GKRP

All human beings are genetically very similar, sharing approx. 99.9% of the DNA code. The remaining 0.1% explains the natural differences between people, including our predisposition to hereditary diseases. Although sequencing of our genetic material is becoming a routine diagnostic analysis, it is unfortunately far from simple to determine whether specific small differences in our DNA affect our risk of developing disease. The usefulness of DNA sequencing is therefore often limited to the few cases where it is already known if a gene variant increases the risk of disease. Researchers at the Department of Biology, University of Copenhagen, have now contributed to solving this problem for a specific gene called GCK. The study has just been published in Genome Biology. Figure: GCK gene Rasmus Hartmann-Petersen, Professor at the Department of Biology, explains: - “The GCK gene, which codes for the enzyme glucokinase, regulates the secretion of insulin in the pancreas. GCK gene variants can therefore cause a form of hereditary diabetes. Although the connection between GCKand diabetes has been known for several years, we have, until now, only known the effect of a few percent of the possible variants of this gene”. Together with colleagues at the PRISM centre, UCPH, who are currently studying the effects of genetic variations, the researchers measured the effect of all of the possible variants of GCK. PhD student Sarah Gersing, who is the first author of the article, explains: - “We used yeast cells to measure the activity of over 9000 different GCK variants. In this way, we were able to generate a list of the effects — both of already known variants, but also of variants that patients might carry, but that have not yet been discovered. This provides us with a reference for future GCK diagnostics”.  Prof. Kresten Lindorff-Larsen, who heads the PRISM centre, continues: - “Our results are quite unique; not only have we measured the effect of several thousand variants, but for many of the variants, we can now explain what they do to the glucokinase protein. In our centre, we have gathered researchers working across a range of research fields, bridging from data analysis and biophysics to cell biology and medicine, and it is now clear how this broad approach pays off in explaining how diseases arise”. Gene variants of GCK can, among other things, cause a form of hereditary diabetes called "GCK maturity onset diabetes of the young" (GCK-MODY). Professor of genetics, dr. med. Torben Hansen, who is also a member of the PRISM centre, says: - "Although GCK-MODY patients exhibit elevated blood glucose levels, this is often not associated with complications. Hence, unlike other forms of diabetes, most GCK-MODY patients might therefore not need to be treated with medication. However, due to missing or inaccurate genetic data, more than half of the GCK-MODY patients are classified with having either type 1 or type 2 diabetes – and are therefore unnecessarily medicated. We estimate that approx. 1% of those who have recently been diagnosed with type 2 diabetes in Denmark have a variant in the GCK gene, meaning that they don’t need treatment, or need to be treated differently. Our new map of GCK variants can hopefully help give these patients a more correct diagnosis.” The next step for PRISM is to transfer these methods to other genes and diseases. - "We are already well underway with genes involved in e.g., neurodegenerative diseases, and we are trying to develop precise methods that can provide us with insights on disease mechanisms", says Rasmus Hartmann-Petersen.  Kresten Lindorff-Larsen continues: - "Our data gives us the opportunity to test and develop computational models for variant effects, which will then be transferable to other genes and diseases." - “Now, we have measured the effects of almost all variants of GCK, giving us knowledge on which variants that function, and which that do not. The next step is to understand why, and how the same underlying molecular mechanisms can give rise to a wide range of different diseases", concludes Sarah Gersing.

2022年11月份即将结束，11月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。 2022年11月份即将结束，11月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。 1.Cell：在数千种病毒中发现CRISPR-Cas系统，有望改善细胞基因组编辑 doi:10.1016/j.cell.2022.10.020 对病毒基因组的系统性扫描揭示了大量潜在的基于CRISPR的基因组编辑工具。CRISPR-Cas系统在细菌和古生菌的微生物世界中很常见，它们经常帮助它们的宿主细胞抵御病毒。但是，在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员发现在公开的可感染这些微生物的病毒（称为噬菌体）的基因组序列中，CRISPR-Cas系统占0.4%。他们认为，这些病毒利用CRISPR-Cas彼此竞争---而且有可能也是为了操纵宿主的基因活性，使之对自己有利。相关研究结果发表在2022年11月23日的Cell期刊上，论文标题为“Diverse virus-encoded CRISPR-Cas systems include streamlined genome editors”。 在这项新的研究中，加州大学伯克利分校的分子生物学家Jennifer Doudna和微生物学家Jillian Banfield及其同事们决定在感染细菌和古生菌的病毒（即噬菌体）中更全面地寻找CRISPR-Cas系统。令他们吃惊的是，他们发现了大约6000种编码CRISPR-Cas系统的噬菌体，包括每一种已知类型的CRISPR-Cas系统的代表。Doudna说，“有证据表明，这些CRISPR-Cas系统是对噬菌体有用的系统。” 这些作者发现了在通常的CRISPR-Cas结构上存在着广泛的变异，一些CRISPR-Cas系统缺少组分，另一些CRISPR-Cas则异常紧凑。在法国国家科学研究中心研究噬菌体生态学和进化的Anne Chevallereau说，“即使噬菌体编码的CRISPR-Cas系统是罕见的，它们也是高度多样化和广泛分布的。大自然充满了惊喜。” 2.Cell：通过肝脏类器官揭示与GCKR-rs1260326突变有关的NAFLD/NASH风险非常高 doi:10.1016/j.cell.2022.09.031 众所周知，背景会影响许多领域。如今，在一项新的研究中，来自日本东京医科大学和美国辛辛那提儿童医院医疗中心的研究人员发现，患者的健康背景（health context）---患者的其他疾病--可以决定特定的基因突变是有益还是有害。他们揭示一种与肝脏疾病有争议关系的基因突变，根据患者是否患有糖尿病，给患者带来不同程度的风险。相关研究结果发表在2022年10月27日的Cell期刊上，论文标题为“En masse organoid phenotyping informs metabolic-associated genetic susceptibility to NASH”。 图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.09.031。 非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是最常见的肝脏疾病，并可发展为涉及肝脏中脂肪堆积、损害和炎症的非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）。已知的遗传变异仅解释了患有NAFLD/NASH风险的一小部分，而且科学家们对某些突变的重要性有不同意见。 为了更好地了解GCKR-rs1260326在NAFLD/NASH中的作用，这些作者从24名供者者身上提取细胞，并将它们培养成微小的肝脏样器官，即肝脏类器官（liver organoids）。他们给这些肝脏类器官提供额外的脂肪酸会导致脂肪堆积、炎症和胰岛素抵抗，这些特征在NASH患者的肝脏中都可以看到。他们然后密切分析了遗传变异和肝脏类器官特征之间的联系。 论文通讯作者Takanori Takebe说，“这些结果非常清楚。我们发现，在我们的肝脏类器官模型中，与GCKR-rs1260326突变有关的NAFLD/NASH风险非常高，尽管它很少被认为是有临床意义。” 携带两个GCKR-rs1260326突变拷贝的肝脏类器官比其他肝脏类器官更有效地从它们所在的环境中摄取脂肪，这解释了这种突变如何能患者患上脂肪肝。 出乎意料的是，对现实生活中患者数据的分析显示，伴有糖尿病的NASH患者的肝脏炎症水平根据这种突变的存在与否而有所不同：携带这个突变基因两个拷贝的糖尿病患者的肝脏炎症水平很高，而没有这个突变基因拷贝的糖尿病患者只表现出低水平的肝脏炎症。 3.Cell：新研究发现一种强效抵抗寨卡病毒感染的人体IgM抗体 doi:10.1016/j.cell.2022.10.023 在一项新的研究中，来自美国威尔康奈尔医学院、纽约长老会和美国国立卫生研究院的研究人员发现了一种不寻常的抗体类型，即使在极小的水平上它也能中和寨卡病毒并使这种病毒感染在临床前模型中无法检测到。相关研究结果于2022年11月18日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“A Zika virus-specific IgM elicited in pregnancy exhibits ultrapotent neutralization”。 图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.10.023。 在这项新的研究中，这些作者利用从感染寨卡病毒的孕妇身上提取的血细胞，分离出了一种超强的免疫球蛋白M（IgM）抗体---一种能抓住这种病毒的五臂免疫蛋白。在对小鼠的实验中，他们确定这种抗体不仅保护它们免受致命的感染，而且还抑制了这种病毒，使得它在血液中无法检测到。 就目前而言，医生没有批准的疫苗或治疗方法提供给患者。Permar博士说，随着进一步的研究，这种抗体有可能帮助填补这一空白。“它有两种潜在的使用方式：迅速降低已被感染的孕妇血液中的寨卡病毒水平，或者作为一种预防措施，提供给那些在疫情爆发期间有感染这种病毒风险的人。” 4.Cell：我国科学家揭示人类μ型阿片受体识别吗啡和芬太尼的分子机制 doi:10.1016/j.cell.2022.09.041 在一项新的研究中，来自中国科学院上海药物研究所的研究人员报告并分析了诸如芬太尼、吗啡和奥利替丁（oliceridine）之类的阿片类镇痛剂激活的人类μOR的高分辨率低温电镜（cryo-EM）结构，从而首次揭示了芬太尼和吗啡诱发μOR的识别和激活机制。相关研究结果发表在2022年11月10日的Cell期刊上，论文标题为“Molecular recognition of morphine and fentanyl by the human μ-opioid receptor”。 图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.09.041。 这些作者首先获得了人类μOR与平衡激动剂（比如芬太尼、吗啡）和拟肽Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Gly-ol（DAMGO）结合在一起时的三维结构。这些激动剂同时表现出G蛋白和arrestin的信号传导活性。他们还解析出μOR与G蛋白偏向性激动剂（比如TRV130、SR17018和PZM21）结合在一起时的三维结构。他们随后通过细胞水平的功能分析和分子动力学模拟分析了μOR在不同信号激动剂激活下的信号传导特性。他们的结果显示，与吗啡相比，芬太尼在μOR的细胞外侧TM2和TM3周围占据了一个额外的结合口袋。 此外，芬太尼的苯胺环侧链与氨基酸残基W295和Y328形成π-π疏水相互作用。芬太尼与μOR更广泛的相互作用导致芬太尼的效力比吗啡高50-100倍。基于芬太尼与μOR结合的结构，这些作者利用分子对接和诱变研究进一步探讨了芬太尼及其衍生物与μOR的结构-活性关系。他们发现，芬太尼和芬太尼类似物的效力与这些配体与μOR氨基酸残基（比如D149、Y150、W135和W320）的不同程度的相互作用高度相关。 5.Cell：新研究揭示人类5000多个必需基因表型图谱 doi:10.1016/j.cell.2022.10.017 在一项新的研究中，来自美国怀特海德研究所和布罗德研究所的研究人员利用一种新颖的、集合的、基于成像的筛选方法系统性地评估了5000多个人类必需基因的功能。他们的分析利用CRISPR/Cas9来敲除基因活性，并形成了一种首创的资源，能够通过空间和时间分辨率了解和可视化观察基因在一系列细胞过程中的空间和时间分辨率。他们的研究涵盖了超过3100万个细胞，包括数百个不同参数的定量数据从而能够预测基因如何工作和共同运作。相关研究结果于2022年11月7日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“The phenotypic landscape of essential human genes”。 图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.10.017。 论文共同通讯作者、怀特海德研究所成员Iain Cheeseman说，“在我的整个职业生涯中，我一直想看看当一个必需基因的功能被消除时，细胞中会发生什么。如今，我们可以做到这一点，不仅仅是针对一个基因，而是针对在培养皿中分裂的人类细胞中的每一个重要的基因，这是非常强大的。我们所创建的资源不仅会使我们自己的实验室受益，而且会使世界各地的实验室受益。” 这些作者评估了一种人类细胞系中5072个必需基因的功能。他们在这种筛选中分析了这些细胞中的四种标志物---DNA；DNA损伤反应，即一种检测和应对受损DNA的关键细胞途径；两种重要的结构蛋白：肌动蛋白和微管蛋白。 除了他们的初步筛选之外，这些作者还进行了较小的后续筛选，着重关注参与细胞分裂（也称为“有丝分裂”）的大约200个基因。这些基因在他们的初步筛选中被确定为在有丝分裂中发挥了明确的作用，但以前并没有与该过程相关。这些数据通过一个名为Vesuvius的配套网站提供，为其他科学家研究他们感兴趣的基因的功能提供了资源。 6.Cell：揭示幽门螺旋杆菌利用蛋白EgtUV摄取食物中的营养物麦角硫因来抵抗氧化应激 doi:10.1016/j.cell.2022.10.008 在一项新的额研究中，来自美国耶鲁大学的研究人员发现人类饮食中常见的一种营养物有助于一种致癌细菌的生存。这一发现可能揭示了一种重要靶标，用于开发治疗人类中许多传染性疾病的新药物。相关研究结果于2022年11月7日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“A microbial transporter of the dietary antioxidant ergothioneine”。 图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.10.008。 这种称为麦角硫因（ergothioneine, EGT）的营养物是一种已知的抗氧化剂，被发现可以保护细菌免受氧化应激---体内活性氧（称为自由基）和抗氧化剂之间的不平衡，而氧化应激是许多致病感染的一种特征。 当免疫细胞产生含氧自由基来杀死有害细菌时，就会出现氧化应激。在这种情况下，细菌依靠可以对抗免疫系统产生的自由基的抗氧化剂分子来生存。尽管经过几十年的研究，某些细菌用来抵御我们体内的自由基的特定分子仍然是一个谜。 针对这一点，这项新的研究提供了重要的线索。这些作者发现细菌摄取在蘑菇、豆类和谷物等食物中含量丰富的EGT以帮助它们自身生存。就导致胃癌的病原菌幽门螺旋杆菌而言这种细菌利用这种营养物在宿主组织中成功地竞争生存。 7.Cell：我国科学家揭示吃了受感染食物后呕吐的神经通路 doi:10.1016/j.cell.2022.10.001 吃了被污染的食物后有呕吐的冲动是身体摆脱细菌毒素的自然防御反应。然而，我们的大脑在检测到病菌后如何启动这一生物反应的过程仍然难以捉摸。在一项新的研究中，来自中国北京生命科学研究所、清华大学、广州医科大学、中国科学技术大学、首都医科大学和复旦大学的研究人员首次绘制了小鼠从肠道到大脑的防御反应的详细神经通路。这一发现可能有助于科学家们为接受化疗的癌症患者开发更好的抗恶心药物。相关研究结果发表在2022年11月10日的Cell期刊上，论文标题为“The gut-to-brain axis for toxin-induced defensive responses”。 论文共同通讯作者、北京生命科学研究所的Peng Cao博士和他的团队注意到，虽然小鼠不会呕吐，但它们会干呕---这意味着它们也会有呕吐的冲动，但不会吐出来。该团队发现，在接受了葡萄球菌肠毒素A（Staphylococcal enterotoxin A, SEA）后，小鼠出现了不正常的张嘴现象，其中SEA是一种由金黄色葡萄球菌产生的常见细菌毒素，也会在人类身上导致食源性疾病。 图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.10.001。 接受SEA的小鼠张嘴的角度比在对照组小鼠观察到的要宽，因为对照组小鼠接受的是盐水。此外，在张嘴期间，接受SEA处理的小鼠的隔膜肌肉和腹部肌肉同时收缩，这是在狗呕吐时观察到的模式。在正常呼吸期间，动物的隔膜肌肉和腹部肌肉会交替收缩。 Cao说，“干呕的神经机制与呕吐的神经机制相似。在这个实验中，我们成功地建立了一种研究毒素引起的小鼠干呕的模式，通过这种模式，我们可以在分子和细胞水平上研究大脑对毒素的防御反应。” 在接受SEA处理的小鼠中，这些作者发现肠道中的SEA激活了肠腔内壁上的肠嗜铬细胞（enterochromaffin cell）释放神经递质血清素。释放的血清素与位于肠道的迷走神经感觉神经元上的受体结合，后者将这些信号沿着迷走神经从肠道传送到脑干的迷走神经背侧复合体中的特定类型的神经元----Tac1+DVC神经元。当Cao和他的团队使Tac1+DVC神经元失活时，与Tac1+DVC神经元活动正常的小鼠相比，经SEA处理的小鼠干呕的情况更少。 此外，该团队还研究了化疗药物是否会激活相同的神经通路，其中这些药物也会诱发患者出现恶心和呕吐等防御性反应。他们给小鼠注射了阿霉素（doxorubicin），即一种常见的化疗药物。这种药物使小鼠干呕，但当他们让它们的Tac1+ DVC神经元或它们的肠嗜铬细胞的血清素释放失活时，它们的干呕行为就明显减少。 8.Cell：新方法揭示了拷贝数变异对人类基因组和健康产生强大的影响 doi:10.1016/j.cell.2022.09.028 拷贝数变异（copy number variant, CNV）是基因组中在一些个体中重复或缺失的区域，是一种常见的让基因失去功能的突变。人类基因组包含数十万个CNV，但典型的基因组分析方法只检测到比较大的CNV，而且科学家们不确定它们中的大多数有什么作用。 如今，在一项新的研究中，来自美国布罗德研究所、布莱根妇女医院和哈佛医学院的研究人员开发出一种计算方法，在英国生物数据库中检测到1500万个CNV，比以前对相同数据的分析结果多出六倍。他们利用这种方法发现了这些CNV和几十种人类性状之间的数百种生物联系，揭示了特定基因和诸如身高、血细胞计数和健康的生物标志物之类的人类性状之间的新联系。相关研究结果发表在2022年10月27日的Cell期刊上，论文标题为“Influences of rare copy-number variation on human complex traits”。 图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.09.028。 这些发现来自于迄今为止对CNV和性状之间联系的最彻底的分析，并提供了一种新的方法来检测和阐明以复杂方式影响基因组的较大结构变异（比如CNV）的影响。 论文共同通讯作者、布莱根妇女医院助理教授Po-Ru Loh说，“能够深入研究这些变异的潜力给了我们更多的机会来发现遗传变异影响人类表型的方式。在下游，它为我们提供了更多的线索来解释和理解遗传学和性状变异之间的复杂关联。” 9.Cell：存在30年的谜团终于解决！揭示WNK利用相分离让遭受应激的细胞恢复自身体积机制 doi:10.1016/j.cell.2022.09.042 在一项新的研究中，来自美国匹兹堡大学和卡耐基梅隆大学的研究人员在显微镜下拍摄了遭受应激的细胞的迷幻影片，这让他们踏上了解决一个谜团的旅程：细胞如何控制自身体积。他们的研究解释了科学家们如何利用一点偶然发现将30年前首次提出的这个谜团中的点连接起来。相关研究结果于2022年10月31日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“WNK kinases sense molecular crowding and rescue cell volume via phase separation”。 论文共同第一作者、卡内基梅隆大学博士后研究员Daniel Shiwarski博士和他的妻子、论文共同第一作者Cary Boyd-Shiwarski博士描述如何将一个偶然的实验变成一个意外的发现时说道，“我们当时正在做与这项研究无关的活体荧光成像实验，当我们在细胞中加入盐溶液时，细胞质内部的物质迅速变成了荧光熔岩灯（lava lamp）。” 图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.09.042。 当细胞突然暴露在外部应激源下，如高浓度的盐或糖，它们的体积会减少。在20世纪90年代初，科学家们提出，细胞通过某种方式监测它的蛋白浓度或者说细胞内的“拥挤程度”来恢复它的体积。但是他们不知道细胞如何感觉到过度拥挤。然后，在21世纪初，人们发现了一类叫做With-No-Lysine激酶（With-No-Lysine kinase, WNK）。多年来，科学家们猜测WNK可逆转细胞萎缩，但它们如何做到这一点也是一个谜。 这项新的研究解决了这两个难题，揭示了WNK激酶如何激活一种“开关”，从而让细胞体积通过一种称为相分离（phase separation）的过程恢复平衡。论文通讯作者、匹兹堡大学医学院肾脏电解质科副教授Arohan R. Subramanya博士说，“细胞内部含有细胞质，通常人们认为细胞质是扩散的，在细胞质中多种分子漂浮在一种完美的混合溶液中。但是在我们对细胞质如何发挥作用的思考中发生了这种显著的改变。它真地就像一种乳剂，含有一堆小的、微小的蛋白团和液滴，然后当诸如过度拥挤之类的应激发生时，它们会聚集成大的液滴，通过可以用显微镜看到。” 这些液体状的液滴就是Shiwarski和Boyd-Shiwarski在那个决定性的日子里看到的“熔岩灯”，当时他们在实验室里向细胞中添加一种盐溶液。他们对WNK1进行了荧光标记，使它们扩散到整个细胞质上，导致整个细胞发光。当加入这种盐溶液时，WNK1聚集在一起，形成巨大的霓虹绿色小球，像熔岩灯中的粘液一样在细胞中渗出。他们将他们所看到的描述为相分离，也就是当WNK1与激活细胞中的盐分转运体SLC12的分子一起凝结成液滴。这一步骤允许细胞同时输入离子和水，使细胞的体积在几秒钟内恢复到原始状态。 10.Cell：适应性序列差异在人类中形成了新的促进神经发育的基因开关 doi:10.1016/j.cell.2022.10.016 在一项新的研究中，来自美国杜克大学的研究人员确定了一组人类DNA序列，它们驱动着大脑发育、消化和免疫方面的变化，这些变化似乎是在我们的家系从黑猩猩的家系中分离出来之后，但在我们与尼安德特人分裂之前就已经迅速进化。相关研究结果发表在2022年11月23日的Cell期刊上，论文标题为“Adaptive sequence divergence forged new neurodevelopmental enhancers in humans”。 与猿类相比，我们的大脑更大，我们的肠道更短。论文通讯作者、杜克大学医学院分子遗传学与微生物学助理教授Craig Lowe博士说，“在我们与黑猩猩的共同祖先分离以来的750万年里，我们认为独特的人类和人类特有的许多特征可能出现在这一时期。” 具体来说，这些称为人类祖先快速进化区（Human Ancestor Quickly Evolved Regions, HAQERS）的DNA序列调节基因。它们是告诉附近基因何时开启和关闭的开关。 Lowe说，基因组中这些区域的快速进化似乎对调节控制进行微调。随着序列成为调控区域，更多的开关被添加到人类基因组中，而且它们被更精细地调整以适应环境或发育线索。总体来说，这些变化对我们的物种是有利的。（生物谷 Bioon.com）

类器官属于三维（3D）细胞培养物，包含其代表器官的一些关键特性。针对近期类器官研究领域取得的进展，生物谷小编进行一番梳理，以飨读者。 类器官属于三维（3D）细胞培养物，包含其代表器官的一些关键特性。此类体外培养系统包括一个自我更新干细胞群，可分化为多个器官器官特异性的细胞类型，与对应的器官拥有类似的空间组织并能够重现对应器官的部分功能，从而提供一个高度生理相关系统。类器官技术在疾病研究、药物筛选、药物毒性毒理反应、基因和细胞治疗等生物医学转化研究领域具有巨大应用潜力。因此，针对近期类器官研究领域取得的进展，生物谷小编进行一番梳理，以飨读者。 1.Cell：通过肝脏类器官揭示与GCKR-rs1260326突变有关的NAFLD/NASH风险非常高 doi:10.1016/j.cell.2022.09.031 众所周知，背景会影响许多领域。如今，在一项新的研究中，来自日本东京医科大学和美国辛辛那提儿童医院医疗中心的研究人员发现，患者的健康背景（health context）---患者的其他疾病--可以决定特定的基因突变是有益还是有害。他们揭示一种与肝脏疾病有争议关系的基因突变，根据患者是否患有糖尿病，给患者带来不同程度的风险。相关研究结果发表在2022年10月27日的Cell期刊上，论文标题为“En masse organoid phenotyping informs metabolic-associated genetic susceptibility to NASH”。 图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.09.031。 非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是最常见的肝脏疾病，并可发展为涉及肝脏中脂肪堆积、损害和炎症的非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）。已知的遗传变异仅解释了患有NAFLD/NASH风险的一小部分，而且科学家们对某些突变的重要性有不同意见。 论文第一作者、辛辛那提儿童医院医疗中心的Masaki Kimura说，“葡萄糖激酶调节蛋白（GCKR）-rs1260326突变与NAFLD的关系存在广泛争议。这种突变似乎可以保护患者免受糖尿病和慢性肾脏疾病的影响，但与NAFLD和其他疾病的风险增加有关。” 2.Nature：将人类皮层类器官移植到大鼠大脑中来研究大脑连接性和功能性 doi:10.1038/s41586-022-05277-w 在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员开发出一种研究方法，可以更详细地探究与一些神经疾病和精神疾病相关的大脑过程。这是通过在体外培养人类皮层类器官（cortical organoids）并将它们移植到发育中的啮齿动物大脑内以观察它们随着时间的推移如何整合和发挥功能来实现的。相关研究结果发表在2022年10月13日的Nature期刊上，论文标题为“Maturation and circuit integration of transplanted human cortical organoids”。 美国国立精神卫生研究所（NIMH）的David Panchision博士说，“这项新的研究代表着科学家们在研究复杂的人类大脑疾病的细胞和回路基础的能力方面取得了重大进展。它允许类器官在一种更具有生物相关性的环境中建立连接，并以它们在培养皿中无法做到的方式发挥作用。” 人类皮层类器官移植在发育中的大鼠皮层内。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05277-w。 在这项新的研究中，这些作者通过将完整的利用人类干细胞培养出的人类皮层类器官移植到发育中的大鼠大脑内，推进了大脑类器官的研究使用。这项技术构建了一个可以被检查和操纵的人类组织单元。他们使用Pasca实验室之前开创的方法：利用人类诱导性多能干细胞---成体皮肤细胞经过重编程后进入一种未成熟的类似干细胞的状态---构建出人类皮层类器官。他们随后将所构建的人类皮层类器官植入大鼠初级体感皮层，即大脑中参与处理感觉的一部分。 为了了解人类皮层类器官能在多大程度上整合到大鼠的初级体感皮层，这些作者用一种作为功能性连接的一种指示剂可在脑细胞中传播的示踪性病毒感染了皮层类器官。在将携带示踪性病毒的人类皮层类器官移植到大鼠的初级体感皮层后，他们在诸如腹基核（ventrobasal nucleus）和体感皮层之类的多个大脑区域检测到了这种病毒。此外，他们还观察到丘脑和移植区域之间建立了新连接。这些连接可通过电刺激和刺激大鼠的胡须激活，表明它们正在接受有意义的感觉输入。此外，他们能够激活移植的人类皮层类器官中的人类神经元，以调节大鼠的奖励寻求行为。这些发现表明，移植的人类皮层类器官与大鼠中特定的大脑通路进行了功能整合。 在结构和功能上，经过七到八个月的生长后，移植的人类皮层类器官比在体外细胞培养中维持的人类皮层类器官更类似于人类大脑组织的神经元。移植的人类皮层类器官反映了人类皮层神经元的结构和功能特征，这一事实使得这些作者想知道他们是否可以使用移植的人类皮层类器官来探究人类疾病过程的各个方面。 3.Nature：利用人类大脑类器官绘制人类大脑发育图谱 doi:10.1038/s41586-022-05279-8 在一项新的研究中，瑞士苏黎世联邦理工学院生物系统科学与工程系的Barbara Treutlein教授和她的同事们如今在不同的时间点和非常详细地研究了人类大脑类器官内的数千个细胞。他们的目标是用分子遗传学术语来描述这些细胞：换句话说，所有基因转录本（转录组）的总量作为基因表达的衡量标准，同时基因组可访问性作为调节活性的衡量标准。他们成功地将这些数据表示为一种图谱，用于显示这种大脑类器官内每个细胞的分子指纹。相关研究结果于2022年10月5日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Inferring and perturbing cell fate regulomes in human brain organoids”。 大脑类器官发育的多组学图谱揭示了发育的层次和命运决定的关键阶段。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05279-8。 这项新研究的目的是系统地确定那些对大脑器官不同区域的神经元发育有重大影响的基因开关。在CRISPR-Cas9系统的帮助下，这些作者有选择地关闭了每个细胞中的一个基因，在整个大脑类器官中同时关闭了大约二十多个基因。这使他们能够发现各自的基因在大脑类器官的发育中发挥了什么作用。 论文共同第一作者、Treutlein团队博士生Sophie Jansen解释说，“这项技术可用于筛选参与疾病的基因。此外，我们还可以看看这些基因对大脑类器官内不同细胞的发育所产生的影响。” 4.Cell：利用人类大脑类器官成功再现人类大脑发育中的关键事件 doi:10.1016/j.cell.2022.09.010 类器官（organoid）是在培养皿中精心培养的细胞集合，旨在比传统的细胞培养物更好地模拟器官结构和组成，使得人们对大脑等器官的生长和发育有了独特的看法。为了使它们在实验中发挥作用，科学家们需要确定这些模型如何忠实地再现体内细胞的行为。 如今，在一项新的研究中，来自美国布罗德研究所的研究人员发现人类大脑类器官重现了正在发育的负责运动、感知和思考的人类大脑皮层中的许多重要细胞和分子事件。相关研究结果发表在2022年9月29日的Cell期刊上，论文标题为“Proper acquisition of cell class identity in organoids allows definition of fate specification programs of the human cerebral cortex”。 图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.09.010。 这些作者利用干细胞培育出了大脑类器官，并在六个月的时间里仔细研究了它们的生长情况，为此他们使用了在单细胞水平上随着时间的推移绘制细胞位置、基因表达和染色质可及性---决定了基因活性如何受到调节---的工具。他们随后构建了一个“图谱”，描述了从大脑类器官中提取的60多万个在发育和成熟过程中被采样的细胞。他们发现，第一个月后，在他们制作的每个大脑类器官中，相同类型的细胞以相同的顺序发育，并表达了与发育中的人类胚胎相同的基因。 论文通讯作者、布罗德研究所斯坦利精神病研究中心副成员的Paola Arlotta说，“这对我们来说证实这一点是非常重要的。这告诉我们，我们可以用这些人类大脑类器官来研究我们之前无法研究的人脑发育过程。” 这些作者还能够确定人类特有的基因表达模式和其他关键发育因子。他们建议，由于这些大脑类器官是相当准确的早期大脑发育模型，并且可以在实验室中利用一小部分干细胞相对大量地培育出，这些模型可能能够有助于加快对大脑健康和神经发育障碍的研究。 5.Cell Stem Cell：新研究优化人类小肠类器官的产生 doi:10.1016/j.stem.2022.08.002 在一项新的研究中，来自荷兰皇家艺术与科学学院和玛西玛公主儿科肿瘤中心的研究人员改进了人类小肠类器官（small intestinal organoids）---小肠的微型版本---的培育。这将帮助人们更好地研究小肠在健康和疾病期间的功能。具体来说，他们成功地开发出了包含成熟的潘氏细胞（Paneth cell）的小肠类器官，而潘氏细胞在以前的人类小肠类器官中是不存在的。相关研究结果于2022年8月23日在线发表在Cell Stem Cell期刊上，论文标题为“Optimized human intestinal organoid model reveals interleukin-22-dependency of paneth cell formation”。 图片来自Cell Stem Cell, 2022, doi:10.1016/j.stem.2022.08.002。 为了诱导人类小肠类器官中潘氏细胞的形成，这些作者研究了多种分子的影响。他们发现，白细胞介素-22（IL-22）增加了潘氏细胞的数量和活性。IL-22对潘氏细胞的影响是令人惊讶的。论文共同第一作者、荷兰皇家艺术与科学学院研究员Gui-Wei He解释了其中的原因：“目前，人们认为IL-22能促进干细胞功能。我们的研究实际上表明，IL-22并没有这样做，而是刺激了潘氏细胞的激活。”因此，这种新发现的IL-22功能被用来增加人类小肠类器官中活跃的潘氏细胞的数量。这导致了模拟健康小肠的类器官的构建。 6.Science子刊：利用人类肾脏类器官确定化合物SCR7有望阻止肾脏损伤和治疗慢性肾脏病 doi:10.1126/scitranslmed.abj4772 在某种程度上，肾脏在受伤后有自我修复的能力，但是这种内在修复会转变为不完全修复，从而导致不可逆的损伤和慢性肾脏病（CKD）。在一项新的研究中，来自麻省总医院（MGH）研究人员利用人类干细胞衍生的肾脏类器官鉴定出对维持肾脏健康修至关重要的基因。这些发现可能会导致人们发现新的靶标，以协助预防或治疗CKD。相关研究结果发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Modeling injury and repair in kidney organoids reveals that homologous recombination governs tubular intrinsic repair”。 SCR7化学结构式。 论文共同第一作者、MGH肾脏科研究员Navin Gupta博士和他的同事们将人类肾脏类器官暴露于化疗药物顺铂中时，这种治疗改变了正在进行内在修复的肾细胞中的159个基因表达和29条信号通路。他们确定的许多基因，包括两个名为FANCD2和Rad51的基因，在内在修复过程中被激活，但是当肾脏损伤变得不可逆时，它们的表达就会下降。这些基因编码的蛋白在细胞中的DNA受损时发挥着修复作用。在小鼠肾脏损伤模型和人类肾脏活组织中进行的其他实验证实了这些在肾脏类器官中发现的结果。 最后，通过药物筛选试验，这些作者确定了一种称为SCR7的化合物，它有助于维持FANCD2和RAD51的活性，以拯救正常的组织修复，并防止在顺铂诱导的肾脏类器官损伤模型中出现CKD进展。 SCR7 是一种特异性 DNA Ligase IV 抑制剂，可阻断非同源性末端连接(NHEJ)。在哺乳动物细胞和小鼠胚胎中，SCR7可增加利用CRISPR/Cas9进行HDR（homology directed repair, 同源介导的双链DNA修复）介导的基因编辑效率，最高可增强至19倍。 7.Nat Cancer：利用功能性类器官筛选鉴定出靶向实体瘤中癌干细胞的抗体MCLA-158 doi:10.1038/s43018-022-00359-0 在一项新的研究中，由西班牙巴塞罗那生物医学研究院主任Eduard Batlle博士领导的一个国际研究小组揭示了导致MCLA-158发现的临床前数据及其对癌干细胞的作用机制。这种被命名为派森妥单抗 （Petosemtamab）的抗体MCLA-158能防止癌症转移的发生（即癌症扩散到其他重要器官），并减缓癌症实验模型中原发性肿瘤的生长。相关研究结果发表在2022年4月的Nature Cancer期刊上，论文标题为“Functional patient-derived organoid screenings identify MCLA-158 as a therapeutic EGFR × LGR5 bispecific antibody with efficacy in epithelial tumors”。在这篇论文中，他们描述了他们如何创建他们的纳米胶囊，以及当在患有胶质母细胞瘤的小鼠身上进行测试时它的效果如何。 MCLA-158对患者衍生性类器官的影响。图片来自Nature Cancer, 2022, doi:10.1038/s43018-022-00359-0。 这项研究也为制药公司在药物发现过程中使用类器官模型奠定了基础。类器官是可以在实验室中生长的患者衍生性样本，它们再现了肿瘤区室的某些方面。到目前为止，它们的用处正在个性化癌症医学中得到探索---意思是它们在帮助医生决定每名患者的最佳治疗方面的价值。然而，为了选择MCLA-158，首次使用了来自癌症患者的类器官生物库，在数百种新抗体中分辨出哪一种最有效并最适合大多数患者。 2021年10月，荷兰Merus公司（Merus N. V.）报告了与中期疗效分析相对应的初步数据，这些数据是基于它赞助的正在进行的1期剂量扩大临床试验的回顾性分析，该临床试验旨在评估MCLA-158单药治疗晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。7名HNSCC患者中有3人获得部分反应，其中1人在2021年8月的数据截止日期后获得完全反应。所有七名患者都观察到肿瘤缩小。 8.Nat Commun：新研究表明恢复TCF4基因功能的基因疗法有望治疗皮特-霍普金斯综合征 doi:10.1038/s41467-022-29942-w 在一项新的研究中，来自加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员人类大脑类器官揭示了一个基因发生的与一种严重的自闭症形式相关的突变如何破坏神经发育。利用基因治疗工具恢复这个基因的功能，有效地拯救了神经结构和功能。相关研究结果于2022年5月2日发表在Nature Communications期刊上，论文通讯作者为“Transcription Factor 4 loss-of-function is associated with deficits in progenitor proliferation and cortical neuron content”。 这个称为TCF4的基因是大脑发育的一个重要基因。包括自闭症谱系障碍（ASD）和精神分裂症内的一些神经和神经精神疾病都与TCF4基因突变有关。转录因子调节其他基因的开启或关闭，因此它们的存在或缺乏都会对发育中的胚胎产生多米诺效应。然而，当TCF4发生突变时，人们对人脑发生的情况知之甚少。 PTHS类器官显示异常发育。图片来自Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-29942-w。 为了探索这个问题，这些作者着重关注皮特-霍普金斯综合征（Pitt-Hopkins Syndrome, PTHS）上，这是一种由TCF4突变引起的特殊ASD。患有这种遗传病的儿童有严重的认知和运动障碍，而且通常是不说话的。 现有的皮特-霍普金斯综合征小鼠模型无法准确模拟患者的神经特征，因此这些作者转而构建出这种疾病的人类研究模型。他们利用干细胞技术，将患者的皮肤细胞转化为诱导性多能干细胞（iPSC），然后利用iPSC培育出三维大脑类器官，也称为“迷你大脑（mini-brain）”。对这些大脑类器官的初步观察显示，存在TCF4突变的大脑类器官与对照组之间存在一系列的结构和功能差异。 9.Cell：新研究揭示了为何威廉姆斯-伯伦综合征患者通常具有优异的听觉能力 doi:10.1016/j.cell.2022.08.022 威廉姆斯-伯伦综合征（Williams-Beuren syndrome, WBS）是一种罕见的疾病，会导致神经认知和发育方面的缺陷。然而，音乐和听觉能力在WBS患者身上得到了保留，甚至增强。在一项新的研究中，来自美国圣犹大儿童研究医院的研究人员在这种疾病的模型中发现了这种能力的机制。相关研究结果于2022年9月23日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Innate frequency-discrimination hyperacuity in Williams-Beuren syndrome mice”。 论文通讯作者、圣犹大儿童研究医院发育神经生物学系的Stanislav Zakharenko博士说，“WBS之所以在神经发育障碍中更为人所关注，是因为患有这种疾病的儿童，尽管有严重的学习障碍，但与普通人群中的儿童相比，他们中有更多的人具有优越的音乐和语言能力。我们对此很感兴趣，想知道更多关于一种由27个基因缺失引起的疾病如何可能帮助患者获得比正常人更好的听觉处理能力。” 为了了解WBS患者听觉能力增强的细胞生物学基础，这些作者进行了RNA测序（RNAseq）实验。这些数据使得他们发现了一种叫做VIPR1的神经肽受体，它在WBS患者的听觉皮层中的表达减少了。在大脑类器官中也发现了VIPR1的减少，其中大脑类器官是实验室中使用人类诱导性多能干细胞构建出的高级模型。 这些作者发现，转录因子Gtf2ird1（由WBS患者丢失的27个基因之一编码）调节着VIPR1。在听觉皮层中剔除或过度表达VIPR1可以模拟或逆转WBS中观察到的听觉效果。因此，正是Gtf2ird1下调了VIPR1，导致了WBS对听觉能力的影响。 10.Science：新研究发现现代人类比尼安德特人产生更多的大脑神经元 doi:10.1126/science.abl6422 长期以来，是什么使现代人变得独特的问题一直是科学家们的推动力。因此，与我们的近亲尼安德特人（Neandertals）的比较提供了迷人的见解。大脑尺寸的增加，以及大脑发育过程中神经元的产生，被认为是人类进化过程中出现的认知能力提高的主要因素。然而，虽然尼安德特人和现代人的大脑大小相似，但对于现代人和尼安德特人的大脑在发育过程中是否可能在神经元的产生方面有所不同，人们所知甚少。 在一项新的研究中，来自德国马克斯-普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所（MPI-CBG）等研究机构的研究人员如今发现，现代人的TKTL1（transketolase-like 1）蛋白变体与尼安德特人的TKTL1变体仅有一个氨基酸的差异，使得在现代人的大脑中增加了一种称为基底放射状胶质细胞（basal radial glia）的脑祖细胞。基底放射状胶质细胞在发育中的新皮层中产生大部分的神经元，而新皮层是大脑的一部分，对许多认知能力至关重要。由于TKTL1在胎儿人脑额叶中的活性特别高，他们得出结论，TKTL1中这种人类特有的单个氨基酸替换导致现代人比尼安德特人在发育中的新皮层额叶中产生更多神经元。相关研究结果发表在2022年9月9日的Science期刊上，论文标题为“Human TKTL1 implies greater neurogenesis in frontal neocortex of modern humans than Neanderthals”。 这些作者专注于其中的一种称为TKTL1的蛋白：与尼安德特人相比，基本上所有的现代人在这种蛋白上都出现了一个氨基酸变化。具体来说，在现代人中，TKTL1在有关的序列位位点上含有一个精氨酸，而在尼安德特人的TKTL1中，这个位点是一个称为赖氨酸的氨基酸。在胎儿的人类新皮层中，TKTL1在新皮层祖细胞中发现，所有皮层神经元都是从这些新皮层祖细胞中产生的。值得注意的是，TKTL1的水平在额叶的新皮层祖细胞中是最高的。 此后，这些作者探讨了这些影响与人类大脑发育的相关性。为此，他们在人类大脑类器官---可以在实验室的细胞培养皿中由人类干细胞培养出来的微型器官样结构，可模拟人类早期大脑发育的各个方面---中用尼安德特人TKTL1特有的赖氨酸取代了现代人TKTL1中的精氨酸。 Pinson说，“我们发现，在TKTL1中使用尼安德特人特有的赖氨酸时，产生的基底放射状胶质细胞比使用现代人特有的精氨酸要少，因此，产生的神经元也更少。这向我们表明，尽管我们不知道尼安德特人的大脑有多少神经元，但我们可以假设现代人在大脑额叶有比尼安德特人更多的神经元，而TKTL1的活性在大脑额叶中是最高的。” 这些作者还发现，现代人类的TKTL1通过改变代谢发挥作用，特别是刺激磷酸戊糖途径，然后增加脂肪酸的合成。通过这种方式，现代人类的TKTL1被认为增加了某些膜脂质的合成，这些膜脂质是产生基底放射状胶质细胞的长突起所必需的，所产生的长长突起刺激基底放射状胶质细胞的增殖，因此，增加了神经元的产生。（生物谷 Bioon.com）