Nanjing Anjin Pharmaceutical Co., Ltd.

据 Insight 数据库统计，本周（2 月 18 日—2 月 24 日）全球共有 66 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 4 款获批上市，7 款申报上市，11 款获批临床，11 款申报临床。下文，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。国内创新药进展国内部分，本周共有 58 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 5 款批准上市，3 款申报上市，18 款获批临床，15 款申报临床。本周国内首次启动临床的 11 款创新药（含改良新）来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）   获批上市武田制药：替度格鲁肽，治疗短肠综合征2 月 23 日，武田中国宣布，旗下消化领域产品瑞唯抒®（通用名：注射用替度格鲁肽）正式获得 NMPA 批准，适用于治疗短肠综合征（Short bowel syndrome，简称 SBS）成人和 1 岁及以上儿童患者。患者应仅在经过一段时间肠道适应后，在病情稳定且依赖肠外营养支持的情况下使用本品治疗。替度格鲁肽为中国首个治疗短肠综合征的人胰高血糖素样肽 2(GLP-2) 类似物，填补了短肠综合征治疗领域无长期可使用的肠康复治疗药物的空白，为中国患者提供了一种全新的治疗选择，助力「短肠人」群体重获新生。短肠综合征是指因各种原因引起广泛小肠切除或旷置后，肠道有效吸收面积显著减少，残存的功能性肠管不能维持患者的营养或儿童生长需求，出现以腹泻、酸碱/水/电解质紊乱、以及营养吸收和代谢功能障碍为主的症候群。正常成人的小肠约有 3-8.5 米，而短肠综合征患者的小肠长度往往小于 2 米，甚至不到 1 米。在肠道手术后，几乎所有短肠综合征患者都需要肠外营养支持（Parenteral Nutrition，PN）治疗以维持和改善营养需求，尤其对于肠道适应不完全的患者，可能需要终生依赖 PN。「短肠人」是一个超罕群体，根据估算，我国成人患病率约为 0.73/1,000,000，且有逐年上升的发病趋势。此前，国内短肠综合征患者群体处于缺乏有效药物的治疗困境，因此往往只能长期依赖 PN 和静脉输注支持。《中国短肠综合征患者诊疗状况及疾病负担调研报告 2023》数据显示，接受 PN 治疗的患者年平均输注 191 天，未成年患者年平均输注 257 天。长期 PN 支持治疗，会引起严重的、可能危及生命的并发症，且会在多个方面对生活质量造成影响。此外，短肠综合征临床管理涉及大量的直接和间接经济成本，患者面临极大的经济负担。肠康复治疗可以提高剩余肠管的吸收功能，帮助降低 PN 用量，甚至摆脱对 PN 的依赖。肠康复创新药替度格鲁肽是全球目前唯一获批的人胰高血糖素样肽 2(GLP-2) 类似物，研究证实，替度格鲁肽可以增加绒毛高度及隐窝深度，加强肠道上皮屏障，从而减轻局部炎症并改善肠道通透性，促进肠适应。本次获批是基于针对成人和儿童短肠综合征患者的全球及日本 III 期临床研究结果。其中针对成人短肠综合征患者的关键 III 期研究 STEPS 研究（CL0600-020）为期 24 周、纳入了 86 例 PN 依赖的患者，主要终点分析显示：替度格鲁肽治疗 24 周后，63% 的患者 PN 需求量下降≥20%，应答率相比安慰剂组（30% 的患者）显著增高。最常见不良反应是腹痛和腹胀、呼吸道感染、恶心等，这些反应大多是轻度或中度。一项长期开放性扩展研究 STEPS-2（CL0600-021）共纳入 88 例短肠综合征伴肠功能衰竭（SBS-IF）患者，主要终点分析显示：替度格鲁肽治疗 30 个月后，93% 的患者 PN 需求量下降≥20%，33% 的患者完全脱离 PN，未发现新的安全性信号。针对儿童短肠综合征患者，一项为期 24 周、纳入 59 名 1 至 17 岁依赖 PN 的儿童患者的关键 III 期研究 (TED-C14-006)，主要终点分析数据显示：替度格鲁肽治疗 24 周后，69% 的儿童患者 PN 需求量下降≥20%，12% 的儿童患者完全脱离 PN。替度格鲁肽在儿童患者中的安全性特征与成人相似，在最长暴露 69 周的长期扩展研究中，未发现新的安全性信号 。此外，其他研究（III 期 CL0600-004、III 期 CL0600-005、III 期 STEPS-3 TED-C11-001、III 期 TED13-003、III 期 SHP633-304、III 期回顾性加前瞻性研究 SHP633-303）也展示了替度格鲁肽良好的疗效与安全性。目前，替度格鲁肽已经准入山西省、江苏省苏州市和无锡市、甘肃省兰州市、以及河北省共五个省级或地市惠民保的海外特药目录，被保险人在海南博鳌乐城指定医疗机构用药接受治疗可申请理赔，这也将降低用药患者的经济负担。   优先审评默沙东 HIF-2α 抑制剂拟纳入优先审评2 月 21 日，CDE 官网显示，默沙东的 HIF-2α 抑制剂 Belzutifan 片在国内拟纳入优先审评，治疗 von Hippel-Lindau（VHL）病相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。Belzutifan（MK-6482，原名PT2977）最初由 Peloton Therapeutics 开发，2019 年 5 月默沙东以 10.5 亿美元首付款、11.5 亿美元里程碑款项的高价收购了 Peloton Therapeutics 公司，获得了 belzutifan。HIF 即缺氧诱导因子，是肾细胞癌中的关键致癌驱动因子。作为一款 HIF-2α 抑制剂，belzutifan 通过阻断 HIF-2α 和 HIF-1β 的异二聚体化，来阻断细胞生长、增殖以及阻止异常血管形成，从而实现抗癌疗效。Belzutifan 曾被获 FDA 多项认可，包括治疗 VHL 相关肾细胞癌的孤儿药资格认定和突破性疗法认定。在 2021 年 8 月，该药已经在美国获批上市，并在 2023 年 12 月又获批一项新适应症。   临床成功信达生物：IBI311 治疗甲状腺眼病 III 期临床成功2 月 20 日，信达生物宣布，其在研重组抗胰岛素样生长因子 1 受体（IGF-1R）抗体注射液（IBI311）在中国甲状腺眼病（TED）受试者中开展的 III 期注册临床 RESTORE-1 研究达成主要终点。信达表示计划将向 CDE 递交 IBI311 治疗 TED 的新药上市申请。IBI311 是信达研发的重组抗胰岛素样生长因子 1 受体 (IGF-1R) 抗体，用于治疗 TED。IBI311 可阻断 IGF-1 等相关配体或激动型抗体介导的 IGF-1R 信号通路激活，减少下游炎症因子的表达，从而抑制 OFs 活化导致的透明质酸和其他糖胺聚糖合成，减轻炎症反应；抑制 OFs 分化为脂肪细胞或肌成纤维细胞，进而减轻 TED 患者的疾病活动度，改善突眼、複视、眼部充血水肿等症状和体徵。RESTORE-1 研究（登记号：CTR20223393）是一项在 TED 受试者中评估 IBI311 有效性和安全性的多中心、随机、双盲安慰剂对照的 II/III 期临床研究。研究结果显示，RESTORE-1 的 III 期阶段主要研究终点顺利达成：第 24 周时，接受 IBI311 治疗的受试者研究眼的眼球突出应答率（研究眼相对于基线突眼度回退 ≥2mm，且不伴有对侧眼突眼度增加 ≥2mm 的受试者比例）显著优于安慰剂组：IBI311 组和安慰剂组研究眼的眼球突出应答率分别为 85.8% 和 3.8%，两组差异为 81.9%（95%CI：69.8%-93.9%，P<0.0001）。此外，关键次要研究终点，如研究眼的眼球总体应答率（研究眼相对于基线突眼度回退 ≥ 2 mm 及研究眼临床活动性评分改善 ≥ 2 分的受试者比例）、研究眼临床活动性评分 (CAS) 为 0 或 1 的受试者百分比、研究眼的眼球突出度较基线的改变等均顺利达成，IBI311 对上述指标的改善均显著优于安慰剂组。安全性方面，整个研究期间 IBI311 整体安全性良好，未发生严重不良事件。RESTORE-1 研究 III 期阶段的疗效趋势和安全性特徵与 II 期阶段结果高度一致。详细研究数据将进一步分析并于将来的学术会议或学术期刊上发布。TED 是成年人最常见的眼眶病之一，是与甲状腺疾病密切相关的一种器官特异性自身免疫性疾病，严重影响患者的视功能和外观。TED 的年发病率预估为 16/100,000 人（女性）和 2.9/100,000 人（男性），患病率为 0.1-0.3%。当前国内尚无用于治疗甲状腺眼病的靶向药物获批，而海外同靶点药物价格高企，仍存在较大的未满足的临床需求。作为靶向 IGF-1R 靶点的单克隆抗体，IBI311 在 RESTORE-1 研究中展示出治疗 TED 效果显著、安全性良好。信达计划将递交 IBI311 的 NDA，突破甲状腺眼病临床用药的制约，将高质量、疗效佳和安全性良好的生物药带给中国 TED 患者。   获批临床加科思：SHP2 抑制剂 JAB-3312 与戈来雷塞联用注册性 III 期临床研究获 CDE 批准2 月 18 日，加科思药业宣布其自主研发的 SHP2 抑制剂 JAB-3312 与 KRAS G12C 抑制剂戈来雷塞联合用药在中国获批注册性三期临床试验，JAB-3312 成为全球首个与 KRAS G12C 抑制剂戈来雷塞联合用药获批进入三期注册性临床研究的 SHP2 抑制剂。 此次在中国获批的是一项随机阳性药对照的三期试验，旨在评估 JAB-3312 与戈来雷塞联合用于 KRAS G12C 突变的一线非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效及安全性，试验的对照组是目前一线非小细胞肺癌的标准疗法，即 PD-1 抗体和化疗联合治疗。 加科思于 2018 年启动 SHP2 抑制剂的临床试验，2023 年在 ESMO 大会（欧洲肿瘤内科学会年会）发布的数据显示，在 129 位非小细胞肺癌患者中，其中有 58 位一线治疗的患者（包括 7 个剂量组），ORR（客观缓解率）为 65.5%（38/58），DCR（疾病控制率）为 100%。其中在 800 毫克戈来雷塞（每日一次）及 2 毫克 JAB-3312（每日一次，给药一周停药一周）联用的剂量组中，ORR 为 86.7%（13/15），该临床研究在持续入组中。 目前全球已上市的 KRAS G12C 抑制剂还未获批成为 KRAS G12C 突变的一线非小细胞肺癌疗法，加科思的 JAB-3312 联合戈来雷塞均为口服制剂，也是目前全球首个双口服抑制剂在一线治疗非小细胞肺癌的临床试验中获批进行三期注册临床试验的联合疗法。JAB-3312 是一种高选择性的 SHP2 抑制剂，具有同类最佳潜力。加科思目前正在中国、美国和欧洲进行多项 JAB-3312 的临床试验，包括和戈来雷塞等项目的联合用药试验。与 KRAS G12C 抑制剂戈来雷塞联合用药的三期临床试验于 2024 年 2 月在中国获批。 戈来雷塞（JAB-21822）是加科思自主研发的 KRAS G12C 抑制剂。加科思目前已在中国、美国及欧洲多国启动多项针对晚期实体瘤患者的 I/II 期临床试验，包括在中国非小细胞肺癌关键性临床试验（已完成患者入组）, 作为一线疗法单药治疗 STK11 共突变非小细胞肺癌，与 SHP2 抑制剂 JAB-3312 联用治疗非小细胞肺癌，戈来雷塞与西妥昔单抗在结直肠癌的联合用药，以及单药治疗胰腺癌的注册性临床研究。    启动临床安进制药：每月一次减肥药 AMG 133 国内启动临床2 月 21 日，据 CDE 临床试验登记与信息公示平台显示，安进 AMG 133 国内启动 I 期临床试验（登记号：CTR20240555），旨在评估在中国肥胖或超重受试者中，单次皮下（SC）给药后 AMG 133 的药代动力学、安全性和耐受性。来自：CDE 官网安进 AMG 133 是一款抗体类融合蛋白，以 GIPR 抑制性抗体融合 GLP-1，在激活 GLP-1R 的同时抑制 GIPR，与礼来的 GIPR/GLP-1R 双重激动剂替尔泊肽机制有所不同。据 Insight 数据库显示，AMG 133 于 2020 年 7 月在美国首次启动临床，针对肥胖患者。在国内，则于去年 9 月首次报临床，同年 11 月获批临床，并于近日登记启动临床。此前安进公布的 I 期临床数据显示，治疗 12 周，高剂量 AMG 133 组中的受试者体重减轻高达 14.5%；虽然只是小样本 1 期临床数据，但也一定程度上可以看出 AMG 133 的疗效潜力，且相较于每周一次给药，每月一次给药优势也相当显著。来自：安进官网资料当前，安进已经启动了一项 II 期临床试验（登记号：NCT05669599）针对伴或不伴有 2 型糖尿病的肥胖或超重患者，并已于去年 11 月完成所有受试者的招募工作，预计今年 10 月完成主要指标。在国内，鸿运华宁 GMA106 与 AMG133 机制相似。去年 6 月，中国生物制药以最高 5700 万美元的首付款与里程碑付款等，从鸿运华宁引进 GMA106，获得其在大中华区的独家开发和商业化权益，正式进军千亿减重市场。GMA106 分子半衰期长，有望以每 2 周或每 4 周用药一次的频率治疗，提高长期用药的依从性；GMA106 已于 2021 年 11 月在澳洲开展 Ⅰ 期临床。未揭盲的初步药效数据显示出 GMA106 在停止给药后的 3-5 个月仍具有防止体重反弹的潜力。在国内，去年 10 月已向 CDE 提交了 Ib/II 期临床试验申请并获受理。GMA106 计划通过 Ib 期研究进一步确认 80 mg、120 mg、和 160 mg 在超重和肥胖人群中多次给药的安全性和耐受性。II 期研究则将在不同队列中探索不同剂量和给药频率治疗 24 周和 36 周后的初步疗效。境外创新药进展境外部分，本周共有 25 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 2 款获批上市，4 款申报上市，5 款获批临床。   获批上市阿斯利康：奥希替尼+化疗联合疗法在美国获批2 月 22 日，阿斯利康泰瑞沙（奥希替尼）联合化疗在美国获批，用于治疗局部晚期或转移性表皮生长因子受体突变 (EGFRm) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。此次在美国食品和药物管理局（FDA）优先审评的基础上获批是基于发表在《新英格兰医学杂志》的 FLAURA2 III 期研究结果。与全球一线标准治疗方案奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼联合化疗将疾病进展或死亡风险降低了 38%（风险比 [HR]：0.62; 95% 置信区间 [CI] 0.49-0.79; p<0.0001）。由研究者评估的结果显示，与奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼联合化疗使得患者的中位无进展生存期（PFS）达 25.5 个月，相较于奥希替尼单药治疗（中位 PFS 为 16.7 个月），延长了 8.8 个月。这与由盲态独立中央审查组（BICR）评估的 PFS 结果一致：奥希替尼联合化疗使得患者的中位无进展生存期（PFS）达 29.4 个月，相较于奥希替尼单药治疗（中位 PFS 为 19.9 个月），将患者的中位 PFS 延长了 9.5 个月（HR：0.62; 95% CI 0.48-0.80; p=0.0002）。在美国，每年被诊断为肺癌的人数超过 20 万，其中 80%-85% 为非小细胞肺癌，这是最常见的肺癌类型。约有 70% 的非小细胞肺癌在确诊时已是晚期。此外，美国约有 15% 的非小细胞肺癌患者伴有 EGFR 突变。奥希替尼联合疗法延缓疾病进展约九个月，不仅在晚期肺癌的一线治疗中树立了新标准，也是目前最长的无进展生存期获益。其获批巩固了奥希替尼治疗 EGFR 突变肺癌的基石地位，而有了这两种基于奥希替尼的治疗方案，医生可以=更好地根据个人需求来制定治疗方案，确保每一位患者获得最佳治疗效果。FLAURA2 研究中对基线伴有脑转移的患者进行预先设定探索性分析结果显示：与奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼联合化疗将中枢神经系统 (CNS) 疾病进展或死亡的风险降低 了 42%（HR 0.58；95% CI 0.33 -1.01) ，该研究结果由 BICR 评估。经过两年的随访，接受奥希替尼联合化疗的患者中，有 74% 的患者未出现颅内进展，而接受奥希替尼单药的患者中为 54%。虽然总生存期 (OS) 数据在第二次中期分析时，尚未成熟（成熟度为 41%），但没有观察到损害趋势（HR 0.75；95% CI 0.57-0.97）。该研究将继续把 OS 作为关键次要终点。奥希替尼联合化疗的安全性总体可管理，并且与每种药物的已知的安全性特征一致。奥希替尼联合化疗组的不良事件 (AE) 发生率较高，这是由于化疗引起的 AE。两个试验组中，由于 AE 导致的奥希替尼停药率都很低（奥希替尼联合化疗为 11%，奥希替尼单药治疗为 6%）。2023 年 12 月，基于 FLAURA2 研究，奥希替尼联合化疗作为 1 类推荐中「其他推荐方案」，被纳入《NCCN 临床实践指南》（NCCN Guidelines®），用于治疗伴有 EGFR Exon 19 Del/Exon 21 L858R 突变的非小细胞肺癌患者。美国注册申请文件正处于 Orbis 项目的审查中，该项目旨在为监管机构提供一个针对肿瘤药物的共同提交和审批的协作框架。作为项目中的一部分，奥希替尼联合化疗也正在接受澳大利亚、加拿大和瑞士监管机构的审查。与此同时，基于 FLAURA2 研究结果的注册申请也正在接受其他几个国家的评审。奥希替尼已在包括美国、欧盟、中国和日本在内的 100 多个国家被批准用作单药治疗，包括局部晚期或转移性 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的一线治疗、局部晚期或转移性 EGFR T790M 突变非小细胞肺癌患者的治疗以及早期 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的辅助治疗。当前，评估奥希替尼新辅助治疗疗效的 NeoADAURA III 期临床研究预计今年晚些时候取得结果；评估奥希替尼在早期可切除患者辅助治疗疗效的 ADAURA2 III 期临床研究也正在进行中。   即将获批传奇生物：CAR-T 二线疗法获欧洲 CHMP 积极意见2 月 23 日，传奇生物宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）建议批准扩大 CARVYKTI®（cilta-cel，西达基奥仑赛）的适应症范围，以纳入既往至少接受过一线治疗（包括一种免疫调节剂和一种蛋白酶体抑制剂）的复发和难治性多发性骨髓瘤成人患者，这些患者在最后一线治疗中出现疾病进展且对来那度胺耐药。此项 II 类变更申请由合作伙伴杨森的附属公司 Janssen-Cilag International N.V. 提交至 EMA，CHMP 的积极意见将由欧盟委员会进行审查并做出最终批准决定。CHMP 对 CARVYKTI®的建议是基于 CARTITUDE-4 研究 (NCT04181827) 数据的支持，该研究是首个随机 3 期研究，评估 CARVYKTI®与泊马度胺、硼替佐米和地塞米松（PVd）或达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松（DPd）相比，在既往接受过 1-3 线治疗后复发且来那度胺耐药的多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性。西达基奥仑赛是一种靶向 B 细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法，使用嵌合抗原受体（CAR）的转基因对患者自身的 T 细胞进行修饰，以识别和消除表达 BCMA 的细胞。BCMA 主要表达于恶性多发性骨髓瘤 B 细胞谱系、晚期 B 细胞和浆细胞的表面。西达基奥仑赛的 CAR 蛋白具有两种靶向 BCMA 单域抗体，对表达 BCMA 的细胞具有高亲和力，在与表达 BCMA 的细胞结合后，CAR 可促进 T 细胞活化、扩增，继而清除靶细胞。2017 年 12 月，杨森与传奇生物签订了全球独家许可和合作协议，以开发和商业化西达基奥仑赛。2022 年 2 月，西达基奥仑赛获得美国 FDA 批准上市，5 月获得欧盟 EC 授予的附条件上市许可，9 月获得日本 MHLW 批准上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，商品名为 CARVYKTI®。   申报上市1、第一三共/阿斯利康：TROP-2 ADC Dato-DXd 申报上市2 月 19 日，第一三共/阿斯利康联合宣布，其递交的 Dato-DXd 生物制品许可申请（BLA）获 FDA 受理，用于既往接受过全身治疗的局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC 成年患者。PDUFA 日期为 2024 年 12 月 20 日。来自：第一三共官网Dato-DXd （Datopotamab deruxtecan）是第一三共和阿斯利康共同开发的 TROP2 ADC，载荷为拓扑异构酶 1 抑制剂，通过肿瘤特异性的可裂解 linker 相连，DAR 值 ~4。如此次能获得批准，将成为全球首个治疗肺癌的 TROP2 ADC。此次申报上市基于关键 III 期 TROPION-Lung01 试验结果。2023 ESMO 大会上，公布了 Dato-DXd 拿到的首个 III 期临床 TROPION-Lung01 研究的积极结果，数据表明 Dato-DXd 单药治疗可显著提高患者的 PFS，且非鳞 NSCLC 亚组的 PFS 获益更为显著。TROPION-Lung01 研究是 Dato-DXd 在肺癌领域开展的首个 III 期临床研究，旨在评估 Dato-DXd 单药对比多西他赛在既往至少接受过一次治疗的在携带或不携带驱动基因改变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的有效性和安全性。主要终点为 BICR 评估的 OS 和 PFS。会上公布的结果显示：经 BICR 评估，与多西他赛相比，Dato-DXd 将疾病进展或死亡风险降低了 25%（HR=0.75；95% CI：0.62-0.91；p=0.004），接受 Dato-DXd 治疗的患者中位 PFS 为 4.4 个月，而多西他赛为 3.7 个月。Dato-DXd 组 cORR 为 26.4%（vs 多西他赛组 12.8%），中位 DoR 为 7.1 个月（vs 多西他赛组 5.6 个月）。在预先设定的非鳞状亚组人群中，与多西他赛相比，Dato-DXd 将疾病进展或死亡风险降低了 37%（HR=0.63；95% CI：0.51-0.78）；Dato-DXd 组中位 PFS 分别为 5.6 个月（vs 多西他赛 3.7 个月）。Dato-DXd 组确认 ORR 为 31.2%，包括 4 例完全缓解（CR），而多西他赛的 ORR 为 12.8%，且尚未观察到完全缓解的情况。OS 方面，在总体人群和非鳞状肿瘤患者中，Dato-DXd 均显示出相对于化疗有数值上的获益趋势，但在数据截止时，OS 尚未达到统计学显著，研究目前正在进行中，将在进一步分析中对OS进行评估。在安全性方面，未发现新的安全性问题。最常见 3 级或 3 级以上 TRAE 包括中性粒细胞减少症（1% vs 23%）、口腔黏膜炎（6% vs 1%）等。针对 Dato-DXd，第一三共/阿斯利康的布局策略是首先攻占 NSCLC。TROPION-Lung01 针对 2-3L NSCLC，将是 Dato-DXd 的首发适应症。此外，在 NSCLC 领域，第一三共也在探索 Dato-DXd 与免疫检查点抑制剂联用的疗效。2、默沙东：K 药申报子宫内膜癌一线适应症2 月 20 日，默沙东宣布，FDA 已接受 K 药的补充生物制品许可申请（sBLA）并授予优先审评资格，用于联合标准化疗（卡铂和紫杉醇）治疗原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者。PDUFA 日期为 2024 年 6 月 21 日。K 药有望将成为首个晚期子宫内膜癌（无论 MMR 状态如何）一线免疫疗法。来自：默沙东官网此次 sBLA 主要基于 III 期临床 NRG-GY018 研究结果数据。NRG-GY018 研究旨在评估 K 药联合化疗对照安慰剂联合化疗在错配修复功能正常（pMMR）型和错配修复缺陷（dMMR）型原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者中的疗效和安全性。研究的主要终点为 PFS；次要终点包括安全性、总生存期等。去年 3 月在 NEJM 期刊上公布的结果数据显示：K 药联合标准化疗相比安慰剂联合标准化疗，可显著降低患者疾病进展或死亡风险 70%（dMMR 队列）和 46%（pMMR 队列）。具体来看：该研究共有 816 名受试者被纳入研究最终分析，包括 dMMR 队列 225 名，pMMR 队列 591 名。在 dMMR 队列中，中位随访 12 个月时，K药+化疗组、安慰剂+化疗组的患者中位 PFS 分别为：尚未达到（95%CI：30.6-NR）、7.6 个月（95%CI：6.4-9.9）；与安慰剂+化疗相比，K药+化疗可将患者的疾病进展或死亡风险显著降低70%（HR=0.30；95%CI：0.19-0.48；P<0.00001）。而在 pMMR 队列中，中位随访 7.9 个月，K 药+化疗组、安慰剂+化疗组患者的中位 PFS 分别为 13.1 个月和 8.7 个月；K 药+化疗将患者的疾病进展或死亡风险显著降低了 46%（HR=0.54；95% CI：0.41～0.71；P<0.001）。安全性方面，K 药与既往临床试验中的安全性一致。在 dMMR 队列中，K 药联合化疗组的不良事件（AE）发生率为 98.2%，3 级及以上 AE 的发生率为 63.3%，而安慰剂联合化疗组则分别为 99.1% 和 47.2%；在 pMMR 队列中，K 药联合化疗组的 AE 发生率为 93.5%（vs 安慰剂联合化疗组为 55.1%），3 级及以上 AE 为93.4%（vs 安慰剂联合化疗组为 45.3%）。 NRG-GY018 研究结果来自：Insight 数据库网页版此前 K 药已获 FDA 批准了 2 项针对子宫内膜癌的适应证，分别为：1）联合仑伐替尼治疗非微卫星高度不稳定（MSI-H）或 pMMR 型晚期子宫内膜癌患者，该类患者既往接受过系统治疗后出现疾病进展且不适合进行根治性手术或放疗；2）单药治疗 MSI-H 或 dMMR 型晚期子宫内膜癌患者，该类患者既往接受过系统治疗后出现疾病进展且不适合进行根治性手术或放疗。针对子宫内膜癌，据 Insight 数据库显示，默沙东登记启动了 7 项 III 期临床研究，当前仍在积极推进 K 药单药一线疗法（KEYNOTE-C93/ENGOT-en15/GOG-3064）以及联合化疗辅助疗法（KEYNOTE-B21/ENGOT-en11/GOG-3053）等进展。2023 年 K 药全年销售额已达到 250.11 亿美元，成功问鼎「药王」宝座。当前，除拓展更多癌种外，默沙东还早早的备好更多粮草，已从科伦、第一三共引进多款 ADC 新药，朝着「PD-1 + ADC」联用时代进军。Evaluate Pharma 曾预期 K 药未来峰值销售额有望达到 300 亿美元量级。3、百时美施贵宝：KRAS G12C 抑制剂新适应症在美申报上市，纳入优先审评2 月 20 日，百时美施贵宝宣布，美国 FDA 已接受 KRAZATI®（adagrasib）联合西妥昔单抗治疗既往接受过治疗的 KRASG12C 突变型局部晚期或转移性结直肠癌患者的补充上市申请，并将其纳入优先审评。处方药使用者付费法案（PDUFA）目标行动日期为 2024 年 6 月 21 日。此次补充上市申请基于 KRYSTAL-1 研究的结果。这是一项多扩展队列临床研究，评估了 KRAZATI 作为单药或与其他抗肿瘤疗法联用治疗携带 KRASG12C 突变的晚期实体瘤患者的疗效，主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间、无进展生存期、总生存期和安全性。KRYSTAL-1 研究结果显示，KRAZATI 具有良好的耐受性，并且在既往接受过治疗的 KRASG12C 突变型局部晚期或转移性结直肠癌患者中具有良好的临床活性。KRAZATI 与西妥昔单抗联用安全性可控，且与以前的报告以及每种药物的已知安全性状况一致。Adagrasib 最初由 Mirati Therapeutics 公司研发，BMS 去年以 48 亿美元收购该公司，囊获这一重磅药物；而该药的国内权益则属于再鼎医药。   资格认定1、恒瑞医药：CD79b ADC 获得 FDA 快速通道资格认定2 月 22 日，恒瑞宣布，其自主研发的 CD79b ADC 新药注射用 SHR-A1912 于近日获 FDA 授予快速通道资格（FTD），用于治疗既往接受过至少 2 线治疗的复发/难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）。这也是恒瑞第 2 款产品获得美国 FDA 快速通道资格认定，今年 1 月，恒瑞对外公告自主研发的 HER3 ADC 注射用 SHR-A2009 获得 FDA 授予快速通道资格，用于治疗经第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂和含铂化疗后疾病进展的 EGFR 突变的转移性 NSCLC 。此前，SHR-A1912 用于 B 细胞非霍奇金淋巴瘤治疗的临床试验申请已获 FDA 默示许可，SHR-A1912 单药及联合免疫化疗用于 B 细胞非霍奇金淋巴瘤治疗的临床试验申请也相继获得 NMPA 的许可，目前已进入 II 期临床试验阶段。非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 是最常见的血液系统恶性肿瘤之一，弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是 NHL 最常见的亚型，占全球新诊断病例的 30-40%。DLBCL 侵袭性强，恶性程度高，目前 DLBCL 的一线标准治疗方案可治愈约 60% 的患者，但 40% 左右的患者仍会复发或难治。复发/难治性 DLBCL 患者的预后不佳，该人群存在巨大的未被满足的临床需求，亟待寻找更为有效的治疗方式。CD79b 是 B 细胞抗原受体复合物的一个信号成分，具有 B 细胞谱系高度特异性，在多种 B 细胞淋巴瘤上均有较高表达（其中包括＞95% 的 DLBCL），具有广泛性杀伤 B 细胞肿瘤的作用机制，因此，针对 CD79b 的药物开发将为治疗 B 细胞 NHL 尤其是 DLBCL 提供新的选择。注射用 SHR-A1912 是恒瑞医药自主研发的一款以 CD79b 为靶点的 ADC，可以与表达 CD79b 的肿瘤细胞特异性结合，经肿瘤细胞内吞后在溶酶体内水解释放小分子毒素，从而诱导肿瘤细胞凋亡。据 Insight 数据库显示，全球 CD79B ADC 此前仅罗氏的维泊妥珠单抗获批，虽然恒瑞 SHR-A1912 仅处于 I/II 期临床，也已属于进展较快，此外，全球当前也仅有 2 款同类产品进入临床，且均处于 I 期临床阶段。目前，基于恒瑞医药模块化 ADC 创新平台（HRMAP），经过 10 年的 ADC 研发积累，恒瑞成为国内在热门靶点上布局进展靠前、兼具诸多差异化 ADC 产品的企业，目前已有包括 SHR-A1912 在内的 9 个新型、具有差异化的 ADC 分子成功获批临床，5 款产品实现国际同步开发，还有多个创新药产品布局各个实体肿瘤治疗领域。2、迈威生物：铁稳态大分子调节药物 9MW3011 获得 FDA 孤儿药资格认定2 月 19 日，迈威生物宣布，美国 FDA 授予铁稳态大分子调节药物 9MW3011（在美研发代号：MWTX-003/DISC-3405）孤儿药资格认定 (Orphan Drug Designation, ODD)。9MW3011 用于治疗真性红细胞增多症 (PV)。FDA 授予的孤儿药资格认定适用于在美国地区少于 20 万患者的罕见病的药物。孤儿药资格认定可为药物开发者带来政策优惠，包括在药物开发过程中提供帮助、临床费用减免，以及获批后享有七年的市场独占权。9MW3011 已在中美开展临床试验 ，并于去年 9 月获得 FDA 快速通道认定。9MW3011 是迈威生物位于美国的 San Diego 创新研发中心自主研发的抗 TMPRSS6 单克隆抗体，可通过与靶点特异性结合，上调肝细胞表达铁调素 (Hepcidin) 的水平，抑制铁的吸收和释放，降低血清铁水平，从而调节体内的铁稳态。适应症拟包括多种在全球不同地区被列为罕见病的疾病，如 β-地中海贫血、真性红细胞增多症等与铁稳态相关的疾病。目前，相关适应症领域尚无成熟有效的大分子治疗药物。迈威生物已授予 DISC MEDICINE, INC. (NASDAQ：IRON)  除大中华区和东南亚以外所有区域内独家开发、生产和商业化以及以其他方式开发 9MW3011 的权利。迈威生物可获得合计最高达 4.125 亿美元的首付款及里程碑付款，以及产品上市后基于净销售额的特许权使用费。封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

据 Insight 数据库统计，本周（12 月 24 日—12 月 30 日）全球共有 83 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 2 款申报上市，14 款获批临床，24 款申报临床。下文中，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。国内创新药进展国内部分，本周共有 73 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 1 款获批上市，2 款申报上市，13 款获批临床，26 款申报临床。本周国内首次启动临床的 19 款创新药（含改良新）来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）   获批上市赛诺菲：瑞舒伐他汀依折麦布片12 月 27 日，赛诺菲宣布，其在研瑞舒伐他汀依折麦布片（旨立达）在国内获批上市，用于治疗高胆固醇血症以及纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）患者。据赛诺菲新闻稿，这是国内首个获批上市的瑞舒伐他汀依折麦布单片复方制剂。也是赛诺菲今年在中国获批的第 11 个创新药物、疫苗及适应症，创下赛诺菲历年获批数新记录。瑞舒伐他汀依折麦布片 (I) 作为瑞舒伐他汀依折麦布单片复方制剂，以强效他汀瑞舒伐他汀，搭配公认的「他汀好搭档」依折麦布，达到高效的协同抑制功效。数据显示，该产品的降脂效果显著，可在瑞舒伐他汀 10 mg 基础上进一步降低 LDL-C 27%，一片立达大于 50% 的 LDL-C 降幅目标。此外，单片复方制剂解决了单药联合可能导致的依从性不佳的问题。真实世界数据显示，瑞舒伐他汀依折麦布片较单药联合实现更优依从，降低 MACE（主要心血管不良事件）风险 42%。在工艺上，瑞舒伐他汀依折麦布片 (I) 采用「双层压片」技术，非碱性赋形剂等创新工艺确保药物稳定性的同时减少胃黏膜潜在损伤风险。相关研究显示，依折麦布与中等强度他汀类药物联用可轻松实现 LDL-C 降幅大于 50% 的目标，且不增加他汀类药物的不良反应。目前，瑞舒伐他汀依折麦布片 (I) 在中国的获批，提供了更适合中国人群的降脂方案，并能减少患者的药片负担提升用药便利性。心血管疾病是导致死亡的重要原因，而血脂异常是心血管疾病的重要危险因素。由于初期并无明显症状以及公众管理意识不足等问题，血脂异常患者 LDL-C 达标率仅为 6.8%，因此高血脂也被称为「慢病之王」。根据《中国血脂管理指南（2023 年）》，患者应根据不同危险分层实现相应的 LDL-C 靶目标值，且 ASCVD 患者要实现靶目标和降幅大于 50% 的双达标。其中，LDL-C 降幅大于 50% 被认为是斑块逆转的开始，也是进一步临床获益的关键。他汀类药物虽然是血脂异常的基石治疗药物，但受限于「6% 效应」，单药治疗难以实现降幅目标，联合治疗成为大势所趋。   申报上市1、益方生物/正大天晴：KRAS G12C 抑制剂上市申请获受理12 月 29 日，据 CDE 官网显示，益方生物 KRAS G12C 靶向药物格舒瑞昔片（D-1553 片）上市申请获受理。此前在 12 月 18 日，CDE 已公示拟将该药纳入优先审评，用于既往经一线系统治疗后疾病进展或不可耐受的、并且经检测确认存在 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。截图来自：CDE 官网D-1553（Garsorasib） 是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的 KRAS G12C 抑制剂，也是首个获得 CDE 突破性治疗品种的国产 KRAS G12C 抑制剂。今年 8 月，正大天晴以最高不超过人民币 5.5 亿元的首付款及里程碑付款与益方生物达成合作，获得 D-1553 在中国大陆地区开发、注册、生产和商业化的独家许可权。D-1553 在 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌中的早期临床（登记号：NCT05383898）结果于 2022 年在世界肺癌大会（WCLC）入选口头报告并于 2023 年 4 月发表于 Journal of Thoracic Oncology。研究结果显示，ORR 为 40.5%，DCR 为 91.9%，中位 PFS 为 8.2 个月，高于此前获得 FDA 批准的同靶点药物的 mPFS。此外，D-1553 还在探索针对结直肠癌的疗效，2023 ASCO 大会上披露了在晚期结直肠癌患者中的 I/II 期临床数据（登记号：NCT05383898），ORR 达到 20.8%，DCR 为 95.8%。KRAS 突变广泛存在于多个高致死率癌种中，其中 KRAS G12C 是一种特定的 KRAS 突变，约占所有 KRAS 突变的 44%。KRAS G12C 突变在肺癌、结直肠癌、胰腺癌及胆管癌中较为常见。弗若斯特沙利文数据显示，2016 至 2020 年，中国主要 KRAS G12C 突变癌种的发病人数从 3.8 万人增长至 4.3 万人，预计 2030 年将达到 5.8 万人。其潜在的巨大市场也在近些年吸引众多国内外企业布局。目前，全球仅有 Mirati Therapeutics Adagrasib 以及安进索托拉西布（Sotorasib）2 款 KRAS G12C 抑制剂获批上市。在国内，据 Insight 数据库显示，当前已有 27 款进入临床阶段。从新药申报趋势图看，从 2019 年开始国内逐渐申报靶向 KRAS G12C 新药临床项目，2021 年进入爆发期，随后 2022 年热度亦是不减，今年则已进入到报上市阶段。国内 KRAS G12C 抑制剂申报趋势图来自：Insight 数据库网页版刚于 11 月，信达/劲方合作开发的 IBI351 上市申请获 CDE 受理并纳入优先审评程序，用于至少接受过一种系统性治疗的 KRAS G12C 突变晚期 NSCLC，成为国内首个递交 NDA 的 KRAS G12C 抑制剂。此外，再鼎医药和百济神州分别引进了 Mirati 公司和安进制药已经在海外上市的 Adagrasib 和 Sotorasib，国内均已进入 III 期临床。加科思格来雷塞（Glecirasib）、成都华健未来 HJ891、勤浩医药 GH35 等也已进入 II 期临床阶段。2、众生药业：1 类流感新药申报上市12 月 26 日，广东众生药业宣布，拟用于治疗成人单纯性甲型流感的一类创新药物昂拉地韦片（商品名：安睿威®，研发代号：ZSP1273 片）的新药上市申请获得国家药品监督管理局（NMPA）受理，并收到《受理通知书》。截图来自：CDE 官网甲型流感传染性强，常引起季节或局部爆发流行，甚至是世界大流行。临床上用于治疗流感的口服药物主要包括神经氨酸酶抑制剂奥司他韦和核酸内切酶抑制剂玛巴洛沙韦。但现有流感治疗药物仍存在耐药发生率及不良反应发生率高等不足，一旦发生病毒耐药，抗流感病毒效力下降，发生并发症或重症风险增加，导致患者住院机率增加或住院时间延长，增加患者和社会的医疗支出，且耐药病毒的传播将会进一步影响公共卫生安全。昂拉地韦片是具有明确作用机制和全球自主知识产权的一类创新药物，临床上拟用于成人单纯性甲型流感的治疗。临床前研究结果表明，昂拉地韦对多种甲型流感病毒的抑制能力显著优于神经氨酸酶抑制剂奥司他韦以及核酸内切酶抑制剂玛巴洛沙韦，并且对于奥司他韦耐药的病毒株、玛巴洛沙韦耐药的病毒株和高致病性禽流感病毒株均具有很强的抑制作用。昂拉地韦片 III 期临床试验结果提示，主要终点指标中位七项流感症状缓解时间（TTAS）较安慰剂组显著缩短>24 小时（39%），其中 H1 亚型感染患者，较安慰剂组显著缩短 >32 小时（44%）；次要终点指标，中位发热缓解时间较安慰剂组显著缩短 39%。昂拉地韦组在中位 TTAS 和发热缓解时间均比奥司他韦组缩短了近 10%。在病毒学指标、安全性评价和耐药性风险方面，昂拉地韦也表现出显著的优势。   新适应症申报上市恒瑞：富马酸泰吉利定12 月 29 日，据 CDE 官网显示，恒瑞富马酸泰吉利定注射液新适应症申报上市（受理号：CXHS2300121），推测适应症为骨科术后镇痛。来自：CDE 官网富马酸泰吉利定注射液（SHR8554）是恒瑞医药自主研发的 1 类新药，是一款靶向 μ 阿片受体（MOR）的小分子药物，可激活 MOR 受体。与经典的 MOR 激动剂相比，SHR8554 在产生类似的中枢镇痛作用的同时，降低常见的胃肠道不良反应发生率。去年 7 月首次申报上市，用于治疗腹部手术后中重度疼痛，当前仍处于审评中。除腹部手术后中重度疼痛外，SHR8554 此前还启动了针对一项骨科术后镇痛的 II/III 期临床试验（登记号：NCT05375305/CTR20220639），今年 10 月完成受试者招募工作，推测该适应症即为本次报上市适应症。   重要 III 期临床试验1、信达生物：玛仕度肽启动减重 III 期临床12 月 26 日，据 CDE 药物临床试验登记与信息公示平台显示，信达生物启动了 GLP-1R/GCGR 激动剂玛仕度肽（IBI362）头对头司美格鲁肽 III 期临床试验（登记号：CTR20234187）。该研究旨在评估 IBI362 较司美格鲁肽在经单纯饮食运动干预伴/不伴二甲双胍单药治疗血糖、体重控制不佳的中国早期 2 型糖尿病合并肥胖受试者中的疗效和安全性。主要终点为第 40 周糖化血红蛋白（HbA1c）＜7.0% 且体重较基线下降 ≥ 10% 的患者比例。试验纳入标准来自：CDE 官网今年 10 月，信达公布的 9 mg 玛仕度肽治疗肥胖的 48 周 II 期研究数据结果显示：玛仕度肽 9 mg 48 周相较安慰剂体重降幅达 18.6%，体重下降超过 15%/20% 的受试者比例相较 24 周显著增加。具体来看：疗效方面，中重度肥胖受试者达成快速且强效的减重，减重效果媲美代谢手术：2023 年 5 月，该研究主要终点达成，治疗 24 周后，玛仕度肽 9 mg 组体重较基线的平均百分比变化与安慰剂组的治疗差值达−15.4%，分别有 31.7% 和 21.7% 的受试者体重较基线下降至少 15% 和 20%。在达到 24 周主要终点后，59 例受试者（玛仕度肽组 43/60 例，安慰剂组 16/20 例；整体平均基线 BMI  34.7 kg/m2，平均基线体重 98.4 kg）同意继续接受 24 周研究药物双盲延长期治疗。治疗 48 周后，玛仕度肽 9 mg 组体重较基线的平均百分比变化与安慰剂组的治疗差值达−18.6%，平均变化值与安慰剂组的差值达−17.8 kg；玛仕度肽 9 mg 组中 51.2% 的受试者体重较基线下降 15% 以上，34.9% 的受试者体重较基线下降 20% 以上。与体重变化相对应，48 周治疗期间玛仕度肽 9 mg 组受试者的腰围和血压等指标持续下降。此外，多重代谢获益，肝脏脂肪含量大比例下降：在基线肝脏脂肪含量（由 MRI-PDFF 测量）超过 5%# 的受试者中，玛仕度肽 9 mg 组治疗 24 周后肝脏脂肪含量较基线平均百分比下降 73.3%。在所有玛仕度肽 9 mg 组受试者中，丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平在治疗 24 周后相对安慰剂的降幅达 45.5%。以上获益在至 48 周延长治疗期继续维持。# 美国肝病研究学会 NAFLD 指南推荐以 MRI-PDFF 测量的肝脏脂肪含量 5% 作为脂肪肝诊断切点。在 24 周主要终点时，玛仕度肽 9 mg 组甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和血尿酸水平（UA）下降幅度显著优于安慰剂，且降幅在至 48 周延长治疗期继续维持；高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平在整个 48 周治疗期间维持稳定。在安全性方面，高剂量安全性和耐受性优异，无受试者因不良事件终止治疗。玛仕度肽是信达与礼来共同开发的新药，协议于 2019 年 8 月签订。当前，该药已经在 2 型糖尿病和肥胖症领域双线布局，均推进到 3 期临床；还获批临床用于 NASH，即将对 NASH 启动相应研究。玛仕度肽 III 期临床试验来自：Insight 数据库网页版信达此前表示，预计在 2023 年末至 2024 年初就将提交玛仕度肽上市申请。在新一代 GLP-1 类药物被广泛认为是修美乐、K 药之后的下一代药王，甚至潜在峰值销售额预估将超越前几任的当下，玛仕度肽在中国的上市也将为信达提供 PD-1 信迪利单抗之后第二个业绩腾飞点，支撑信达完成未来 4-5 年实现 200 亿量级营收的目标。2、恒瑞医药：HER2 ADC 启动新 III 期临床，针对结直肠癌12 月 27 日，据 CDE 药物临床试验登记与信息公示平台显示，恒瑞 HER2 ADC 新药 SHR-A1811 启动一项新的 III 期临床，对比 TAS-102 治疗经奥沙利铂、氟尿嘧啶和伊立替康治疗失败的晚期结直肠癌（登记号：CTR20234257）。值得一提的是，此前该药用于 HER2 阳性晚期结直肠癌的适应症已被 CDE 纳入突破性疗法。这也是 SHR-A1811 启动的第 6 项 III 期临床试验。目前，该药启动的 III 期临床试验除了覆盖高低 HER2 表达水平、不同线数乳腺癌的 4 项之外，还覆盖到了胃癌和结直肠癌两个癌种，全方位出击。SHR-A1811 登记公示的 6 项 III 期临床试验截图来自：Insight 数据库网页版瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）首次临床申请始于 2020 年 5 月，次月就启动首个临床试验。在国内开发 HER2 ADC 的企业中，恒瑞的起步并不早；但其推进速度极快，现在已经进入第一梯队，并且在 HER2 阳性乳腺癌、HER2 低表达乳腺癌、HER2 突变 NSCLC、HER2 阳性结直肠癌适应症上，都被 CDE 纳入了突破性疗法。   启动临床国产首款！信达 OX40L 单抗启动临床12 月 25 日，据 CDE 临床试验登记与信息公示平台，信达生物 OX40L 单抗 IBI356 启动临床，用于特应性皮炎（登记号：CTR20234129）。来自：CDE 官网OX40 又称 CD134、TNFRSF4，是肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族成员，主要表达于活化的 T 细胞表面。OX40 与其配体 OX40L 结合可释放共刺激信号，抑制活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death，AICD），并促进抗原特异性记忆 T 细胞的存活。研究表明通过阻断 OX40 和 OX40L 的结合可抑制自免疾病中过度活化的免疫反应，具有治疗自身免疫疾病的潜力。据 Insight 数据库显示，当前全球仅有 3 款靶向 OX40L 单特异性抗体进入临床，进展最快的为赛诺菲 Amlitelimab，刚于 11 月在美国启动了一项针对特应性皮炎的 III 期临床试验（登记号：NCT06130566），IIb 期 STREAM-AD 试验结果显示，Amlitelimab 可显著缓解中度到重度特应性皮炎成人患者的症状，这些患者的疾病无法通过局部药物得到充分控制。在国内，信达 IBI356 是国产首款进入临床阶段的 OX40L 单抗。   获批临床天广实：CD3/BCMA/GPRC5D 三特异性抗体 MBS31412 月 27 日，天广实生物宣布，与康源博创生物合作研发的创新型三特异性抗体产品 MBS314 取得国家药品监督管理局签发的《药物临床试验批准通知书》，批准开展治疗多发性骨髓瘤的 I/II 期临床试验。MBS314 是一款靶向 CD3/BCMA/GPRC5D 的全新机制的三特异性抗体，用于多发性骨髓瘤的治疗。MBS314 具有差异化的 CD3 结合表位，能够实现与 T 细胞低亲和力但持久激活杀伤效果，具有更好的安全性；同时高亲和力结合 BCMA 和 GPRC5D，可以克服病人体内肿瘤细胞 BCMA 和 GPRC5D 表达的异质性问题，可以有效的杀伤清除肿瘤病灶，具有更好的广谱性和有效性。多发性骨髓瘤是一种源自于骨髓克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，多数患者在整个病程中都要经历一次或多次复发。随着疾病每次接连复发，患者缓解程度和持续时间通常也会随之减少。目前多发性骨髓瘤仍然是一种致死的、无法治愈的疾病。此前，MBS314 在 2023 年美国癌症研究协会年会（AACR2023）上公布了临床前研究数据，病人原代肿瘤细胞离体杀伤和小鼠体内肿瘤生长实验显示 MBS314 比 CD3/BCMA 以及 CD3/GPRC5D 双抗有更好的肿瘤杀伤效果，有望成为多发性骨髓瘤治疗中同类最佳产品。此项 I/II 期临床试验获得批准，MBS314 即将开启在多发性骨髓瘤治疗的探索，期待为中国患者带来更多、更有效、更安全的用药选择。境外创新药进展境外部分，本周共有 19 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 1 款获批上市，6 款启动临床，4 款获批临床。   批准上市1、复宏汉霖开拓东南亚市场：H 药在印尼获批上市12 月 28 日，复宏汉霖宣布，公司商业合作伙伴 PT Kalbe Genexine Biologics（KGbio）附属公司 PT Kalbio Global Medika 收到药品注册批件，复宏汉霖自主研发和生产的抗 PD-1 单抗 H 药 汉斯状®（斯鲁利单抗）获得印度尼西亚食品药品监督管理局（BPOM）批准用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），商品名为 Zerpidio®。这是 H 药首次在海外市场成功获批上市，也是国产抗 PD-1 单抗首次在东南亚国家成功获批上市。目前，复宏汉霖正与 KGbio 就 H 药在 22 个国家的开发和商业化进行合作，此次获批将有助于双方携手将 H 药带给更多印尼的患者。肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。据 GLOBOCAN 数据显示，2020 年印度尼西亚肺癌新发病例近 3.5 万例，肺癌死亡病例近 3.1 万例，位居该国癌症死亡人数榜首。小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌总数的 15%，是肺癌中侵袭性最强的亚型，分为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）和 ES-SCLC。其中约 30%-40% 的患者确诊时处于局限期，多数患者在确诊时已处于广泛期，临床病情恶化快，总体预后不良。过去 20 年，依托泊苷联合卡铂或顺铂的化疗方案长期作为 ES-SCLC 患者的标准一线治疗，但中位 OS（总生存期）不到 1 年，并且绝大多数化疗患者在一年内复发。免疫检查点抑制剂的出现为 SCLC 领域的治疗带来新希望，H 药 汉斯状®为复宏汉霖自主研发的重组人源化抗 PD-1 单抗注射液，也是全球首个且目前唯一获批一线治疗 SCLC 的抗 PD-1 单抗。自 2022 年 3 月获批上市以来，H 药已在中国获批用于治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）实体瘤、鳞状非小细胞肺癌、ES-SCLC 和食管鳞状细胞癌，惠及逾 5 万名患者。2022 年，H 药治疗 SCLC 相继获得美国食品和药品监督管理局（FDA）和欧盟委员会（EC）授予的孤儿药资格认定，有助于 H 药在美国和欧洲的研发、注册及商业化等方面享受一定的政策支持。H 药一线治疗 ES-SCLC 的欧盟上市许可申请（MAA）已于 2023 年 3 月获得欧洲药品管理局 (EMA) 受理。此外，公司稳步推进 H 药对比一线标准治疗阿替利珠单抗用于治疗 ES-SCLC 的头对头美国桥接试验，以进一步支持 H 药在美国的上市申报。凭借突破性疗效和差异化优势，H 药展现出了强大的市场竞争力，获得了业内广泛认可，其多项关键性临床研究结果发表于《美国医学会杂志》（JAMA）、Nature Medicine 等国际知名期刊。复宏汉霖积极推进 H 药与公司其他产品的协同以及与创新疗法的联合，在全球同步开展十余项肿瘤免疫联合疗法临床试验，广泛覆盖肺癌、食管癌和胃癌等适应症，全面覆盖肺癌一线治疗，全球累计入组患者超 3600 人。2019 年，复宏汉霖与 KGbio 就 H 药签订独家许可协议，授予其 H 药在东盟十国的部分适应症及疗法的独家开发和商业化权利。2023 年 8 月，公司进一步扩大与 KGbio 的合作，授予其在沙特阿拉伯、阿联酋、埃及、卡塔尔、约旦、摩洛哥等 12 个中东和北非地区（MENA）国家针对 H 药包括 ES-SCLC 在内的两项适应症进行独家开发和商业化的权益。未来，复宏汉霖也将携手 KGbio 和其它合作伙伴持续推动 H 药在更多国家的获批上市进程。   重磅交易1、BMS：41 亿美元进军核药赛道12 月 26 日，BMS 宣布将以总价约 41 亿美元收购核药公司 RayzeBio，并预计将于 2024 年上半年完成。继 10 月礼来将以约 14 亿美元收购  POINT 后，BMS 的此次交易再次提升了核药的热度。来自：BMS 官网（下同）根据协议条款，BMS 将以每股 62.50 美元现金收购 RayzeBio，总股权价值约为 41 亿美元，扣除估计获得的现金后约 36 亿美元。而 BMS 将获得 RayzeBio 基于 α 核素的差异化放射性药物技术平台以及包括 RYZ101、RYZ801 在内的多款靶向核药。RayzeBio 产品管线中仅有一款新药处于临床阶段，即处于第一梯队的靶向生长抑素受体 2（SSTR2）的 RYZ101。当前正在开展一项 III 期临床试验，旨在评估 RYZ101 在 SSTR 阳性 GEP-NET 患者中的疗效（登记号：NCT05477576）。同时，还在开展一项针对 ES-SCLC 的 1b 期临床试验。管线中另有一款 RYZ801 预计将于明年上半年完成临床试验申请的提交，拟用于治疗肝细胞癌 （HCC），RYZ801 是一种新型专有肽，靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3（GPC3）。RayzeBio 产品管线2、信达生物：合作圣因生物，开发高血压小核酸（siRNA）药物12 月 27 日，信达生物与圣因生物宣布达成战略合作协议，共同开发靶向血管紧张素原（Angiotensinogen，AGT）的小核酸（siRNA）候选药物 SGB-3908 用于治疗高血压，同时信达生物获得该药物未来开发、生产和商业化的独家选择权。SGB-3908 目前处于 IND 申报准备阶段，是圣因生物具有自主知识产权的 siRNA 药物，基于公司专有小核酸药物开发平台 LEAD™（Ligand and Enhancer Assisted Delivery）开发。根据合作协议，双方将共同推进 SGB-3908 的开发至一定阶段，同时，信达生物将获得独家选择权并可在未来支付行权费以获得 SGB-3908 在全球不同范围内的独家开发、生产和商业化的权利。信达生物行权后，圣因生物还将有权获得后续研发里程碑付款和销售里程碑付款，以及商业化后基于净销售额的分级提成。本次合作双方将发挥各自优势，结合圣因生物在 RNA 领域的前沿技术实力，与信达生物丰富的新药临床开发经验和强劲的商业化推广能力，共同加快推进创新 siRNA 疗法的开发，争取早日惠及更多高血压患者。信达生物制药集团总裁刘勇军博士表示，自几年前战略性布局代谢与心血管（CVM）领域新一代创新疗法，信达已经逐步进入高价值管线的收获期，信必乐®(PCSK9 单抗) 已获批上市用于治疗高脂血症、玛仕度肽（GLP-1R/GCGR）用于治疗糖尿病和肥胖即将递交首个 NDA、IBI311（IGF-1R 单抗）治疗甲状腺眼病进入 III 期临床、IBI128（XOI 抑制剂）治疗高尿酸血症海外已处于 III 期临床。与圣因生物的合作将进一步拓展信达在 CVM 领域的战略布局，并形成更完备的产品矩阵和长期竞争优势。AGT 是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的最上游前体，该靶点在血压（BP）调节中的作用已得到证实，抑制 AGT 具有公认的抗高血压效果。SGB-3908 可抑制 AGT 在肝脏中的合成，从而可能导致 AGT 蛋白的持久减少，进一步导致血管收缩素 (Ang) II 的减少，最终起到舒张血管、降低血压的效果。3、强生制药：引进 TROP2 ADC12 月 26 日，强生与 LegoChem 宣布已签订开发和商业化 Trop2 靶向 ADC 药物 LCB84 的许可协议。根据协议条款，LCB 将授予强生开发和商业化 LCB84 的全球独家许可。LCB 有资格获得高达 17 亿美元的总对价，其中包括 1 亿美元的预付款，2 亿美元的期权行权付款，潜在的开发、监管和商业里程碑付款，以及净销售额的分层版税。两家公司将在正在进行的 I/II 期临床试验期间进行合作，强生将全权负责期权行使后该药物的临床开发和商业化。据 Insight 数据库显示，如今全球已有 49 款 TROP2 ADC 在研，其中处于第一梯队的三款——吉利德的戈沙妥珠单抗（Trodelvy）、默沙东/科伦博泰的 SKB264、阿斯利康/第一三共的 DS-1062 已经即将进入商业化混战，分别处于获批上市、申报上市、临床 III 期阶段。全球药企正陷入 ADC 狂热之中。无论从交易数量还是金额上，2023 年相比于之前，在体量上都是惊人的。ADC 似乎已经成为各大药企的标配，后发者谁能真正跑出优势、跑出价值，还待时间的验证。ADC 类别药物全球交易趋势截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/）   多说一点Insight 年终盘点大放送12 月 31 日，2023 年已即将结束。Insight 照例准备了年终盘点文章，本周荐读：>> 年终盘点：2023 年国内 79 款生物药新药进入 III 期临床>> 2024 年有望获批上市的 20 款重磅新药封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

据 Insight 数据库统计，本周（12 月 17 日—12 月 23 日）全球共有 70 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 3 款获批上市，7 款申报上市，19 款获批临床，12 款申报临床。下文中，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。国内创新药进展国内部分，本周共有 46 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 4 款获批上市，1 款申报上市，7 款启动临床，14 款获批临床，14 款申报临床。本周国内首次启动临床的 11 款创新药（含改良新）来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）   获批上市1、李氏大药厂：PD-L1 单抗国内获批上市12 月 21 日，据 NMPA 官网显示，李氏大药厂索卡佐利单抗国内获批上市，用于治疗复发性或转移性宫颈癌（受理号：CXSS2101042）。索卡佐利单抗（Socazolimab）是基于 Sorrento 公司专利 G-MAB 库平台筛选出的 PD-L1 单抗，后被李氏大药厂引进。于 2018 年 6 月首次启动临床，2021 年 10 月 27 日首次申报上市，并于近日获批上市。此前披露的治疗复发或转移性宫颈癌患者的  I  期+扩展临床研究结果显示，Socazolimab 安全性整体评价为良好，大部分药物相关的 AE（不良事件）为 1 到 2 级，没有发生药物相关的 4-5 级 AE。有效性评价 ORR（  客观缓解率）为 15.4%，PFS（无进展生存期）为 4.4 个月，OS（总生存期）为 14.7 个月。Socazolimab 还正在探索针对广泛期小细胞肺癌、尿路上皮癌、食管鳞癌等。Socazolima 项目在研进度甘特图来自：Insight 数据库网页版（下同）当前国内已获批 5 款 PD-L1 单抗，这是第 6 款。此前国内获批 5 款  PD-L1 单抗2、罗氏：法瑞西单抗国内获批上市，为首款眼科双抗12 月 18 日，据 NMPA 官网显示，罗氏法瑞西单抗新适应症国内获批上市（受理号：JXSS2200032）。法瑞西单抗即 Faricimab，是全球首款眼科双抗。是一款靶向 VEGF 和 Ang-2 的眼内治疗药物，这 2 种途径可驱动多种视网膜疾病，包括 nAMD 和 DME。VEGF 和 Ang-2 通过破坏血管稳定性、导致新的渗漏血管形成、并增加炎症反应，从而导致视力下降，而 Faricimab 可同时强效、特异性地结合并抑制这两种途径。2022 年 1 月，Faricimab 首次获 FDA 批准上市，商品名为 Vabysmo。后续又陆续在欧洲和日本获批上市。2022 年全年，据罗氏财报，该药全球销售额为 6.20 亿美元。目前已在美国获批多项适应症：Faricimab 在美国获批适应症来自：Insight 数据库网页版相较于既往眼科疾病当前常用的抗 VEGF 药，Faricimab 具有更长效的优势。前者如阿柏西普、康柏西普、雷珠单抗等，每 4 周/次或每 8 周/次的频繁给药方式往往导致患者依从性受限。此前罗氏披露的 TENAYA、LUCERN、YOSEMITE 以及 RHINE 4 项 III 期临床研究结果表明，16 周一次给药的 Faricimab 患者组视力结果非劣效于 8 周一次给药的 Eylea 组，且有超过一半的患者，在一年时间内维持了 16 周一次的给药间隔。在安全性方面， Faricimab 总体耐受性良好，未发现新的或非预期安全性信号。在国内，Faricimab 于 2019 年 5 月首次获批临床，同年 7 月首次启动临床，并于 2022 年 8 月首次申报上市。此后又在今年 4 月、7 月申报新适应症，当前正在审评中。来自：CDE 官网国内也有药企布局 VEGF/Ang-2 双靶向药，包括信达生物 IBI324、奥赛康 ASKG712 以及友芝友/康哲药业 Y400 项目等。3、齐鲁制药：两款生物类似药接连获批上市12 月 18 日，据 NMPA 官网显示，齐鲁制药阿柏西普生物类似药获批上市，成为国产首款 。12 月 21 日，最新批件显示，齐鲁的另一款生物类似药注射用依那西普又获批上市，本周可谓是双喜临门。依那西普是全球首个应用于类风湿性关节炎和强直性脊柱炎的 TNF 抑制剂，原研公司为安进/辉瑞，于 2010 年 2 月在国内获批上市（商品名：Enbrel）。国内首款依那西普类似药为三生国健的益赛普，于 2005 年 1 月首次获批。此外，在国内已获批上市的另有赛金药业的强克以及海正药业的安百诺。齐鲁于 2013 年首次在国内获临床，2014 年 5 月首次公示临床试验，并于 2019 年 5 月首次申报上市，但未获批，去年 7 月再次申报上市，并于近日终于迎来好消息，获批上市。阿柏西普眼内注射溶液是全人源化的融合蛋白，可同时阻断 VEGF-A、VEGF-B 以及 PIGF，作用靶点更广；可更有效地结合 VEGF 二聚体；同时它作用时间更长，具有更持久的疗效。用于治疗新生血管（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）及糖尿病性黄斑水肿（DME）。阿柏西普是由再生元（Regeneron）和拜耳（Bayer）合作开发的，于 2011 年 11 获得 FDA 批准上市，商品名为 Eylea，并于 2018 年 2 月在中国获批上市。当前阿柏西普眼内注射溶液已在全球多个国家获批上市。阿柏西普数十亿美元的市场，也吸引了更多国内企业的目光。当前，除齐鲁以外，另有景泽生物、迈威生物等国产企业也在布局阿柏西普生物类似药。   新适应症申报上市诺华：「瑞波西利」新适应症国内报上市12 月 19 日，据 CDE 官网显示，诺华琥珀酸瑞波西利片新适应症国内申报上市（受理号：JXHS2300126）。推测适应症可能为辅助治疗 HR+/HER2-早期乳腺癌患者。来自：CDE 官网Ribociclib（瑞波西利/利柏西利/Kisqali）是全球第 2 款获批上市的 CDK4/6 抑制剂。此前已在美国获批多项适应症，据诺华财报显示，Ribociclib 2022 年全年销售额已达 12.31 亿美元。瑞波西利在美国获批适应症来自：Insight 数据库网页版在国内，Ribociclib 在 2021 年 10 月首次申报上市，并于今年 1 月首次获批上市，作为 HR+/HER2- 局部晚期或转移性乳腺癌绝经前或围绝经期女性患者的初始内分泌治疗，使用内分泌疗法治疗时应联用黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂。此后，又在今年 5 月获批一线治疗 HR+/HER2- 绝经后晚期乳腺癌。诺华此前披露了 Ribociclib 联合非甾体芳香化酶抑制剂治疗 HR+/HER2- 早期乳腺癌患者辅助治疗的 III 期 NATALEE 研究结果。2023 ASCO 会议上公布的数据显示，Ribociclib + 非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）治疗比单用 NSAI 在无侵袭性疾病生存率（iDFS）方面有显著优势（HR=0.748；95% CI，0.618-0.906；P =0.0014）。2023 SABCS 会上披露了最新 iDFS 数据。截止 2023 年 07 月 21 日，瑞波西利（RIB）+非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）组的 2549 例患者中，2.8% 完成了 3 年 RIB 治疗，35.5% 提前停用 RIB 或 RIB+NSAI，20.7% 仍在使用 RIB。NSAI 组 68.5% 继续接受治疗。结果显示，中位随访时间 33.3 个月，与单独 NSAI 治疗相比，RIB+NSAI 可显著降低 25.1% 的疾病复发风险（HR=0.749；95%CI：0.628-0.892；p=0.0006；RIB+NSAI 组、NSAI 组 3 年的 iDFS 率分别为 90.7% 和87.6%；且在所有次要疗效终点上的数据也是一致的，包括无远处转移生存期（DDFS）风险降低 25.1% 以及无复发生存期（RFS）风险降低 27.3%。安全性方面，未观察到新的安全信号。   拟纳入优先审评1、正大天晴/益方生物：KRAS G12C 抑制剂12 月 18 日，据 CDE 官网显示，益方生物 KRAS G12C 靶向药物格舒瑞昔片（D-1553 片）拟纳入优先审评，用于既往经一线系统治疗后疾病进展或不可耐受的、并且经检测确认存在 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。来自：CDE 官网D-1553（Garsorasib） 是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的 KRAS G12C 抑制剂，也是首个获得 CDE 突破性治疗品种的国产 KRAS G12C 抑制剂。今年 8 月，正大天晴以最高不超过人民币 5.5 亿元的首付款及里程碑付款与益方生物达成合作，获得 D-1553 在中国大陆地区开发、注册、生产和商业化的独家许可权。D-1553 在 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌中的早期临床（登记号：NCT05383898）结果于 2022 年在世界肺癌大会（WCLC）入选口头报告并于 2023 年 4 月发表于 Journal of Thoracic Oncology。研究结果显示，ORR 为 40.5%，DCR 为 91.9%，中位 PFS 为 8.2 个月，高于此前获得 FDA 批准的同靶点药物的 mPFS。此外，D-1553 还在探索针对结直肠癌的疗效，2023 ASCO 大会上披露了在晚期结直肠癌患者中的 I/II 期临床数据（登记号：NCT05383898），ORR 达到 20.8%，DCR 为 95.8%。KRAS 突变广泛存在于多个高致死率癌种中，其中 KRAS G12C 是一种特定的 KRAS 突变，约占所有 KRAS 突变的 44%。KRAS G12C 突变在肺癌、结直肠癌、胰腺癌及胆管癌中较为常见。弗若斯特沙利文数据显示，2016 至 2020 年，中国主要 KRAS G12C 突变癌种的发病人数从 3.8 万人增长至 4.3 万人，预计 2030 年将达到 5.8 万人。其潜在的巨大市场也在近些年吸引众多国内外企业布局。目前，全球仅有 Mirati Therapeutics Adagrasib 以及安进索托拉西布（Sotorasib）2 款 KRAS G12C 抑制剂获批上市。在国内，据 Insight 数据库显示，当前已有 27 款进入临床阶段。从新药申报趋势图看，从 2019 年开始国内逐渐申报靶向 KRAS G12C 新药临床项目，2021 年进入爆发期，随后 2022 年热度亦是不减，今年则已进入到报上市阶段。国内 KRAS G12C 抑制剂申报趋势图来自：Insight 数据库网页版刚于 11 月，信达/劲方合作开发的 IBI351 上市申请获 CDE 受理并纳入优先审评程序，用于至少接受过一种系统性治疗的 KRAS G12C 突变晚期 NSCLC，成为国内首个递交 NDA 的 KRAS G12C 抑制剂。此外，再鼎医药和百济神州分别引进了 Mirati 公司和安进制药已经在海外上市的 Adagrasib 和 Sotorasib，国内均已进入 III 期临床。加科思格来雷塞（Glecirasib）、成都华健未来 HJ891、勤浩医药 GH35 等也已进入 II 期临床阶段。2、华东医药：「利纳西普」新适应症12 月 19 日，据 CDE 官网显示，拟将华东医药注射用利纳西普（暂定）纳入优先审评，用于治疗治疗成人和 12 岁及以上青少年复发性心包炎（RP）以及降低复发风险。来自：CDE 官网此前，已申报上市，并于今年 1 月纳入优先审评，用于治疗成人和 12 岁及以上青少年冷吡啉相关周期性综合征（CAPS），包括家族性寒冷型自身炎症综合征（FCAS）、Muckle-Wells 综合征（MWS）。来自：CDE 官网ARCALYST®是美国 FDA 批准的唯一一款适用于 12 岁及以上人群的治疗复发性心包炎药物，是全球首创新药（First-in-Class）。ARCALYST®是重组二聚体融合蛋白，可阻断白细胞介素-1α（IL-1α）和白细胞介素-1β（IL-1β）的信号传导，于 2008 年获得美国 FDA 批准，用于治疗 CAPS、FCAS 和 MWS。2020 年，FDA 批准其用于治疗 IL-1 受体拮抗剂缺乏症（DIRA）。中美华东于 2022 年 2 月获得全球性生物制药公司 Kiniksa 的 ARCALYST®的独家许可。因冷吡啉相关的周期性综合征是罕见病且在中国目前无有效治疗药物，2018 年，注射用利纳西普被纳入国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布的《临床急需境外新药名单（第一批）》。ARCALYST®的引进不仅有望转变国内 CAPS 患者的治疗模式，更能够对复发性心包炎产生卓越的疗效。2019 年，FDA 授予 ARCALYST®治疗复发性心包炎突破性疗法认定，2021 年，ARCALYST®获 FDA 批准用于治疗复发性心包炎。心包炎是心包疾病的最常见形式，主要影响心脏周围组织的炎症性心血管疾病，其中，约 30% 的心包炎患者会经历复发，成为复发性心包炎。复发性心包炎是一种失能性疾病，患者会有反复的胸痛发作，严重时可能危及生命。目前，针对复发性心包炎的标准疗法较少，且副作用较大，临床治疗存在未满足的需求。值得一提的是，CAPS 和复发性心包炎都是罕见病，而中国是罕见病的单一最大市场，存在较大的市场潜力。由于患病率较低，开发罕见病药物的制药公司相对较少，因此存在较大的市场空白。据《2022 中国罕见病行业趋势观察报告》统计，2022 年中国罕见病患者约 2000 万，而目前国内被认定的罕见病种类仅为 131 种，远低于美国和欧盟认定的罕见病种类（均多于 6000 种），还有大部分的罕见病并未被目录收归其中。公开数据显示，根据欧盟和美国对罕见病的广泛定义，中国患有一种或多种罕见病患者可能超过 1 亿，潜在罕见病患者人数大概为美国的 4 倍以上。国内存在大量未被满足的患病群体，罕见病市场存在较大的市场增长空间。2020 年全球罕见病市场规模约为 4100 亿元，中国市场约 30-50 亿元，占比约为 1%。根据 BCG 预测，2030 年全球罕见病市场有望达到 1.3 万亿元，中国罕见病市场份额则有望达到 600-900 亿元，约占全球市场的 5%-7%。来自：西南证券研报与此同时，ARCALYST®海外销售数据持续攀升，获得众多医生和患者的青睐。据 Kiniksa 公布的 2023 年三季报，ARCALYST®第三季度实现产品销售收入 6480 万美元，同比大增 94.01%。2023 年 1-9 月，产品净收入约为 1.62 亿美元，据 Kiniksa 预计，ARCALYST®今年全年有望实现销售收入 2.2-2.3 亿美元，以中值计算相比 2022 年增长幅度将达到 84%。ARCALYST®在国内上市后有望复制其在海外的成功，ARCALYST®在国内注册上市的顺利推进，也将为国内罕见病患者带来新希望。   启动临床安进/百济 CD3/STEAP1 双抗国内启动临床近期，安进/百济在 CDE 临床试验登记与信息公示平台上首次登记启动了 CD3/STEAP1 双抗 AMG 509 的 I 期临床试验，针对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。AMG 509 为全球首款也是当前唯一一款进入临床阶段的 CD3/STEAP1 双抗。来自：CDE 官网AMG 509 是一款 CD3/STEAP1 双抗，可与人、灵长类动物的 STEAP1 抗原和 T 细胞表面的 CD3 受体结合。前列腺跨膜上皮抗原 1（STEAP1）是一种由雄激素诱导并在前列腺癌中高表达的细胞表面抗原。STEAP1 在尤因肉瘤（EWS）中也高度表达，且会形成 EWS / FLI1 的融合。EWS / FLI1 融合是该恶性肿瘤的主要致癌驱动因素。在结构设计上，安进利用了 Xencor 公司的 Xmab 2+1 非对称技术，且延长了这一蛋白的半衰期。AMG 509 刚于今年 6 月在国内首次获批临床，并于今日首次启动临床。在境外，据 Insight 数据库显示，安进当前正在开展一项 AMG 509 治疗去势抵抗性前列腺癌的 I 期临床试验（登记号：NCT04221542）。该试验于 2020 年 3 月启动，预计于 2026 年 6 月完成试验的主要指标。2023 ESMO 大会上公布的中期分析数据已显示出积极结果，详见下图：NCT04221542 中期结果来自：Insight 数据库网页版（下同）百济与安进在 2019 年 11 月达成了全球肿瘤战略合作关系，与安进共同开发包括 Tarlatamab 在内的 20 款抗肿瘤管线药物。据 Insight 数据库显示，在百济与安进合作的双抗项目中，百济已将 7 款双抗在国内推进至临床开发阶段。百济/安进共同研发 7 款双抗国内进入临床境外创新药进展境外部分，本周共有 29 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 2 款获批上市，6 款申报上市，9 款获批临床。   申报上市1、全球首款！第一三共/默沙东 HER3 ADC 申报上市12 月 22 日，第一三共与默沙东共同宣布，HER3 ADC 新药 Patritumab Derextecan 的 BLA 申请已获 FDA 受理并授予优先审评资格，用于既往接受过 2 种或以上系统治疗的、局部复发或转移性 EGFR 突变非小细胞肺癌。这是全球首款申报上市的 HER3 靶点新药，以往已是诸多光环加身，还获默沙东青睐成为 220 亿美元重磅交易中的关键资产，引起行业热议。HER3-DXd 是第一三共继 Enhertu 和 Dato-DXd 之后的第 3 款 ADC「得意之作」，进度上，它在同靶点 ADC 中遥遥领先，同类竞品药物当前处于早期临床阶段；疗效上，既往数据也初步展现了它在 EGFR 突变 NSCLC 上的疗效，可能为 EGFR-TKIs 治疗后进展、或不同耐药突变的广大患者群体提供新的治疗方案。本次上市申请是基于关键 II 期临床试验 HERTHENA-Lung01 的研究结果。这项研究（ClinicalTrials.gov, NCT04619004）此前曾在 2023 WCLC 中公布，纳入既往接受过一种 EGFR-TKI 治疗和铂类化疗的晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者，分别接受 2 种不同的 HER3-DXd 剂量方案：5.6 mg/kg IV Q3W 或 3.2-4.8-6.4 mg/kg。试验主要终点是 BICR 基于 RECIST v1.1 评估的 cORR。结果显示，在 225 例 EGFR-TKI 和铂类化疗后进展的 EGFR 突变局部晚期或转移性 NSCLC 患者中，ORR 为 29.8%（95%CI：23.9-36.2），包括 1 例 CR 和 66 例 PR；中位缓解持续时间为 6.4 个月（95%CI：4.9-7.8）。默沙东与第一三共的交易达成于 2023 年 10 月 19 日。两者就 HER3-DXd、I-DXd 以及 R-Dxd 3 款 Dxd-ADC 候选药物达成全球开发和商业化协议，以在全球范围内联合开发和商业化这 3 款 ADC，第一三共保持在日本的独家权利，并全权负责生产和供应。默沙东支付 45 亿美元预付款、10 亿美元的研发费用相关可退还预付款，以及最高 165 亿美元的商业里程碑金额，协议总金额高达 220 亿美元。其中，在 45 亿美元的预付款中，I-DXd 的 15 亿美元的预付款将在合同签订后一次性付清，而对于 HER3-DXd 以及 R-Dxd，各有 7.5 亿美元分别在 12 个月、24 个月后支付，且默沙东可能选择退出针对这两款 ADC 的合作，并选择不支付这两笔 7.5 亿美元的持续付款。从默沙东的角度来说，通过分别联手第一三共和科伦博泰，该公司已经在 ADC 时代建立起铜墙铁壁，与「药王」帕博利珠单抗强强联合，继续巩固肿瘤领域王者地位；从第一三共的角度来说，不光已经凭借 Enhertu 的突破性疗效证明 ADC 研发实力，获得巨大商业化成功，也同时牵手阿斯利康和默沙东两位顶级 MNC，将管线潜力发挥到最大……作为两家公司共同开发的新药，HER3-DXd 在申报上市之前，就已经积蓄了极高期待值，如今申报上市，新的征程又再度启航。2、「狙击」奥希替尼！强生 EGFR/c-MET 双抗一线适应症报上市12 月 21 日，强生宣布，已向美国 FDA 递交 EGFR/c-MET 双抗 Amivantamab（埃万妥单抗/Rybrevant）新适应症上市申请，联合第三代 EGFR 抑制剂 Lazertinib 一线治疗 EGFR 突变局部晚期或转移性 NSCLC 患者。来自：强生官网该申请主要基于关键 III 期 MARIPOSA 研究结果，旨在评估 Amivantamab 联合 Lazertinib 对比三代 EGFR TKI 单药奥希替尼、Lazertinib 一线治疗 EGFR 阳性晚期 NSCLC 的疗效及安全性。结果表明，Amivantamab+Lazertinib 相较于奥希替尼一线治疗 EGFR 突变晚期 NSCLC，PFS 显著更优，显著降低 30% 的疾病进展或死亡风险，无论患者是否伴脑转移均获益；DOR 延长 9 个月，OS 具有获益趋势。具体来看：中位随访 22.0 个月，Amivantamab+Lazertinib 组中位 PFS 为 23.7个月，而奥希替尼为 16.6个月（HR=0.70，P<0.001），2 年 PFS 率分别为 48%、34%。且无论患者是否伴脑转移，Amivantamab+Lazertinib 组的 PFS 获益一致。在 ORR 方面，Amivantamab+Lazertinib 组 ORR 为 86%，奥希替尼为 85%，中位 DOR 分别为 25.8 个月、16.8个月。Amivantamab 是全球首款获批上市的 EGFR/cMET 双抗，2021 年 5 月基于 Ib 期临床数据获 FDA 批准用于经含铂化疗后进展的 EGFR 外显子 20 插入突变 NSCLC。此后又在今年 8 月、11 月向 FDA 递交了 2 项补充生物制品许可申请（sBLA），适应症分别为：联合化疗（卡铂-培美曲塞）用于 EGFR 突变局部晚期或转移性 NSCLC 患者的一线治疗；联合化疗治疗接受奥希替尼治疗期间或之后疾病进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者。而此次申报适应症则是直接「狙击」奥希替尼，争夺千亿 EGFR 市场。奥希替尼自 2015 年 11 月获 FDA 批准上市以来，销售额一路上涨，2022 年全球销售额已达 54.44 亿美元。2023 年前三季度同比上涨 10%，达到 43.8 亿美元，仍居阿斯利康产品销售额榜首。在国内，Amivantamab 已于今年 10 月在国内首次报上市，联合卡铂与培美曲塞治疗具有 EGFR 20 号外显子插入突变的局部晚期或转移性 NSCLC（受理号：JXSS2300080），并于 12 月申报了新适应症（受理号：JXSS2300088）。详见 Insight 往期报道>>>强生 EGFR/cMET 双抗新适应症国内报上市   重磅交易超 17 亿美元！翰森制药再次牵手 GSK12 月 20 日晚，翰森制药与 GSK 共同宣布，双方就翰森制药自主研发的 ADC 新药 HS-20093 达成独家许可协议。根据协议，翰森制药将授予葛兰素史克开发、生产及商业化 HS-20093 全球独占许可权利（不含中国大陆、香港、澳门及台湾地区）。翰森制药将收取 1.85 亿美元首付款，并有资格就该产品收取最多 15.25 亿美元的相关事件达成时的里程碑付款。该产品商业化后，GSK 还将就中国大陆、香港、澳门及台湾地区以外的全球淨销售额支付分级特许权使用费。HS-20093 是一种新型 B7-H3 靶向抗体药物偶联物 (ADC)，由全人源化的 B7-H3 单抗与拓扑异构酶抑制剂（TOPOi）有效载荷共价连接而成，目前正在中国进行多项用于治疗肺癌、肉瘤、头颈癌及其他实体瘤的 Ⅰ 期和 Ⅱ 期临床研究。HS-20093 治疗晚期实体瘤的 ARTEMIS-001Ⅰ 期临床试验（登记号：NCT05276609）数据已在 2023 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布。结果显示，HS-20093 在小细胞肺癌、非小细胞肺癌和肉瘤中观察到初步的临床有效性，具有多个得到确认的疾病缓解和可管理的安全性。葛兰素史克计划于 2024 年在中国境外开展 HS-20093 Ⅰ 期临床试验。这是今年翰森制药在 ADC 领域第二次牵手 GSK，早在今年 10 月，翰森制药以8500 万美元首付款+最多 14.85 亿美元的里程碑款将 B7-H4 ADC 全球独占许可（不含中国大陆、香港、澳门及台湾地区）授权 GSK，主要用于开发其在卵巢癌和子宫内膜癌等妇科癌症领域的潜力。近年来 ADC 领域频发重磅对外授权。当前，据 Insight 数据库显示，近三年已有 24 个 ADC 新药 License out 交易事件，涉及 Claudin 18.2、TROP2、HER2、HER3 等靶点。近三年 24 个 ADC 新药 License out 交易事件数据来自 Insight 数据库（人工整理，如有纰漏请指正）封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！