阳团队联合中国医学科学院基础医学研究所研究员刘玉英团队在Science Advances发表了题为“Suppression of non-muscle myosin II boosts T cell cytotoxicity against tumors”的论文，发现抑制非肌肉肌球蛋白II（NM II）增加了T细胞的牵引力，进而增强了其对肿瘤细胞的细胞毒性，进一步解析了生物力学因素如何影响T细胞肿瘤杀伤效能。 通过使用来自小鼠和不同类型肿瘤患者的T细胞，研究团队发现低剂量非肌肉肌球蛋白II的抑制剂Blebbistatin可以增强T细胞对肿瘤细胞的细胞毒性，且不影响细胞因子的分泌以及颗粒酶B、穿孔素的产生；部分抑制非肌肉肌球蛋白II活性增强了CD8+T细胞的牵引力（牵引力显微镜测量结果），也提高了T细胞与肿瘤细胞间的粘附力（流体力显微镜测量结果），提示非肌肉肌球蛋白II参与调控T细胞肿瘤杀伤效能（图1）。 ▲图1. 抑制NM II增强T细胞牵引力及肿瘤杀伤效能。a）T细胞牵引力检测示意图；b）小分子药物抑制NM II增强T细胞牵引力；c）小分子药物抑制NM II增强T细胞的肿瘤杀伤效果；d）流体力显微镜检测T细胞与肿瘤细胞间粘附力；e）小分子药物抑制NM II增强T细胞与肿瘤细胞间粘附（图片来源：原始论文[1]） 进一步探究其机理发现：非肌肉肌球蛋白II上调转录因子NKX3-2活性，进而增加其靶基因ADGRB3表达；而ADGRB3上调则抑制丝状肌动蛋白（F-actin）动态重塑，导致T细胞牵引力下降，最终减弱了T细胞肿瘤杀伤功能（图2）。在动物肿瘤模型中，靶向T细胞NMII-NKX3-2-ADGRB3通路能有效抑制肿瘤生长，延长生存期。在结直肠癌、胃癌和肝癌等肿瘤病人样本中，也发现NKX3-2、ADGRB3表达水平与患者CD8+T细胞的浸润程度、免疫治疗效果负相关。 ▲图2. NMII-NKX3-2-ADGRB3信号通路调控T细胞肿瘤杀伤的力学生物学机制示意（图片来源：原始论文[1]） 该研究为机械力信号调控T细胞抗肿瘤免疫功能提供了新的证据，也为研发更有效的肿瘤免疫疗法提供了生物力学新策略。 熊春阳、刘玉英、李开龙教授为该论文的共同通讯作者，北京协和医院副主任医师杨莹韵、中国医学科学院基础医学研究所博士生温达瀚以及国科温州研究院副研究员林峰（原北京大学工学院博士后）为论文的共同第一作者。 题图来源：123RF 原始论文： [1]Suppression of non-muscle myosin II boosts T cell cytotoxicity against tumors. Sci Adv (2025). DOI：10.1126/sciadv.adp0631 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~

2024年11月1日，中国医学科学院、北京协和医学院基础医学研究所刘玉英团队在期刊《Science Advances》上发表了题为“Suppression of non-muscle myosin II boosts T cell cytotoxicity against tumors”的研究论文。通过使用来自小鼠和癌症患者的T细胞，团队发现NKX3-2维持ADGRB3表达的活性需要NM II，ADGRB3形成丝状肌动蛋白（F-肌动蛋白）组织，并最终归因于T细胞在肿瘤微环境中的牵引力降低。在动物模型中，抑制T细胞中的NM II-NKX3-2-ADGRB3通路，有效抑制肿瘤生长并提高检查点特异性免疫疗法的疗效。 https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adp0631 关于非肌肉肌球蛋白II 01 非肌肉肌球蛋白II（NM II）利用源自三磷酸腺苷（ATP）的能量来改变肌动蛋白动力学，并密切参与T细胞活化、迁移和突触形成。NM II对于免疫突触的形成似乎是必不可少的，但它以某种方式影响了免疫突触的稳定性。NM II同工型还抑制生长的肌动蛋白束，以控制神经元生长锥中的神经突生长，并影响突起的形成、细胞收缩力、黏着斑、肌动蛋白应力纤维组织和尾部回缩。此外，研究表明，抑制NM IIA会通过稳定微管，来促进细胞迁移和膜褶皱。 在这项研究中，团队证明NM II部分抑制增强了细胞力，从而增强了CLL的杀伤功能。NM II部分抑制通过NKX3-2下调ADGRB3的转录，最终导致F-肌动蛋白网络重组，从而增强CD8 T细胞施加的牵引力。此外，在各种类型的肿瘤中，上调的NKX3-2-ADGRB3级联反应与CD8 T细胞的不良肿瘤浸润和预后有关。 人类癌症中NM II-NKX3-2-ADGRB3通路失调 02 团队探讨了NM II在结直肠癌（CRC）、胃腺癌（STAD）和肝癌（HCC）背景下的临床相关性。NKX3-2在癌症患者中，出现特别上调。NM II部分抑制恢复了患者来源的T细胞中的NKX3-2-ADGRB3 轴。此外，通过shRNA靶向NKX3-2，降低了来自患者的CD8 T细胞中ADGRB3的水平，这为靶向NM II通路，以调节这些肿瘤中的T细胞活性，提供了机会。这种缺陷通过NM II部分抑制得到恢复，这与F-肌动蛋白重排一致，也与ADGRB3敲低的观察结果一致。这些数据强调了NM II-NKX3-2-ADGRB3通路的失调是人类CRC、STAD和HCC之间共有的T细胞病理变化之一，因此，是这些疾病的一般治疗靶点。 NKX3-2-ADGRB3信号传导，调节癌症患者的T细胞牵引力。 失调的NKX3-2-ADGRB3轴，损害癌症中依赖于CD8 T细胞的免疫反应 03 CD8 T细胞浸润不足，可能导致抗癌的免疫排斥或免疫荒漠表型，ICB治疗通常失败。NM II部分抑制，促进了CD8 T细胞浸润到小鼠的肿瘤中。NKX3-2表达与各种癌症类型中CD8 T细胞的浸润呈负相关，包括结肠腺癌（COAD）、肺鳞状细胞癌（LUSC）、乳腺癌浸润性癌（BRCA）、胰腺癌（PAAD）或头颈部鳞状细胞癌（HNSC）。此外，ADGRB3上调与肿瘤中不良的CD8 T细胞浸润相关。团队提出了NM II-NKX3-2-ADGRB3通路和T细胞免疫检查点调节机制之间的串扰，这可以用于未来的治疗开发。 NKX3-2或ADGRB3的表达，与多种类型人类癌症中免疫治疗的CD8 T细胞浸润和总生存期呈负相关。 总结 04 1. NM II-NKX3-2-ADGRB3-F-肌动蛋白轴的作用：确定了非肌肉肌球蛋白II（NM II）、NKX3-2、ADGRB3和F-肌动蛋白之间的相互作用轴在调节T细胞毒性中的关键作用。 2. NM II对T细胞功能的影响：NM II通过调节F-肌动蛋白相关细胞骨架，来影响T细胞的活化、增殖和杀伤功能。 3. Ble（Bleomycin）的作用：Ble以剂量依赖性方式靶向NM II活性，低剂量Ble通过重新排列F-肌动蛋白增加牵引力，并增强T细胞对肿瘤的细胞毒性。 4. NM II活性的调节：操纵NM II活性，提供了通过调节肌动蛋白细胞骨架网络，来改善T细胞介导的免疫反应的可能性。 5. 癌症患者T细胞的变化：癌症患者外周血CD8 T细胞中NKX3-2的水平较健康志愿者高，可能是对肿瘤相关机械应力的反应。 6. T细胞生物物理特性与免疫反应：T细胞对呈递的抗原表现出机械反应，有助于与靶标接触并具有足够的杀伤作用，探索T细胞生物物理特性在不同生物和病理背景下的适应性，将是有趣的研究方向。 参考资料： 1.Y. Bareche, D. Kelly, F. Abbas-Aghababazadeh, M. Nakano, P. N. Esfahani, D. Tkachuk, H. Mohammad, R. Samstein, C. H. Lee, L. G. T. Morris, P. L. Bedard, B. Haibe-Kains, J. Stagg, Leveraging big data of immune checkpoint blockade response identifies novel potential targets. Ann. Oncol. 33, 1304–1317 (2022). 2.G. Morad, B. A. Helmink, P. Sharma, J. A. Wargo, Hallmarks of response, resistance, and toxicity to immune checkpoint blockade. Cell 184, 5309–5337 (2021).