Nanjing Anjin Pharmaceutical Co., Ltd.

"出海" 是当下中国生物医药企业扩增收入、提升竞争力和品牌价值的重要发展战略。中国生物医药企业正驶  向国际化 "深海"  ,  通过海外投资建厂、设立研发机构、技术转让、国际注册认证等多种方式,  全方位参与全  球市场竞争与合作,  整合并优化资源配置,  不断提升自身的国际化创新能力。如何在全球化浪潮中把握确定性, 实现国际化战略宏图,  以寻求新的增量,  是当下中国生物医药行业的一大命题。 “出海”是中国医药产业提速扩容的重要手段 中国医药产业概览 中国医药产业蓬勃发展,  药品创新能力显著提升,  市场规模保持增长;  在医疗卫生体系持续升级优 化和国际医药产业格局重塑背景下,    "出海" 已成为我国医药企业的重要发展战略 中国医药产业发展概况 我国医药产业发展加速“十三五”期间，生物医药产业已成为国家重点发展的战略性产业。《“十四五”医药工业发展规划》指出，我国规模以上医药工业增加值年均增长9.5%,  高出工业整体增速4.2个百分点;  规模以上企业医药研发投入年均增长约8%,   在研新药数量跃居全球第二位,  超1,000个新药申报临床;  47款国产新药获批上市,278个品种964件通过仿制药质量和疗效一致性评价;出口交货值年均增长14.8%创新药国际注册取得突破性进展,  企业对外投资更加活跃。 “十四五”以来, 我国医药产业面临日益复杂的内、外部环境,  挑战与机遇并存。全球医药产业格局演变,  人人才才技术等医药关键要素国际竞争加剧,产业链、供应链重塑节奏加快,  对我国传统优势出口医药产品提出更高要求, 我国医药产品向价值链更高点的 探索尝试面临挑战 与此同时,  随着药品集采、医保谈判、DRG/DIP支付方式改革、医疗反腐等政策实施深化,  我国医药卫生体制 改革持续推进,医疗保障制度不断完善;  我国经济转向高质量发展,  人民健康消费升级,  对医药产业提出更高要求。"构建以国内 大循环为主体、国内国际双循环相互促进的新发展格局 成为我国医药产业发展的必由之路。‘’ 全球医药市场规模分析 海外广阔的医药市场吸引着中国生物医药企业走出国门。据沙利文分析,  全球医药市场规模整体呈现增长趋势,2019年至2023年, 全球医药市场规模从13,245亿美元上升至14,723美元,  预计到2026年、2030年将分别达到17,667亿美元和20,694亿美元 其中, 中国医药市场仅次于美国医药市场, 位居全球第二, 在2023年达到2,315亿美元, 预计到2026年、2030年将分别增长至2,911亿美元、和3,732亿美元。 中国医药出海的内在驱动分析——利润承压 随着医保政策改革的不断深化、带量集采的不断扩容,  本土药企面临着产品和利润的双重竞争,  在承压之下出海寻求机遇 医保谈判 为完善我国医疗保障体系,  满足群众对 "好药" 的需求,降低群众医疗负担,  自2017年起我国启用医保谈判制度,  集13亿多参保人用药需求,  通过以量换价" 的市场化机制, 与医药企业进行药品价格磋商,  实现多方共赢。近年来,  每年医保谈判药品数量较为 稳定,  约150个,目录新增药品平均降价幅度维持在60%左右。但由于创新药研发具有投入高、研发周期长、风险高的属性,   医保谈 判带来的降价压力也驱动企业寻求新的增长点。 药品集采 药品集中带量采购以来,  平均价格降幅基本保持在50%左右,  近两批集采降价幅度接近60%。国家持续推进药品集采工作,  出台文 件要求扩大集采药品品种和公立医疗机构集采占比。"十四五 全民医疗保障规划提出到2025年,  公立医疗机构通过省级集中采购 平台采购药品金额占全部采购药品  (不含中药饮片)  金额的90%;  国家和各省级  (自治区、直辖市)  药品集中带量采购品种达500个 以上。在药品集采政策下,  医药企业的国内市场利润承压,  驱动企业加快拓展海外市场。 中国医药出海的内在驱动分析——政策利好 我国政府高度重视开展海外贸易,  多项政策多维度支持中国生物医药企业走出国门,  加快融入国际 医药市场全产业链 政策鼓励本土医药走向海外 我国政府鼓励医药企业走出国门,  迈向海外市场  2024年的《政府工作报告》提出通过对接国际经贸规则、扩大制度型开放,  扩大《“十四五”生物经济发展规划》、《“十四五”医药工业发展规划》、《关于“十四五”》 时期促进药品流通行业高质量发展的指导意见》等多个十四五规划鼓励中国医药业走出去,  在海外建立研发机构、开展 临床试验、建设生产基地、销售网络、供应链及服务体系,  加快融入国际市场全产业链,  打造国际知名的中国医药品牌  同时,  政策鼓励中国医药企业与 uc一带一路 国家共建境外项目 ,  并重视指导企业防范应对贸易保护主义、单边主义等外部挑战,  保障企业 人员在海外的人身和财产安全,  多维度推动我国生物医药出海进程。 中国医药出海的内在驱动分析——创新能力提升 中国医药创新能提快速提升,  在政策支持下,  我国药品临床试验数量增长加快,  创新药获批加速 中国医药研发能力提升,  质量更有保障 近十年,  中国生物医药行业药品研发能力快速提升,  展现出uc中国速度" 。2015年, 国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批 制度的意见》,  针对当时我国药品注册材料质量不高影响审评审批效率,  仿制药与国际先进水平差距大临床急需新药审评时间过长等情况, 要求提高审批审批质量、解决积压申请、加快仿制药一致性评价、鼓励以临床价值为导向的创新药研发等, 推动我国医药创新研发能力提升,  加快  好药新药"  上市。之后,  《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》的印发, 标志国内仿制药质量和疗效一致性评价工作全面展开,  政策推动仿制药研发能力及产业整体提升;  《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导 原则》出台,  提升了国内肿瘤药临床研发的标准, 为中国临床试验与国际标准的进一步接轨打下基础;  《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求(征求意见稿)  》发布,  标志注射剂一致性评价正式启动 创新药研发土壤成熟,  创新疗法占比提升 随着中国创新药研发土壤成熟,  近年来,  我国创新药管线数量不断增多.2018-2020年,  我国新药临床试验数量为2,758条,  其中化药占比约60%  抗体类药物研发已有探索。2021-2023年,  我国新药临床试验数量为5,216条,  增长近一倍;  抗体偶联药物(ADC)的临床试验数量占比从1.8%增长至4.9%以基因疗法、溶瘤病毒、核酸药物、细胞治疗为代表的创新疗法占比也在提高。 创新药产品获批加速 我国创新药上市获批加速,  NMPA发布的2019-2023年的年度药品审评报告显示,  我国创新药获批数量整体处于较高水平。 中国医药出海的内在驱动分析——接轨国际标准 我国加快与国际医药法规接轨、标准互认和质量互信,  为中国医药产业国际化发展打下坚实的基础, 提升我国药企的国际竞争力 国际人用药品注册技术协调会  (ICH) ICH是当前全球药品注册领域的核心国际规则制定机制,  其发布的技术指南被全球主要国家药品监管机构接受和转化 2017年6日中国加入ICH  我国药品研发与注册申报开始与国际接轨2019年, 《多区域临床试验计划与设计的一般规则》  (ICH  E17指导原则) 落地,  中国药企可实现全球同步研发与注册。《2023年度药品审评报告》指出我国除《Q4B:  药典》和《Q6B:  质量标准:  生物技术产品及生物制品的检查方法及可接受标准》两个指导原则将在2025年版《中国药典》中逐步实施外,  其余ICH指导原则已通过发布  适用公告、接受并翻译指导原则原文的形式实现充分实施O  ICH全部指导原则在我国的落地实施工作基本完成,意味着我国药品注册申请、审评审批、质量控制等全面与国际接轨,  中国在药品研发、注册、生产等全生命周期展现出国际化水平  国际药品认证合作组织  (PIS/C) PIS/C最初是欧盟为保证药品GMP执行的一致性而成立药品检查联盟  (PIC)  , 由各国GMP检查机构组成, 后经发展为PIC/S, 成为促进GMP国际交流合作和检查标准统一的重要媒介PIC/S通过制定国际通行的药品GMP指南,  统一各国药品GMP检查标准,  使联 盟成员国药品监管机制之间合作互信加入PIC/S是我国多边GMP互认的需求, 也是未来我国加快推进药品国际化发展的必然选择2021年9月NMPA致函药品检查合作计划(PIC/S)  , 申请启动预加入程序随后, 我国积极推进加入PIC/S工作, 加强与PIC/S沟通, 深入研究78个评估指标.2023年9月NMPA正式向PIC/S递交申请材料, 11月 PIC/S致函确认我国为PIC/S正式申请者。未来,我国正式加入PIC/S后, 将促进更新和完善我国GMP标准和相关技术指南,  使我国药品检查体系逐步与国际接轨,  实现药品GMP检 查的国际互认,  提升我国药企的国际竞争力 世界卫生组织预认证  (WHO PQ) WHO  PQ是为帮助发展中国家应对医药监管体系不完善, 对药品的审评及监管能力有限,  但存在公众急需用药的情况而建立的。发展至今,已覆盖免疫接种设备、体外诊断、检验服务、药物(制剂、原料药、药品质控实验室)  、疫苗、病原体传播控制产品等。WHO公布产品评估意向书清单  (Expression of Interest for Product Evaluation)  并负责对申报企业提交的资料进行审评、现场核查、 药品质量及供货稳定性评估, 以确保通过审评的药品安全、有有效效  质量可控。通过WHO  PQ认证即成为联合国采购供应商,  产品可在多个发展中国家上市,  显著提高上市效率;  另外,  经过PQ认证的企业,  其生产体系已获得国际权威机构认可,  有助于企业获在全球化中得国际市场的信赖。WHO  PQ认证已成为我国疫苗出口的重要途径。截至2024年7月 1 日,  WHO官网显示我国已有11款疫苗通过PQ认证,  涉及HPV疫苗、甲肝疫苗、流感疫苗、日本脑炎疫苗、脊灰疫苗、水痘疫苗6大类型 中国医药出海的外在驱动分析 在全球化趋势下,  发达国家市场和  "一带一路"  新兴国家市场是中国医药出口的重点目标 发达国家市场 美国、欧洲、日本等发达国家和地区是全球创新药市场的主要集中地,  且持续优先享受创新药品带来的疗效优势与此同时,  发达国家或地区的医疗支付体系通常更为完善。近五年,  美国FDA 以及欧盟EMA批准上市的创新药数量较为稳定,  其中FDA批准的创新 药数量最多,  2018年-2023年累计批准上市302种新分子实体。且创新药的定价水平显著高于中国本土,  我国创新药进军海外市场, 有望开拓更广阔的市场空间,  获得更高的收益水平。 一带一路" 新兴市场 uc一带一路 是我国政府于2013年倡议并主导的跨国经济带,  截至2024年72 , 中国已与154个国家或地区签署了共建 一带一 路" 合作文件,  加入 一带一路 的国家或地区人口数占全球人口总量比例超65%。由于加入一带一路 的国家主要为中、低收 入国家,  其人口基数庞大,  部分国家医疗基础薄弱但卫生支出增长快,  药品自给率较低, 依赖进口, 拥有亟待挖掘市场潜力 中国 医药保健品进出口商会数据显示,  2023年我国在 uc一带一路" 市场中药类和西药类产品出口额分别为18.6亿美元、189.9亿美元,  虽然金额较2022年有所下降,  但仍表现出发展韧性基于一带一路 国家或地区与我国不断升级的自贸协定,  中国医药将加速开辟 新兴市场,  进一步释放国内医药产能 中国医药企业出海策略的战略意图 中国医药企业出海的意图包括提振估值、拓宽销售地域、获取更高收益,  以及提升品牌影响力 提振公司估值 ：出海有助于证明公司研发能力和产品竞争力，更重要的证明公司的商业化能力，从而提升公估值 "出海" 不仅是对产品市场价值的有力证明,  更能展现企业在全球范围内的研发实力,  从而增强投资者信心,  提升公司估值2023年12月百利天恒全资子公司Systimmune与百时美施贵宝就BL-B01D1  (EGFR/HER3双特异性抗体药物偶联物)  的开发和商业化权 益达成独家许可与合作协议,  百时美施贵宝将获得BL-B01D1在除中国大陆外的全球其它地区的开发和商业化权益。根据协议,  Systimmune将获得8亿美元的首付款,  和最高可达5亿美元的近期或有付款,  开发、注册、销售等里程碑付款最高可获71亿美元额外 付款,  潜在总交易额最高可达84亿美元。该项License-out交易创造了国产药物授权出海交易金额新纪录,   当天百利天恒在科创板的 股价由109.26涨至131.11  单日涨幅20.00%。 拓宽销售地域：广阔的海外市场带来巨大需求，助力本土药企打破国内销售天花板 广阔的国际市场展现出庞大的需求潜力,  助力本土药企打破国内销售天花板,  实现销售和收入的显著增长。汉曲优  (HLX02,   曲妥 珠单抗生物类似药) 是复宏汉霖独立研发的生物制剂。目前,  汉曲优® 已获得包括中国、英国、瑞士、澳大利亚、新加坡、阿根廷、 沙特阿拉伯等近50个国家和地区药品监管机构的上市批准,  商业化权利通过授权协议扩展至全球约100个国家和地区,  显著扩大了其 市场销售范围。销售地域的拓展也有效地提升了汉曲优的全球销售额,  2023年汉曲优®在海外市场的销售额较上一年度实现了 162.3%的增长,  凸显了汉曲优在满足全球患者医疗需求方面的潜力及其出海策略的成功。 获取更高收益：国内内卷激烈，探寻海外新兴市场可进一步释放国内医药产能，获得更大的商业回报 企业实现业绩增长的目标有两条主要路径,  一条是 uc进医保" ,  另一条是 "出海" 。随着医保谈判和带量采购政策的深化,  国内医  药行业产品和价格《《双内卷" ,  越来越多的国产药企将目光投向海外市场  2023年11月和黄医药研发的呋喹替尼获得FDA批准用  于治疗既往曾接受过相关化疗和靶向治疗的成人转移性结直肠癌患者, 成为首个成功出海的实体瘤TKI抑制剂公开信息显示,   呋喹  替尼5mg*21粒规格产品在美国市场的定价为25,200美元,  约8,456.0元人民币/粒，而在中国市场5mg*7粒的定价为2,513.7元人民币, 约359.1元人民币/粒。呋喹替尼在美国市场定价是中国市场的近24倍。2023年,  上市后一个多月呋喹替尼已实现1,510万美元销售额; 武田财报数据显示,  呋喹替尼从2023年11月上市到2024年Q1结束,  销售额已实现101亿日元,  约6,500万美元,  超过呋喹替尼2023 年H1在中国的销售额5,630万美元。 提升品牌影响力：全球市场对创新能力提出更高要求，企业不断加强自主研发并整合产业链资源，提升品牌价值 随着全球市场对医药创新能力提出更高要求,  企业正不断深化自主研发并整合产业链资源,  以提升品牌价值 百济神州的泽布替尼 是首款全自主临床并自主商业化的国产创新药,  已在65个国家或地区获批,  实现了国产创新药的全球商业化突破 泽布替尼覆盖了包括套细胞淋巴瘤 (MCL)和慢性淋巴细胞白血病  (CLL) /小淋巴细胞淋巴瘤  (SLL)  在内的多种适应症,  并在针对CLL/SLL适应症 的头对头临床试验中展现出比一代BTK抑制剂伊布替尼更优异的疗效和安全性。在25个月随访期内,  疾病进展比例为泽布替尼11% 对比伊布替尼25%  死亡率为泽布替尼3.7%对比伊布替尼5%  客观缓解率(ORR)为泽布替尼93%对比伊布替尼85% 泽布替尼的 无进展生存期  (PFS) 和客观缓解率指标均显著优于伊布替尼,凸显了百济神州的研发能力2023年, 泽布替尼的海外销售额占总销售额的比例高达84.6%  反映了其在全球医药市场的竞争力和在全球医患中的广泛认可。 从原料药海外销售到仿制药出海，再到创新全球化，不断刷新中国医药出海路线图 中国医药出口情况总览 中国医药企业出口总额震荡中有增长,  稳步向高质量发展迈进 中国医药出口概况 中国医药企业出口总额震荡中有增长,  医药工业稳步向高质量发展迈进,  据中国医药企业管理协会数据显示,   中国医药企业出口交 货值从2019年的2,116.9亿人民币增长至2021年的4,752.6亿人民币, 随后开始回落; 到2023年,  我国医药出口交货值为3,371.5亿人 民币。我国医药出口交货值的下降主要是由于全球新冠疫情得到控制,海外对新冠疫苗等产品的需求量下降。虽然我国出口金额在 2022年开始放缓,  但整体仍保持增长趋势。 中国医药出口分析 根据中国医药保健品进出口商会数据,  我国2023年出口药物以原料药为主  (73.1%)  , 制剂、 中药类  (不含保健品)  、生化药  (除疫苗)  占比分别为11.3%  8.8%和6.5%  按出口国家拆分,  我国制剂主要出口国家或地区为欧盟、 美国、东盟、澳大利亚和韩国,  共占出口额的比例超60%。 中国医药企业出海历程分析 中国医药出口从原料药到仿制药,  再到创新药,  逐步走向全球医药产业链价值高点 中国医药企业出海历史 1992年,  海正药业获首个FDA证书,  开启中国原料药出海之路;  2006年,  微芯生物转让西达本胺的海外权益,  创新药出海实现了从0到1的突破;  2017年, 华海药业的帕罗西汀胶囊成为首个在美专利挑战成功的首仿药;  2022年,  传奇生物的Carvykti获FDA批准上市,  为首款成功出海的CAR-T产品。从原料药到仿制药再到创新药,  中国医药企业积极应对国际医药市场的激烈竞争。出海已是大势所趋,  未来将有更多的中国医药企业成功出海,  深入融入国际医药全价值链,  让中国医药为更多的患者提供帮助。 覆盖发达及新兴国家和地区，中国生物医药持续探索海外市场 发达国家和地区的市场分析——美国    美国医药消费能力强, 人均医疗支出高,  拥有一个多元化且高覆盖率的医疗保障体系;进入美国市 场,  地缘政治因素、支付报销收紧及供应链等挑战应得到重视 宏观经济指标 根据World  Bank数据,  2023年美国的国内生产总值  (GDP)  达到27.4万亿美元, GDP增长率为2.5%人均GDP达到8.2万美元,  年增长率为2.0%2023年,  美国总人口达到3.4亿,  人口增长率为0.5%。 医疗支出方面,根据美国医疗保险和医疗补助服务中心数据,  2022年美国医疗支出达到4.5万亿美元,增长4.1%;  人均达到1.4万美元,占当年GDP17.3%。《National  Health  Expenditure  Projections,  2023-32》指出, 预计在未来十年, 美国医疗支出的增长将超过GDP的增长,到2032年医疗保健占GDP的比例将达到19.7% 高于2022年的17.3%。 医疗保障体系 美国医疗保障系统主要由私人医疗保险  (PHI  、政府医疗保险  (Medicare)  和政府医疗补助  (Medicaid)  组成。其中,   Medicare是联邦政府为65岁及以上老年人和某些残障人士提供的健康保险计划;  Medicaid是由联邦和州政府共同为收入和资源有限的人士提供, 例如养老院护理、个人护理、医疗服务运输以及家庭和社区服务等;  PHI是指由私人健康保险公司销售的健康保险计划,   包括雇主赞助的计划,  且雇主提供的团体医疗保险是美国最主要的保险形式, 2022年覆盖率约65.6%;  另有6%的美国人在工作场所以外的个人/家庭健康保险市场购买私人保险,  包括交易所内和交易所外。 药品监管制度 美国食品与药品管理局(FDA)和州政府卫生局负责美国主管药品监督管理, 其中FDA是药品安全监管主体,包括审评部门(CDER、CBER等)和监管实务办公室(ORA)以及隶属于CDER下的综合质量管理小组 (IQA)  。CDER主要监管处方和非处方药、新药、仿制药上市前评估, 并负责药物的安全性、质量以及有效性工作;CBER负责生物学治疗产品,  保证血液、血液制品、疫苗、过敏原制品以及生物治疗产品的安全性和有效性;ORA检查范围广泛,包括人用和兽用药品、疫苗、医疗器械等。法律方面, 《Federal Food, Drug, and Cosmetic Act   (FD&C Act  》是基础法律,   赋予了FDA的监管权并规定了相关审批和监管程序; 《CurrentGood Manufacturing Practice   (CGMP)》规定了用于药品生产、加工和包装的方法、设施和控制的最低要求。 出海美国市场存在的主要挑战 地缘政治因素：2018年以来,  美国政府对我国医疗企业进行了多轮打压,  包括以安全为借口的审查、额外征收关税、对实体和个人实施制裁、制定歧视性法案、限制有关人员流动、推动 供应链脱钩等。 支付报销收紧：鉴于美国老龄化的加重及医疗创新产品增加, 支付方承担的医疗支出持续增长。中国药企应充分了解美国保险公司针对相关药品的报销政策, 掌握主动权,  提升药品的可及性。 供应链本土化：2020年, 美国提出鼓励企业在本土生产药品合原料药, 加快关键原料药战略储备, 以减少对中国等海外供应的过度依赖 未来,中国药企在美国市场将面临床多本土企业的竞争,  跨境产品运输也将面临更严的监管。 发达国家和地区的市场分析——欧盟 欧盟市场准入管理规范,  医疗支付能力强;  然而欧盟不同国家监管制度存在差异,  出海策略应考量上市国家顺序、 进入方案等。 宏观经济指标：根据World  Bank数据,  2023年欧盟27个成员国共有人口4.49亿, 同比增长0.5%;  欧盟GDP为18.4万亿美元,  人均GDP达到4.1万美 元,GDP增长率为0.5%欧盟成员国人口老龄化程度(>65岁)持续加深,欧盟《2024  Aging  Reporting》数据分析显示,  2022年欧盟成员国老龄化程度为21%,  意大利、葡萄牙人口老龄化程度最高, 占比均达到了24%预计欧盟成员国老龄化程度将在2070年 增长到30%。2021年,欧盟的医疗总支出为1,591.9十亿欧元,人均医疗卫生支出为3,562欧元,占当年GDP的10.9%。 医疗保障体系：欧盟成员国的医疗保障体系可分为国民公费服务  (NHS)  、社会医疗保险  (SHI 、私人医疗保险  (PHI)  、NHS与SHI结合PHI与 SHI5结合种类型  NHS覆盖全国民众及长期居住者, 按一般税收情况缴纳保险费后可享受统一的医疗福利, 具有普遍、平等、公平 等特点,  代表国家有西班牙、意大利、葡萄牙等;  SHI筹资基于医保缴费,  代表国家有法国、奥地利、比利时等;  芬兰采用NHS与SHI结合保障制度；德国采用PHI与SHI结合制度。 药品监管制度：欧盟药品监管体系由成员国药品监管机构、欧盟委员会和EMA构成。欧盟的药品注册程序包括集中程序 (CP) 、分权程序(DCP)、互认可程序  (MRP) 、成员国程序(INP),欧盟药品局  (EMA)负责CP审批,药品局总部 (HMA)  负责DCP和MRP审批,各成员国药品监管机构负责本国的INP审批。其中,通过CP审批的药品允许上市许可持有人将药品投放整个欧盟市场,  必须采用CP审批的药品包括生物技术衍生产品、孤儿药,  以及活性物质  (2004年5月20 日后获得欧盟授权)  用于治疗艾滋病、癌症、神经退行性疾病或糖尿病的药品,  评估时长为210天。 出海欧盟市场存在的主要挑战 市场环境复杂：欧盟各国在药品注册与医保支付体系上有所不同,  因此,  仅设立单一的市场战略难以 应对各国市场。对于缺乏欧洲市场运营经验的中国公司来说,  满足不同监管机构和支付方的要求是一项较大的挑战。 进入方案选择：进入欧盟市场的方案可选择成熟的当地企业或MNC合作,  或在欧洲自建运营团队主导或参与产品上市 中国企业应从长远角度出发,  思考并确定公司最终目标是仅在欧洲销售某药品,  迅速回收投资,  还是掌握药品控制权,  在欧洲建立自有品牌。 上市国家顺序：欧盟不同国家之间的准入体系存在差异,  中国药企需考虑国家进入顺序 可选在市场准入相对较易、医保进入相对较快的国家作为首选例如德国,  药品获得EMA批准后可以直接进入德国医保,  且在与医保谈判时,  药企拥有一年的自有定价权。 发达国家和地区的市场分析—— 日本 日本人口老龄化严重,  医疗保障体系完善;  然而,日本监管机构对临床试验要求高、审查严格,  造 成临床研究进展较慢且成本高。 宏观经济指标：根据World  Bank数据,  2023年日本人口总数约1.25亿,  同比减少0.5%;  2023年日本GDP达4.21万亿美元, GDP增长率为1.9%,  人均GDP约3.4万美元  根据日本总务省人口统计数据,  2023年日本65岁以上人口达3,624万人,总人口老龄化比例达到了29.0%;  预 计到2070年,每4人中就有1人75岁以上。根据WHO数据,  2021年日本医疗支出达5,417.3亿美元, 占当年GDP 比例为11% 人均医 疗支出达4,347美元。根据Statista数据,  2022年日本人均医疗支出达5,250.6美元,同比增加20.8%。 医疗保障体系：日本的医疗保障属于社会医疗保障模式,  具有强制性,由职工健康保险、居民健康保险、老人健康保险和长期保健保险组成 职工健康保险制度有两个独立的管理系统, 一个是中央政府管理系统,  覆盖中小规模公司的员工; 另一个是保险社团管理系统,  大规模 公司作为独立的保险人 居民健康保险主要针对农业人口、退休人员、自由职业者和无工作人群, 可分为市町村国保和组合国保针对本国人口老龄化持续加重问题,日本建立了老人健康保险和长期保健保险制度  除了强制性健康保险之外, 日本还有营利性的 私人健康保险, 覆盖私立医疗机构的卫生费用并允许使用者付费和共付。医保实现全民覆盖的前提下,日本的卫生筹资全部由公共 医疗保险负担,  价格也受政府统一管理;但卫生服务供给则以《《医疗法人" 等社会资本办医为中心》 药品监管制度：日本的药品安全监管责任由厚生劳动省(MHLW)及药品与医疗器械管理局(PMDA)共同承担MHLW主要由内政部和外设组织组成。医药生活卫生局  (PSEHB)  作为MHLW的内部11个事务局之一,主要确保药品、准药品  (功能性食品、药用化妆品等)  、化妆品、医疗器械等的有效性和安全性,  其中新药的临床试验、审批审查、药品的上市后监督和管理  (再审查、再评价)等职责均在 该局管辖范围之内PMDA主要负责药品从临床研究、注册审查到上市整个过程的科学审查,  上市后安全监测及负责对ADR受害者及药品或生物制品造成的感染者提供补偿性赔偿  日本药品监管领域最高法律《药事法》(PAL)  , 后更名为《药品和医疗器械法》 (PMD Act, 简称《药械法》)  , 依据此法律,日本制定了一系列政令及省令  (厚生省令)  , 共同组成了日本药品法律法规体系。 出海日本市场存在的主要挑战 临床试验进展慢：日本PMDA法规完善,  对临床试验的要求与细节更严格, 日本民众高度关注临床试验 的风险及副作用,  且因为80%药品可有医保支付,  故愿意参加新药试验的意愿较低,   导致患者入组慢,  临床实验进展缓慢。 先驱审查认定：日本先驱审查制度支持具有全球首创性、处于早期阶段、疗效显著的药物在日本尽快 上市,  是企业进入日本市场的需关注的重要政策 但先驱审查要求将日本作为全球第 一个递交申报的国家,  企业需权衡全球市场战略进行抉择。 MAH营业资质：药品在日本申报上市需具备MAH营业资质,中国企业可选择先在当地建立团队申请 MAH营业资质,  或找当地具有MAH营业资质的代理人申报上市。这对于不熟悉日本市场,没有当地关系网的企业是一大挑战。 新兴国家和地区的市场分析——东南亚 东南亚市场方兴未艾,  前景宽阔,  但部分国家支付能力有限,  且医药制造基础较薄弱,  监管存在差 异性,  本士化的合作伙伴相对较为稀缺 宏观经济指标：根据World  Bank数据,  2023年东南亚地区11个国家总人口数超过6.8亿。东南亚地区总GDP为3.8万亿美金,  但各国经济发展差异显 著,  印尼GDP最高,  为1.4万亿美金,  东帝汶最低,  为22.4亿美金;  人均GDP新加坡最高,  为8.5万美元,   缅甸最低,  为0.1万美元各国经济整体呈现稳步增长,  GDP增速最快的国家是菲律宾,  同比增长5.5%  柬埔寨其次,  增长5.4%。 东南亚的医疗保健支出尚未达到全球平均水平,  但预计将迅速增加,  于2030年达到2,700亿美元,  年复合增长率达8%,  其中新加坡 的医疗保健支出将增加200亿美元。此外,  东南亚面临着医疗资源严重短缺的问题,  平均每1,000人口仅0.8名医生。 医疗保障体系：东南亚各国医疗保险制度的总体覆盖率较高,  但医疗水平和医疗资源差距较大。在2021年世界健康安全指数(GHS)榜单中,泰国和新加坡分别位列亚洲第5、第24而柬埔寨和东帝汶分列第126、第154泰国自2001年起实施一项30泰铁计划 的全民医保项目,12岁以上的泰国公民每人每次就医只需自付30泰铁(约合6元人民币)  。新加坡的医疗保障体制包括强制储蓄的《《保健储蓄计划( Medisave)  , 个人自愿投保、全国覆盖率超76.5%的《健保双全计划"  ( Medishield)  和为贫困人群设立的保健基金计划 (Medifund) 》 。缅甸实行低水平的公费医疗制度,平均每万人仅拥有6.1个医师和6张床位  柬埔寨的医疗保险机制尚未实现全民覆 盖,强制医疗保险仅针对私营部门雇员和公务员。 药品监管制度：东盟国家于1999年成立医药产品工作组  (PPWG)  ,希望从区域层面推进东盟各国监管标准协同、监管检查互认,以降低创新药在 各国上市的成本。在ICH、PIC/S等国际标准和原则指导下,  东盟逐步推进各国监管趋同,并成立联合评估协调小组, 试点联合评估程序(JA)  ,但目前仅有两个抗疟药通过此程序获批上市。东南亚各个国家药品准入政策不同,  新加坡建立了独立的药品审评审批 监管程序,  其他国家的药品监管体系相对薄弱,主要参考或依赖其他国家的监管决策结果  以药品上市许可(CPP)为例,  新加坡对是否获得其他国家CPP没有要求,  印度尼西亚、马来西亚、菲律宾、泰国等国家则不同程度地要求获得来自其他国家的CPP。 出海东南亚市场存在的主要挑战 合作伙伴有限：东南亚本土药企较少,  虽然市场空间大,  但同时也带了具有相关业务资质的企业少的问题。中国药企在出海东南亚时需谨慎选择合作方,  充分评估拟合作对象的注册能力、 商业化推广能力等。 支付能力较弱：东南亚各国经济水平发展不一,  仅新加坡一个发达国家,  部分国家的医疗支付能力较弱,  这对出海产品的定价及销售策略提出挑战。 监管制度的差异化：东南亚本各国对药品监管的法律、法规与国内存在差异,  不同国家之间也存在不同,如在临床方案设计上,  东南亚各国对标准治疗方案、受试者入组标准等要求不同,  中国在东南亚开展临床研究面临挑战。 新兴国家和地区的市场分析—— 巴西 巴西是南美洲主要医药市场, 实行免费医疗制度,  医疗消费随GDP增长而不断提高;  进入巴西市场, 税收和产品注册是两大核心挑战 宏观经济指标：根据World  Bank数据, 2023年巴西总人口数达2.2亿,同比增长0.5%; 2023年巴西GDP达2.2万亿美元, GDP增长率为2.9%  人均 GDP约1.0万美元;  2021年巴西医疗支出占GDP 比例为9.9% 人均卫生支出1,625.6美元。根据巴西地理统计研究所  (IBGE)  数据,  巴西人口老龄化问题正在加剧, 2022年巴西≥65岁人口占总人口比例的10.9%,<14岁儿童人口数量占比19.8%。 医疗保障体系：巴西医疗保健系统由公共系统与私营系统组成,提供统一的医疗服务,   而非互补性服务。公共系统具有无偿性与普遍性,私人医疗保险部门具有自愿性。根据IBGE数据,除医疗诊断和治疗, 公共系统还为部分慢性疾病提供免费药物,  并针对老人和儿童提供国家疫苗接种计划。作为巴西公共医疗体系的一部分, 统一医疗保健系统 (SUS) 是大约72%人口的医疗服务唯一提供者,而私人健康保险公司运营的私立保险则为有支付能力的群体提供服务巴西公共医疗保健系统参与度和医疗支出比例水平较低, 公共医疗保健系统以100%人口覆盖率却仅占医疗保健总支出的41%  而私营部门以25%的人口覆盖率承担了59%的医疗保健总支出占比。 药品监管制度：巴西的药品监管制度主要由巴西国家卫生监督局  (ANVISA)  负责。ANVISA的主要职责是通过执行对生产、营销和使用受卫生法规约束的药品、医疗器械等产品和服务的卫生控制,促进公众健康的保护OANVISA还负责对相关的环境、工艺、成分和技术进行监管, 并在港口、机场和边境实施控制,以确保卫生标准的严格执行  药品由ANVISA负责全面监管, 包括临床试验许可、API及药品和生 物制品的市场授权,以及上市后变更管理。药品监管类别包含新合成和半合成药物、仿制药、类似药物(品牌仿制药)  、强效药(顺势疗法、哲学药物和抗同毒药)  、特定药物、通知药物(低风险)  、OTC药物、草药药物、医用气体、生物制品和放射性药物。其中新合成和半合成药物、仿制药、类似药物 (品牌仿制药)  分别主要依据法规RDC 753/2023、RDC 753/2023、RDC 753/2023; 临床试验的提交和批准依据包括RDC09/2015和RDC205/2017(罕见病特别程序)  。 出海巴西市场存在的主要挑战： 税收挑战：巴西的税收制度是全球最复杂的税收制度之一,  不同州、市、联邦有各自的税种及税 率。这意味着中国企业进入巴西市场时,  需要充分了解每个细分市场的税收政策,  做 好税收筹划,  可通过专业税务咨询机构帮助制定税收策略。 产品注册：巴西药品审查制度严格,  在南美地区是先行制定生物药品标准的国家之一  巴西政府 只接受巴西国内生产商或国内进口商对健康产品进行注册。同时,  申请注册企业还需 持有AFE资质,  境外制造商不能更换AFEo   因而进入巴西市场,  在税务咨询以及产品 注册过程中,  企业可以寻求专业的合作伙伴。 新兴国家和地区的市场分析——中东 中东地区国家经济水平差异大,  医疗保障及监管制度不一;进入中东市场,  面临着医疗需求差异、 政治动荡、 监管差异及绿色发展等挑战 宏观经济指标：根据World Bank数据,  2023年中东与北非地区人口总数约5.0亿,  同比增长1.5%;  GDP达4.3万亿美元,  人均约8,561.9美元。其中,   埃及人口最多, 2023年口总数达1.1亿,  伊朗位列第二,  总人口数约8,917.28万人。GDP排名第一的国家是沙特阿拉伯,  2023年达 3,959.3亿美元, GDP增长率达3.8%  人均约3,512.6美元;  卡塔尔是中东地区人均GDP最高的国家,  高达8.75万美元2021年黎巴 嫩医疗支出占GDP 比例10.1%  位列第一;  阿联酋国内人均私人医疗支出最多,  2021年约1,459.3美元。商务部预测到2025年沙特医 疗保健支出总额将达到2,200亿里亚尔。 医疗保障体系：沙特阿拉伯的医疗保健系统由公立和私立医疗服务体系组成  目前主要通过卫生部并通过其他政府卫生机构加强向所有沙特公民和在公共部门工作的外籍人士免费提供医疗保健,私营部门在提供医疗保健服务方面的作用和参与也不断增加,  政府要求在私营部门工作的外籍人士享有由雇主支付的一定程度的医疗保险阿联酋要求所有公民和居民参加健康保险体系, 所有雇主必须为雇员及其家属提供健康保险,自2025年起私营部门雇员和家庭佣工将被纳入强制医疗保险计划, 规定要求私营部门为雇员购买强制医疗保险。 药品监管制度：阿布扎比卫生署(DOH)是阿联酋首都阿布扎比酋长国医疗保健部门的监管机构,  2023年成立的阿联酋药品管理局(EDE)将取代原阿联酋卫生预防部 (MOHAP)接管药品和医疗器械的监管工作, 药品监管主要依照《药品和药用产品法》。约旦食品药品管理局(JFDA)是约旦唯一负责药品安全与有效性的公共部门监管机构, 主要依据有《药品和药剂法》、《药学研究法》、《公共卫生法》和《食品和药品总组织法》等。 出海中东市场存在的主要挑战 政治局势的动荡：中东地区存在宗教、政治、民族等矛盾问题, 地区秩序呈现碎片化,  部分国家安全形势严峻。政治局势的复杂多变, 可能对供应链稳定性造成影响。中国药企需要建立稳定的供应链体系,  确保产品的及时供应和质量安全。 严格的监管制度：中国药企需要深入了解并遵守当地的法律法规,  确保产品的合规性。例如,  沙特的 《企业及药品和草药制剂条例》要求从事药品和草药制剂贸易的工厂及仓库必须有足够所有注册制剂保存6个月的永久库存,  若预期注册制剂供应中断或短缺,则涉嫌违 规, 将被处以罚金。 绿色发展高要求：部分中东地区国家重视零碳绿色发展,  对于ESG相关要求越来越高,  这提高了在当地 建厂及运营的成本。 资中国原材料药产业结构优化升级正当时，继续在全球产业链重塑中保持优势 全球原料药产业格局变迁分析 以中国、印度为代表的发展中国家已成为全球原料药生产重心,  专利原料药生产仍集中在欧美等发达国家。 原料药概念及分类：原料药  (API)  是各类制剂的活性成分,   由一种物质或多种物质的混合物构成,  无法直接使用,  一般需要经过添加辅料等加工环节制 成药物制剂后才能成为临床应用的药品。原料药可以通过化学合成、动植物提取或生物技术制备而成  根据下游制剂所处产品周期 不同,  原料药分为大宗原料药、特色原料药和专利原料药。 全球原料药产业格局变迁：19世纪,  现代制药工业在德国诞生,  之后原料药在欧美等发达国家快速发展  20世纪90年代前,欧美国家凭借其先进的生物科技和 工业技术、大规模的生产线,  成为全球主要原料药生产地区20世纪90年代后,由于环保压力、生产成本上升等因素,  欧美国家原料药产能开始下降。与此同时,  以中国、印度为代表的发展中国家借助较低的人力成本、对原料药研发的持续投入、技术水平和生 产工艺不断提升, 其原料药产品优势显现自此,全球原料药生产重心开始向以亚太地区为主的其它地区转移目前,欧美发达国 家和地区凭借创新药研发、生产工艺及知识产权保护等优势, 在高附加值的专利原料药领域占据主导地位;印度以仿制药产业拉动 特色原料药生产; 中国以技术成熟、市场需求大的大宗原料药为主, 中国医药保健品进出口商会数据显示,我国原料药产能占全球 的比例从2008年的约9.3%增长到2022年的约30.0%。 中国原料药出口现况分析 中国原料药出口以大宗原料药为主,出口规模整体稳步增长,  海外市场主要集中在欧盟、印度、东盟、美国、目本等市场 中国原料药出口规模：自1992年海正药业获得首个FDA证书,  我国原料药生产企业加快获得国际市场认可,  并逐步融入国际中高端原料药市场中国是原料药生产和出口大国,  承担全球约1/3的原料药供应  据中国医药保健品进出口商会数据,我国原料药出口规模持续增长,  从2013年得236.0亿美元增长到2022年的517.9亿美元。其中,  2020年-2022年期间, 由于新冠疫情影响,全球对原料药尤其是抗生素类、激素 类、解热镇痛类等大宗原料药需求显著增长,  我国原料药出口额在此时期增长迅速,  超过欧盟并跃居全球原料药和中间体出口额TOP 1。2023年, 中国原料药出口量达1,248.9万吨, 同比增长5.4%,  原料药出口额为409.3亿美元, 同比下降20.6%  原料药出口 呈现出量增价降得情况 这是由于后疫情时期国际市场对原料药的需求缩小,  大宗原料药企业面临去库存压力,   我国原料药企业采 用降价手段应对。 中国原料药在国际市场中的表现 中国原料药供给区域覆盖欧盟、美国等规范市场以及印度、东盟等 欧盟是全球原料药中间体最大的市场,  根据中国医药保健品进出口商会数据,欧盟2023年原料药进口额达820.7亿美元,  近5年复合增长率达14.53%。欧盟的原料药中间体主要来源于瑞士、中国、美国等国家原料药进入欧盟市场主要有2种方式,  包括欧洲药典适用性证书(CEP)、活性物质主文件  (ASMF)。CEP是由欧洲药品质量管理局(EDQM)颁发,  获得CEP证的原料药的质量符合欧洲药典标准,  得到欧盟成员国认可。ASMF又称欧洲药物主文件(European Drug Master File,  EDMF)  , 由EMA或欧盟成员国药政管理部门负责审核, 用以支持相关制剂的上市许可申请/变更，必须与使用该原料药的制剂的上市许可申请 /变更同时进行。 截至2024年7月EDQM 已颁布6,590个CEP有效证书, 中国获得CEP有效证书1,186个,占比约18.0%欧盟我国原料药出口主要市场,中国医药保健品进出口商会数据显示,  2023年我国 原料药欧盟出口额占当年我国原料药整体出口额的1/4左右。 美国是全球最大的医药市场,  相对应地对于原料药的需求巨大 同时,由于美国下游制剂企 业对于原料药的质量要求较高,  故而原料药单价更贵,  是理想的原料药销售市场。美国原料药 高度依赖于进口,  FDA发布的一份报告显示,2019年美国仅12%的原料药为本国自主生产,88%的原料药来自海外;  全国TOP  100的药物,高达83%无本国原料供应源。JAMA上发表的 一篇research  letter  美国2020-2021年共有194款仿制药短缺,生产一种及以上短缺原料 药的工厂共有271家, 其中29家位于中国,占比约10.7%。 中国原料药在美国市场具有重要地位。美国对于原料药实行药物主文件(Drug  Master  Files DMF)管理制度,  截至2024年Q1中国获得DMF的产品已达到3,539个, 占比约13.4%。中国医药保健品进出口商会数据显示, 2023年美国原料药进口额达529亿美元,  其中爱尔兰、中国、 新加坡是TOP 3来源国,  共占美国进口市场份额的61.9%。 东盟多数国家本土制药产业发展基础薄弱,  对于进口原料药依赖性大,  如泰国90%的原料药 需要进口,  东盟国家原料药需求处于持续增长阶段。中国医药保健品进出口商会数据指出,2019年至2023年,  东盟原料药中间体进口额复合增长率为6.5%。中国是东盟的重要原料药来 源国,  2023年中国对东盟出口额为43.0亿美元,  出口数量增长8%,  在原料药价格降低的环境下市场份额持续扩大 东盟进口我国原料药TOP  3的国家分别为越南、印度尼西亚、泰国,  金额分为为1,047.7百万美元、989.2百万美元和900.3百万美元,  合计占比超60%。 印度既是特色原料药出口大国,  也是大宗原料药进口大国。据中国医药保健品进出口商会数 据, 印度位列全球原料药进口国第三位, 而中国是印度原料药中间体最大进口来源国。2023年印度从中国进口原料药及中间体金额达到101.5亿美元, 占整体进口比例达到68.8%2020年,印度医药局(DoP)出台鼓励国产化计划指导草案, 减少对原料药进口的依赖,促进印度制药业所需的关键医药中间体和原料药的国产化,这将对中国原料药印度出口造成影响。 全球原料药行业参与者的发展动态 Teva计划在2025年上半年剥离TAPI业务,  专注于核心业务和创新 Teva的API业务(TAPI)的产品组合有350种,  涵盖多种治疗领域。2023年,Teva实现营业收入158亿美元,同比增长了7%;2024 年,第二季度Teva实现营业收入42亿美元,   同比增长11%;Teva API第二季度营业收入恢复增长,同比增长5%。 2023年11月Teva任命R. Ananth博士为TAPI首席执行官。Ananth博士在全球API行业拥有丰富的经验, 计划带领TAPI进行转型, 成为独立业务,  推动增长,  增强收入来源,  并利用技术进步提升API领域的竞争力。 Teva在2023年推出转向增长" 战略, 公司计划剥离API,使公司能够追求新的增长,  更专注于核心业务, 加速创新和生物仿制药 管线,  并定位仿制药组合和管线,以推动未来的增长预计TAPI的剥离工作将在2025年上半年完成。 Merck KGaA扩展高效能API生产,  推出生命科学服务部门 Merck KGaA的API业务由其生命科学部门MilliporeSigma负责,  专注于高效能API  (HPAPIs)  的开发和生产。MilliporeSigma在法国 开设一家新工厂,  计划用五年时间将销售额从2021年的197亿欧元增加到2025年的250亿欧元o  Merck在威斯康星州维罗纳投资 6,500万美元建设HPAPIs工厂,  扩大生产设施, 占地7万平方英尺,  使MilliporeSigma成为全球最大的高效能API生产商之一。2022 年5月，MilliporeSigma宣布在爱尔兰投资4.4亿欧元。 2022年4月Merck  KGaA推出一个名为生命科学服务(LSS) 的生命科学部门,  整合现有CDMO和合同测试部门及其他业务,作为该制药巨头为未来增长定位的一部分LSS提供传统和新颖的药物制造, 包括单克隆抗体、HPAPIs、抗体-药物偶联物,以及病毒和基因治疗 (包括mRNA) 。除药物制造外,LSS业务还包括销售和市场营销、研发和供应链运营、综合CTDMO服务。 Aurobindo Pharma专注核心增长领域,  向子公司转让非抗生素API业务 Aurobindo  Pharma是一家总部位于印度的全球领先仿制药和APIO制造商该公司拥有近200种API涵盖抗生素, 抗病毒药物,抗过敏药,心血管药物,中枢神经系统药物, 抗糖尿病药物和胃肠道药物等多个治疗领Aurobindo制药公司在印度和全球多个地点设有现代化的生产设施,这些设施符合美国FDA、EMA和人等国际质量标准。除生产和销售API, 公司还提供CDMO服务,  支持从早期开发到商业化生产的各个阶段。 2023年,  Aurobindo Pharma董事会批准将公司API非抗生素部门的单位转让给全资子公司Apitoria Pharma Private Limited  通过业务转让协议低价出售,  一次性对价为3,303.17亿卢比, 通过其运营的制造工厂 (Unit  I、 Unit  VIII、 Unit  IX、 Unit  XI,    以及 Apitoria)出售/转让原料药非抗生素业务,旨在简化运营并专注于核心增长领域。 EuroAPI启动《《FOCUS-27”重组项目,  切入CDMO赛道 EuroAPI于2022年从赛诺菲拆分并独立上市,  拥有近200个API,  是业内最大的产品组合之一O  EuroAPI80多个国家的客户提 供原料药产品和技术服务,  并开展CDMO服务,  是欧洲最大的原料药公司 EuroAPI推出UC FOCUS-27 重组项目,旨在4年内通过重新关注高价值和不断增长的细分市场来提高竞争力并实现可持续和盈利增 长,  具体措施包括:  1)  专注肽和寡核苷酸、  前列腺素、 皮质类固醇、 激素类、 维生素B12、阿片类药物等高度差异化的盈利 API,  停产13种API ;2专注肽和寡核苷酸、前列腺素、皮质类固醇、激素类、维生素B12、阿片类药物等高度差异化的盈 利API,  停产13种API ; 3保留Elbeuf、Vertolaye、布达佩斯和法兰克福4个生产基地,  将产能利用率从60%提升到80%。 中国原料药出口产业趋势分析 拓展CXO相关制药业务,  中国原料药企业制药业务模式优化升级 原料药作为药物研究与开发的基石,  其生产企业所在的精细化工行业肩负着制备原料药的重任,  为药物研发生产流程中的药理毒理 研究、制剂研发、临床试验等环节提供符合标准的原料药,处于医药产业链的上游位置。面对近年来集采政策、环保政策等挑战,中国原料药企业依托在原料药及中间体领域深厚的技术积累, 并凭借自给自足的原料药供应链所带来的成本优势, 寻求从生产型公 司向综合服务型公司转变的机会 众多企业开始沿着药品研发生产的全产业链条,  向更具高附加值的下游环节拓展,  纷纷涉足CMO 或CDMO等CXO业务。转型也往往面临着挑战,  例如, 对于CDMO业务而言,相较于原料药生产业务,其服务模式相对复杂,   涵盖 药物研发、制剂开发、临床试验以及商业化生产等多个关键环节,  需要原料药企业从技术平台、合规生产能力以及项目管理水平等 夯实综合性服务能力 我国正涌现出更多采取 UAPI+CXO 发展路径、且具备全球竞争力且规模可观的CDMO企业,  进一步吸纳海内外订单,开拓国际市场版图,  加快全球化扩张步伐。 代表性原料药企业的具体成果实例阐述 普洛药业:普洛药业最初聚焦原料药中间体业务,  涉及抗感染类、抗肿瘤、心脑血管类、精神类人用药物及兽药原料药及中间体, 海外市场主 要分布于欧洲、俄罗斯、北美、东亚日韩、南亚印巴、东南亚、南美等区域后公司开辟CDMO业务, 在中美两地均建立了CDMO 研发中心,  可为全球制药公司提供从临床早期研究至产品商业化阶段全生命周期所需医药中间体及原料药定制研生产服务,  海外主要市场位于北美、  欧洲、 日本等国家和地区。公司2023年年报显示, 其原料药中间体业务营业收入达到79.87亿人民币,占比 69.61%;  CDMO业务营业收入20.05亿人民币, 占比17.47%  较上年同期增长27. 10% 是增速最快的业务板块。 九洲药业：九洲药业的特色原料药及中间体业务覆盖中枢神经类、康感染类、非甾体抗炎类和降糖类药物,  主要为全球仿制药企业提供专利过期  或即将到期药品的非专利侵权工艺设计、工艺开发与研究、药政申报、cGMP标准商业化生产等系列服务 公司于2008年开始布局  CDMO业务,  通过 内部新建+外部并购 的方式,  快速推进CDMO业务发展  目前,  九洲药业可为全球药企提供创新药临床前CMC 临床I-III期,  NDA及商业化上市的一站式药物研发、生产解决方案和专业服务。2020年,  公司CDMO业务营收超过原料药及中间体业  务。2023年年报显示,  九洲药业特色原料药及中间体营业收入12.61亿人民币,  CDMO业务收入达到40.79亿人民币。 向下游制剂环节延申,  中国原料药企业加快药物制造一体化发展转型 在集采等一系列政策的实施之下,  国内成品药销售环节水分被挤出,  仿制药的销售表现不再高度依赖于企业营销,  为原料药企业带 了机遇  同时,根据 uc报价相同时原料药自产、优先通过仿制药一致性评价的企业享有优先权 的利好政策,  具备原料药生产能力的制剂企业更具优势，原料药企业向下游拓展生产线，切入制剂赛道，实行“原料药＋制剂”产业链纵向一体化战略，凭借其规模化生产带来的成本优势,  在国内集采中获得可观的利润,助力进一步拓展海外市场, 与此同时, 通过不断提升API 以及制剂的生产技术 能力, 加速布局 API 合成技术+创新制剂技术组合"  将有效形成技术供应壁垒。 中国原料药出口产业趋势分析 代表性原料药企业的具体成果实例阐述 博瑞医药：博瑞医药从原料药业务起家,  聚焦于首仿、难仿、特色原料药、复杂制剂和原创性新药,  逐步建立起原料药与制剂一体、仿制药与 创新药结合、国际市场与国内市场并重的业务模式。公司凭借在微生物发酵、药械组合、药物靶向递送等方面的技术积累,  建立了 发酵半合成、多手性药物等多个技术平台。在仿制药领域, 博瑞医药已掌握40余种高端药物的生产核心技术;  在创新药研发领域, 公司自主研发的多肽类降糖药、长效多肽靶向偶联药物均进入临床试验阶段  2023年,公司制剂产品收入1.38亿人民币, 占产品销 售收入的13.48%  较上年同期增长37.46%。 天宇股份：天宇股份原料药及中间体业务主要涉及降血压、降血糖、抗病毒、抗哮喘及抗凝血等药物,  沙坦类药物原料药及中间体产品是公司核 心业务,  公司是全球规模最大、品种最齐全的沙坦类抗高血压药物原料药及中间体生产企业之一。基于沙坦类原料药及中间体产品基础,公司提出打造慢病管理知名品牌 战略,  推动厄贝沙坦片等制剂生产与销售业务, 13个制剂品种获得药品生产批件,16个品 种产品上市许可申请获NMPA受理, 国家集采中标2个品种公司年报显示, 2023年其制剂业务营收达到1.05亿人民币,  同比增长 209.20%。 中国原料药企业加速拓展海外市场,  原料药产品持续获得海外监管机构认可：中国原料药企业高度重视拓展海外市场,持续推进原料药在海外规范市场的注册备案等相关工作。例如, 在美国市场,中、印两国是主要的原料药供应国,但长久以来,印度持有美国DMF证数量一直高于中国随着中国原料药出海加速, 加之全球药物产业链重塑, 2022年中国获得的DMF证数量超过印度,中国原料药企业美国市场准入能力持续提升。 中国原料药出口产业趋势分析 代表性原料药企业的具体成果实例阐述  华海药业：华海药业以特色原料药及高级医药中间体为发展起点,  包括心血管类、精神障碍类、神经系统类、抗抗感染类等 华海药业销售网 络覆盖全球100余个国家和地区,  与全球超千家制药企业建立了稳定的合作关系, 主要市场头部客户覆盖率近90%, 普利类原料药产 量为全球TOP  1沙坦类原料药是众多规范市场的第一供应商  截至2023年, 公司获国内原料药登记号63个, 美国DMF83个, 其它主要境外市场原料药批文84个。2023年,华海药业原料药及中间体销售达31.60亿人民币, 毛利率达到47.79%。 美诺华：美诺华是一家从事特色原料药的企业,  业务同时覆盖制剂领域。美诺华加速新产品原料药研发注册,  展现有原料药产品中国市场和 欧美规范市场的准入2023年, 公司共递交18个原料药注册, 其中递交中国市场11个,  海外市场7个, 海外市场涉及欧洲、美国、 韩国、俄罗斯等国家/地区; 培哚普利叔丁胺新获欧洲CEP证书,  公司累计获得9个CEP证书。根据公司年报,2023年美诺华境外营业收入为7.33亿人民币,  境内搜如4.75亿人民币, 境外市场已成为公司主要营收来源。 中国原料药产业链价值延申,  高端产品、特色及专利原料药成为发展趋势 中国原料药企业优化生产工艺水平,  通过引进和自主研发先进制造技术,  提高生产效率和产品质量,同时减少环境污染,  实现绿色可持续发展;  强化质量和研发能力, 建立完善的质量管理体系,   确保产品符合国际标准。随着这些综合性能力的提升,  产业整体向 更高附加值、更具技术含量的领域拓展,  生产模式从过去以技术生产粗放型逐渐转向精细型。中国原料药产业的产品结构也正在发 生变化,  以抗生素、维生素、解热镇痛为主导的大宗原料药市场逐渐饱和,  而心血管、内分泌、中枢神经类和肿瘤类的特色原料药 以及专利原料药则成为了新的增长点,其不仅具有更高的技术含量和附加值,  也更能满足当前全球医药市场的多元化需求。 代表性原料药企业的具体成果实例阐述  诺泰生物：诺泰生物前瞻性布局多肽药物及其它具有潜力的自研品种,  2023年在研原料药项目21项。截至2023年,  诺泰生物已获得12个原料药 品种的美国DMF/VMF编号,  并获得司美格鲁肽、利拉鲁肽等原料药的FDA First Adequate  Letter。同时,  公司第三代多肽生产车间 顺利投入, 实现生产数字化、智能化、规模化, 多肽原料药产能已达到吨级规模。诺泰生物可提供各种复杂高难度医药中间体及原料药的定制研发生产服务,  包括Gilead的重磅抗艾滋病新药Biktarvy  Incyte重磅创新药Ruxolitinib,前沿生物的多肽类抗艾滋病新药 艾博韦泰等产品。 兆维生物：兆维生物是一家专业从事核酸原料药生产的企业,  产品覆盖核苷及修饰性核苷、核苷酸、亚磷酰胺基因单体、GalNAc递送分子和生物酶等  产能方面, 公司亚磷酰胺类(基因单体) 产品线年产能58吨,  核苷三磷酸年产能5.4万升。维兆生物是Moderna等公司的主 要核苷酸原料供应商。 从普通仿制药到首仿药，从化学仿制药到生物类似药，中国仿制企业不断提升海外竞争力 全球仿制药市场概览 全球仿制药市场需求上升且机遇多样,  市场规模稳步扩容 各国在推动医改控费过程中,  对仿制药的需求不断上升 从发展趋势来看,  中国等发展中国家以及美国、日本等发达国家陆续出台政策以调控药品价格、推动医改控费力度仿制药是与原研药在有效成分剂量、效力、作用和适应证上相同或趋同的药物,  其研发成本低  销售价格低可及性高在药品供给端,  政府  促进仿制药及生物类似药的临床可及性是重要举措之一,  其普及给医疗卫生体系能够带来可观的开支节约。据欧洲仿制药贸易组织Medicines for  Europe测算,自2006年以来,  生物类似药在欧洲所取得的开支节省已累计约500亿欧元,  其中2023年达到100亿欧元。 目前, 仿制药及生物类似药在欧美日等发达国家以及支付能力有限的发展中国家均占据着重要的地位。用药结构表现出向仿制药以 及生物类似药倾斜的趋势。国际仿制药和生物类似药协会(IGBA) 的数据显示, 按销售量统计, 目前仿制药在美国销售的处方药中 的占比为92%。在欧洲和日本,该比例分别为67%和77%。随着生物类似药开始发挥重要影响,  仿制药的占比将继续扩大。 以日本为例, 根据2013年的实际调查估计, 日本的仿制药替代率水平在24.8%至26.3%的范围。后续, 日本政府制定《进一步促进仿 制药使用路线图》,确定仿制药替代目标需在2017年中期达到70%及以上。根据厚生劳动省数据,到2022年仿制药替代率为79%。随着生物药在医保整体支出中的比重不断提升,日本政府希望2029年生物类似药的替代率能达到60%。 对于中国来说,  发展仿制药也是实现医药产业转型升级的必经之路  20世纪90年代中后期,  我国加入世界贸易组织后,  国家出台了 一系列政策文件,  为了提高仿制药的质量和疗效,  实现对原研药的临床替代。我国从2012年首次提出开展仿制药一致性评价,   2016 年出台《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》,  进一步明确了评价对象和时限,  并提出  对于通过一致性评价的药品品 种,  在医保支付方面予以适当支持,   医疗机构应优先采购并在临床中优先选用" ,   随后2018年出台《国务院办公厅关于改革完善仿 制药供应保障及使用政策的意见》、2019年出台《第一批鼓励仿制药品目录》。 重磅单品正在面临专利过期,  新的竞争格局为仿制药企业带来发展机遇 仿制药可以降低前期高昂的研发成本和风险, 可以用低的价格来参与市场竞争 一款原研药的核心专利到期,  也就意味着其创新周期的结束, 将面临诸多仿制药低价竞争的压力。辉瑞的阿托伐他汀 (Lipitor 于1997年获FDA批准上市, 用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症,以及冠心病和脑中风的防治  在全球药品销售史上,  是连续十年取得全球销售第一的药品随着专利于2011年到期, Lipitor 逐步遭遇u专利悬崖" 。Lipitor 曾于2006年达到128.9亿美元的销售峰值,  2012年其销售额为仿制药抢占后仅为39.5亿美元。2023年1月安进推出了阿达木单抗  (Humira)  的首款生物类似药Amjevita,  其上市销售标志着Humira长达21年的市场独占期终结。生物类似药竞争的引入正在降低Humira的销量,据艾伯维年报数据显示, 2023年,Humira的营收为144.0亿美元,同比下滑幅度为 32.2%。随后, 三星Bioepis/默沙东、勃林格殷格翰、Mylan、Sandoz等参者接连加入竞争,  Humira的市场份额将被进一步瓜分。 未来几年,  无论是小分子化药或是大分子生物药,  均有多款重磅药物的关键专利到期, 原研药失去市场独占权意味着仿制药企将迎 迎来机遇。例如, 由艾伯维旗下公司Pharmacyclics与强生旗下杨森联合开发和商业化的BTK抑制剂Imbruvica  2023年全球销售额高 达69亿美元,  其专利保护期预计将在2026年结束,目前艾伯维已经通过申请附加专利来延长市场独占期至2029年。PD-1单抗 Keytruda 以250亿美元的销售额成为2023年全球最畅销药物。默沙东针对Keytruda在过去十年中采取了不断拓展适应症、探索联合治疗模式的方式以增加市场获益的潜力  随着其一项关键专利化合物氨基酸序列在美国和中国市场的保护将于2028年到期,  生物类似 药的研发厂商已经在积极酝酿之中,  据悉,国外的安进、Sandoz和三星Bioepis 以及国内的百奥泰和齐鲁制药等均加入了竞争行列,    届时进入市场将迅速占据一定的份额。 全球仿制药市场概览 全球仿制药及生物类似药市场规模情况 随着慢性病、糖尿病和心血管疾病的患病率不断上升, 老年人口不断增加,   医疗保健支出不断增加,对仿制药的高需求和大量专利 到期的专利药均在促进着仿制药市场的发展仿制药行业已经进入相对稳定发展的状态, 沙利文数据显示,2019年至2023年,  全球 仿制药及生物类似药的市场规模以1.4%的复合增长率从4,367亿美元扩大至4,620亿美元,  未来增长趋势将延续,   预计2026年和2030 年将分别达到5,355和6,000亿美元。 全球仿制药市场概览 欧美率先对仿制药及生物类似药的临床研究、市场准入和公平竞争提供了法律基础和明确指导,  从而实现快速发展,  是我国当下出海的重要目标市场 现代仿制药的规范化起源来自美国,   美国仿制药市场是全球药企的向往之地 在美国,  1984年通过的Hatch-Waxman法案, 建立了鼓励药物创新与仿制药竞争的双重机制  该法案鼓励仿制药发展,  促进仿制药上市并降低药价,  开创了简略新药申请 (ANDA) 、专利挑战及首仿药市场独占期等制度,   有效平衡了药物创新与仿制药开发在仿制药评估、一致性评价、CMC、标签、注册申请及与FDA沟通等主题,  FDA发布了一些列相关指南, 代表了其在仿制药上的监管考量。美国是目前全球第一大仿制药市场,各国医药企业纷纷进军美国仿制药市场,   美国仿制药市场进入白热化竞争阶段。 2019至2023年期间FDA年度批准的2023年,FDA持续对仿制药审批实施严格的审查流程,  累计批准956个仿制药申请(Abbreviated New Drug Applications, ANDA)  ,  首仿药品种数量为90个,  其中重要的产品包括奥贝胆酸片、噻托溴铵干粉吸入剂、纳曲酮缓释注 射用混悬剂、普乐沙福注射液、沙格列汀片以及甲磺酸赖氨酸安非他命胶囊和咀嚼片等。 欧洲是继美国之后快速发展起来的仿制药市场,  也是最早发展生物类似药的先行者 欧洲药品管理局(EMA)于2004年发布发布全球首部关于生物类似药的指导原则《生物类似药指南  (草案)  》,为生物类似药发展 奠定了坚实的基础随后EMA又陆续针对粒细胞集落刺激因子、胰岛素、人生长激素、重组促红细胞生成素、小分子肝素、重组人干扰素α重组人干扰素β、促卵泡素单克隆抗体等9个细分领域出台了相应的指导原则,  形成了目前最完善的生物类似药审批和监 管体系。 2006年,  由山德士研发的全球第一个生物类似药Omnitrope在欧洲诞生。直至2024年7EMA共批准了83个生物类似药,  其中包含 44个单抗类似药,  20个细胞因子类药物, 13个多肽药物。 全球仿制药巨头的发展动态 鉴于仿制药行业的低门槛特性,  资源逐渐过剩、价格竞争激烈的现象,  仿制药巨头纷纷走上寻求增 量之路,  从粗放型战略向集约型战略转变已成为必然趋势。 全球仿制药头部企业梳理 回顾过去两年,  以色列的Teva、美国的Viatris 以及瑞士的Sandoz稳居全球仿制药企业营收规模的前三名,形成了稳固的领先格局印度共有4家厂商进入TOP 10榜单, 且营收规模同比呈现稳定或增长趋势,  包括Sun Pharma  Aurobindo  Dr.Reddy’s和Cipla。 全球仿制药头部企业的发展动态 在仿制药市场发展的初期,  仿制药企业们的扩张之路较为顺畅。然而,  随着市场的日益成熟和资源的逐渐过剩,  淘汰落后及过剩产 能成为了不可逆转的趋势,  普通仿制药也进入了微利时代。为了在市场成熟期保持竞争力,  仿制药企业需要根据自身实际情况及外部环境的变化,  实时调整其发展战略纵览全球, 面对仿制药业务增长动力不足的现状,  仿制药巨头们为了维护利润水平和稳定市场份额,  正在整合现有资源、采取一系列的策略性布局  他们的发展历程以及不同时期的战略布局,  也反映出了全球仿制药市场格局和发展趋势的变迁。 全球仿制药巨头的战略动态 在强化优势市场的同时,  不断扩大布局新兴市场 重点的战略规划之一是不断扩大业务版图,且全球并购是实现业务扩展的重要手段。Sandoz、Teva、Mylan等仿制药企业在持续巩固传统优势市场地位的同时,   也将目光聚焦于增速迅速的新兴国家市场,  展现出对这些地区潜力的积极挖掘。 2023年,  Sandoz的全球营收中52%位于在欧洲地区,  其中德国是其一直以来发展 重点地区,  也始终在确立在优势市场的领先地位 诺华为了增强Sandoz的业务能力, 收购了德国第二大仿制药企业Hexalted AG与此同时,Sandoz进军北美, 兼并加拿大Sabex Holdings和美国Eon Labs,  使Sandoz在北美地区的业务获得显 著优势。 从布局动作来看,  Teva深耕美国市场,  在欧洲和亚洲也在不断获得大量仿制药资 产, 从而扩大区域布局。在亚洲地区,2009年, Teva与日本Kowa成立Teva- Kowa, 通过该合资公司收购Taisho,2011年收购日本仿制药企Taiyo ;在欧洲, Teva在2010对德国仿制药巨头Ratiopharm进行收购;  在拉美地区, Teva于2011年收购秘鲁仿制药企业Infarmasa。 通过搭建特色化技术平台等方式,  找出一条差异化发展之路 仿制药巨头们搭建差异化的技术平台,  通过研发具有高进入壁垒的产品,  能够有 效减少竞争对手数量,  以产品附加值来削弱价格竞争带来的冲击,  并获取相对较 高的利润水平。 Teva在吸入制剂领域进行了深入布局,  前后收购了Ivax、MicroDose、Gecko等多  家吸入制剂载药公司,  并成功构建了丰富的产品线,  开发出Duo  Resp  Spiromax、 Air Duo Respi Click、Armon Air Respi Click、Cinqair等一系列产品。除Teva之外,   其他仿制药巨头如Mylan和Watson也在强化载药技术平台,  收购了大量载药技术企业,  分别在透皮制剂和缓控释技术领域设立强项。 全球化学仿制药市场渐趋饱和、利润逐步降低,  生物类似药赛道的发展前景吸引 了仿制药巨头们的积极加入  Sandoz在2012年首次提及 u差异化的仿制药与生物 类似药的战略,以加强在生物类似药领域的全球领先地位,  在2023年宣布投资 约9,000万美元在斯洛文尼亚新建生物类似药技术开发中心,  并投资约2,500万欧 元扩建德国霍尔茨基兴的生物类似药开发中心，Teva开始在生物类似药领域着重布局, 目前已有赫赛汀单抗、利妥昔单抗以及雷珠单抗等商业化品种。 全球仿制药巨头的战略动态 通过向上游原料药产业、下游分销环节延申等方式,  提高成本控制能力 在产业链的构建与优化上,  仿制药巨头亦是动作频频。其中,  原料是仿制药成本  的核心组成部分,  通过自建活性药物成分  (API)  生产线或兼并收购相关的API生  产企业,  或是加强下游的分销能力,  从而实现对产业链上下游的有效整合与对接, 进一步增强了供应链的韧性以及成本控制能力。 印度是全球第二大原料药出口国,  且优势集中在特色原料药的生产此外, 印度仿制药企业如Sun  Pharma、Dr.  Reddy‘s、Cipla等的出海历程从原料药起步, 逐步发展壮大,  在原料药领域积累了独特的能力。 Teva完备输出高质量原料药能力,  熟练掌握化学合成、半合成发酵、酶促合成、多肽合成、维生素D衍生物合成和前列腺素合成等制造技术2023年,  Teva旗下运营API业务的TAPI部门能够生产约350种主要用作小分子仿制药的活性物质,  该部门在全球拥有13个原料药生产设施。 通过对外收购以及自主开发,  布局创新药领域 随着医药行业创新浪潮的兴起,仿制药巨头们也开始积极调整研发策略,  将创新药研发纳入主流发展方向, 以期在未来医药市场的竞争中占据更为有利的地位。 Teva业绩增长重心正从仿制药向创新药物转移, 收获了可观的收益。根据2023年  年报显示,Teva的传统仿制药业务的增长仅为1.5%。相比之下, 旗下全球首个获批上市的氘代药物AUSTEDO(氘代丁苯那嗪)和单抗药物AJOVY(瑞玛奈珠) 的全年收入增长分别高达28%和 15% 。2023年5月新任总裁兼首席执行官  Richard  Francis提出了“Pivot to  Growth”战略,明确目标表示将扩大创新产品线, 并专注于具有  First-in-class”和 "Best-in-class”潜力的核心治疗领域,  以期通过加速推进强大的创新药物组合来实现公司的持续增长。 印度仿制药企业在面对仿制药业务的瓶颈,  也在创新药领域跃跃欲试 Sun Pharma在2023年完成对创新药研发公司Concert Pharmaceuticals的收购, 以获得 选择性JAK1/2抑制剂deuruxolitinib的权益,  该产品已经获得FDA的突破性疗法认定。Dr.  Reddy’s在我国多次出手收获创新权益。2021年, Dr.  Reddy’s获得普瑞金公司自主研发的基于纳米抗体的嵌合抗原受体T  (CAR-T)  细胞注射液产品在印度地区的独家权益。2023年, Dr. Reddy’s获得恒瑞医药旗下具有自主知识产权的靶向药物马来酸吡咯替尼片在印度地区开发和商业化的独家权利。 中国仿制药行业现状分析 化学仿制药与生物类似药的技术突破,  促进生物类似药及高技术壁垒化学仿制药的发展进程,  进一 步提升了我国仿制药行业的附加值与核心竞争力,  为我国仿制药出口海外市场提供了推动力。 化学仿制药在用药结构中占据主导地位,  市场参与者众多,  市场集中度处于较低水平 据中国医药工业信息中心整理数据显示,  在2019年至2023年期间, 我国药品市场结构中,  化学仿制药在化学药市场规模中的占比从79%下滑至74%  但依然是高于70%的主导地位我国化学仿制药市场竞争者众多,参与企业数量约为2万家左右我国仿制药行业格局分散、市场集中度较低,  约60%的市场份额为TOP 100的企业所占据,  且随着化学仿制药市场竞争的不断加剧, 市场集中度将不断提高至2023年,  化学仿制药销售额TOP 100的企业所贡献的金额占比有所下降至56%。然而,在领先企业中,  头部企业的地位相对保持稳定。由齐鲁制药、扬子江药业、科伦药业等大型制药企业组成的TOP  10企业,  稳固占据了化学仿制药市场约20%的份额。 化学仿制药一致性评价自启动后一路高走,  药品剂型从最初的片剂和胶囊等口服制剂,  逐步扩展到注射剂以及其他剂型。 化学仿制药一致性评价工作于2016年正式拉开帷幕  2017年,国务院办公厅颁布了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械 创新的意见》, 明确提出要在大约5至10年的时间框架内,  基本完成对已上市药品的一致性评价任务  2019年至2020年间, 国家药品监督管理局发布了《关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告》, 标志着对已上市化学药品注射剂仿制 药的一致性评价工作正式启动。至2023年,《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南  (征求意见稿)  》得以发布, 此举进一步 健全和完善了化学仿制药一致性评价的审批指导体系 CDE一致性评价申请的批准件数量从2017年的17件增长至2023年的915件, 截至2023年底,  CDE一致性评价累计批准量已达3,762件。 一致性评价工作初期主要围绕片剂和胶囊等口服制剂开展2020年, NMPA发布《关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告》,  标志着我国注射剂一致性评价工作正式启动  注射剂的过评品种数量得到了迅速增长, 截至2023年底, 注射 剂在一致性评价过评品种剂型分布中的占比达到40%。 中国仿制药行业现状分析 高壁垒的化学仿制药领域接连取得突破, 多款产品获批上市 随着国内仿制药市场竞争态势的不断加剧, 技术门槛较高的复杂制剂,如纳米制剂、脂质体以及微球等,日益成为企业关注的焦点与此同时,  众多复杂制剂原研药物的专利保护期到期,  为此, 行业内的头部企业正加速战略布局,  力图在这类高技术壁垒仿制药的研发上实现突破。国家监督管理局相继发布了《纳米药物质量控制研究技术指导原则》、《脂质体药物质量控制研究技术指导原则》 等超过十份针对复杂制剂的技术指导文件,旨在规范并加速企业的研发进程  2023年, 奥曲肽微球注射剂、曲普瑞林微球注射剂以及伊立替康脂质体注射剂等产品的成功获批,  标志着我国在高技术壁垒仿制药的研发与产业化能力上实现了持续提升。 生物类似药终端销售表现优异,  研发端表现活跃 截至2023年底,  48款生物类似药获得3.3类批准。以抗体生物药为例,  其在抗体类药物中的市场份额占比从2019年的0.5%扩大至 2023年的27%。贝伐珠单抗、阿达木单抗和利妥昔单抗是生物类似药快速发展的典型品类代表。自上市以来快速挤占原研药的市场份额,逐步占据市场主导地位。截至2023年底,  三种代表性生物类似药的市场份额均已超过50%  成为患者的主流治疗选择。 生物类似药除了在市场端表现优异外,  在研发端同样十分活跃。自2020年新注册管理办法实施以来,国内在研的生物类似药数量逐 年上升2023年,  CDE受理的3.3类申请达69件,  创下历年新高。从品种上看,  在2023年CDE受理的69件生物类似药申请中,  司美 格鲁肽的申请达到21件,  其次是德谷胰岛素预混制剂和重组人促卵泡激素各6件。此外,  西妥昔单抗和艾美赛珠单抗的生物类似药于 2023年首次提交临床申请,  开启新的生物类似药研发赛道 抗体类生物类似药研发难度大,  面临生物类似技术开发、参比试剂选择 标准和临床试验设计等实际操作难题,  中国研发厂商在生物类似药研发领域持续积累着研发能力与经验,  不断夯实着出海能力。 中国仿制药出海优势分析 印度在语言、政策和合规方面拥有明显的长处,  而我国则以其强大的制造能力和供应链优势作为重要的支撑。 印度仿制药产业发展特点：从上个世纪70年代开始,  印度制药产业遵循着 大宗原料药—特色原料药—仿制药—创新药" 的转型升级路径,构建在全球医药市 场的竞争优势从起步速度来看, 印度自英国殖民时期便开始发展现代化制药能力,比中国更早地融入全球制药工业的供应链,因而有效地承接了欧美地区的仿制药产能转移。并且由于语言系统为英语,  对欧美等地区的药品法规拥有着更深入的理解,  熟知这些 市场的运作机制。 由于印度在仿制药领域的竞争力植根于其环保和人力成本优势以及规范市场的供应能力,目前印度企业已经在欧美等规范市场站稳 了脚跟。根据印度品牌公平基金会   (IBEF)  于2021年6月的分析,  美国仿制药需求的40%和英国所有药品需求的25%由印度的制药 公司满足 与此同时,  印度也是继中国之后的第二大全球原料药出口国,  在高附加值的特色原料药领域占据着优势地位 印度通过 仿制药产业的发展成功拉动着上游特色原料药的生产,  即那些将过或刚过专利期的品种,  代表品种有慢病用药、中枢神经类、抗肿 瘤类、肝素类、造影剂类等。 中国仿制药出海优势分析:我国仿制药产业在国际上的崛起之路,  势必要直面与印度仿制药行业的竞争。印度在语言、政策和合规方面拥有明显的长处, 而我国则以其强大的制造能力和供应链优势作为支撑目前, 随着我国持续深化独特的产业优势, 正逐渐完备赶超印度的实力国内基础化工体系完备, 生化人才资源丰富, 为进一步优化技术、降低成本提供了坚实基础另外,由于气候原因,  印度并不适宜生产发 酵类产品,  而我国企业则拥有天然的气候优势, 能承接更大规模的发酵类产品产能。在重要的上游环节, 印度医药产业严重依赖中国的原料药供应,  据印度统计总局(DGCIS)数据, 2023年4-12月,  印度API29.5万吨,  其中22.4万吨来自于中国且中国原料药产业正值由大宗原料药向特色原料药升级,特色原料药企业的技术水平正在不断提升, 部分企业已经具备了辅助下游制剂企业进行专利挑战的能力此外,  加入ICH后,   我国企业对规范市场法规要求的理解进一步加速,有利于在规范市场中争夺药物供应的份额。 欧美仿制药行业尽管其市场广阔,但市场已经被各大仿制药巨头们所把控着,处于充分竞争状态从全球仿制药行业发展经验来看, 严格的质量和成本控制、丰富的产品管线、高技术壁垒的仿制药布局、首仿药的开发能力是仿制药企业的核心竞争优势, 我国具备这些能力的企业也始终将在全球市场拥有可观的获利空间随着我国仿制药出海数量增加,  国际市场对其质量认可度增强,  规模效应之下, 我国医药产业将迎来跃升与蜕变。 中国仿制药行业出海现状与趋势分析 中国仿制药厂商追求竞争格局较好的  "首仿" 以及 "高难度仿制药" 品种,  向高端市场看齐 首仿药享有政策倾斜和市场份额优势,  企业们竞相追逐以把握首次进入市场的机会 1984年,  美国正式颁布了《药品价格竞争和专利期恢复法》 (即Hatch-Waxman法案)  。该法案明确规定,凡是在新药申请过程中 向美国食品药品监督管理局  (FDA)  提交第IV段专利申请,并在针对专利药的挑战中成功获胜的首家仿制药申请者,将被授予180天的市场独占权。在此期间,  美国FDA将暂停批准任何相同的新药申请。自此, 仿制药企业也力求以更快的速度推出新产品,抢占市 场先机,争取到首仿将在美国市场获得丰厚回报。历经四十年的实践检验,美国的首仿药市场独占制度通过确保首仿药能够获得稳定的市场利润, 有效地激励仿制药企业积极挑战原研药的专利,  加速仿制药的上市进程,   显著提高药品的可及性。 复杂仿制药的高技术壁垒之下,  准入同一个品种赛道里竞争者的数量相对较少,  是近年来仿制药企业重点布局的策略之一 1984年颁布的《Hatch-Waxman 修正案》确立了仿制药的审评框架,  但主要针对结构相对简单的小分子药物,通常容易通过传统方 法进行描述和评价。为应对与复杂仿制药有关的挑战, 复杂仿制药监管进程加速。2017年,《FDA再授权法案》  (FDARA)  签署生效, 《仿制药使用者付费法案》(GDUFA)作为FDARA的一部分被重新授权,   以推进安全 高质量 可负担的仿制药进入市场GDUFA  II承诺函中明确了复杂仿制药的定义, 即具有复杂活性成分、复杂给药途径、复杂剂型/制剂的产品以及。随着针对复杂仿制药的监管路径逐渐明晰, 更多拥有技术积累的厂商进入该领域,  获批产品数量也逐渐增多2019年,FDA批准了 110个复杂仿制药,占仿制药审批总量的11%。 对于仿制药企业而言,  研发复杂仿制药既带来了机遇, 也伴随着挑战  复杂仿制药如采用缓释片剂、控释胶囊、鼻喷、预充针等特 殊剂型的制剂,具有更好的临床价值、更优的安全性和有效性,  能够满足市场对多样化药物形式的需求,增加患者的用药选择。与此同时,  相比竞争激烈、迅速迭代的普通仿制药领域,  受技术壁垒高、专利保护、关键辅料和设备制约等因素的影响,  复杂仿制药的开发难度较高FDA总结了复杂仿制药难以进行仿制的关键因素包括,  处方和辅料的复杂性、制剂特性的复杂性、缺乏体外溶出标准、释药机制尚未得到充分研究、几乎不存在体内体外相关性  (IVIVC)  的相关模型、以及复杂的生物等效性试验设计等 复杂仿 制药的高技术含量也在一定程度上能够增强产品的市场竞争力,  减少低水平重复仿制的现象,  带来更高的商业附加值。 中国仿制药行业出海现状与趋势分析 代表性仿制药出海企业的具体成果实例阐述  东阳光药业:2014年,  东阳光药业成功取得了首个美国首仿药普拉格雷的突破。而至2022年,  东阳光的另一款仿制药——芬戈莫德胶囊也在美国 顺利上市销售 这一里程碑事件标志着东阳光成为了首家在美国本土成功挑战原创药专利并取得胜利的中国企业,  对中国仿制药进 军美国市场具有深远的历史性意义。 宣泰医药:泊沙康唑肠溶片作为第二代三唑类抗真菌药物,主要用于治疗侵袭性曲霉菌或念珠菌感染,  原研企业为默沙东,于2014年在美国获得上市批准宣泰医药凭借其先进的难溶药物增溶技术平台,于2019年成功研发出泊沙康唑的首仿药,  并在同年8月获得ANDA批件, 顺利上市,  从而成为泊沙康唑肠溶片在美国市场的唯一首仿药企业 在仿制药领域,宣泰医药不仅取得了泊沙康唑肠溶片的成功, 还先后获得了盐酸安非他酮缓释片、盐酸普罗帕酮缓释胶囊、盐酸帕罗西汀肠溶缓释片等多个仿制药的美国上市批件。 百洋制药:百洋制药聚焦于渗透泵、微丸包衣、骨架片缓控释制剂等高端固体制剂技术,  建立起一套完善的研发和质量管理体系。2019年,  旗下的盐酸二甲双胍缓释片(III)奈达在美国获FDA审批上市, 适应症为2型糖尿病。在专利挑战时,原研药厂家对药品进行了特别的专利保护,其中包括一天一次的服用方法和血药浓度的达峰时间等 在历经2年的专利诉讼博弈后,百洋制药凭借独具创新的渗透 泵控释技术,  替代原研缓控释制剂产品。 中国仿制药行业出海现状与趋势分析 中国生物类似药同步开启全球市场的角逐 生物类似药的开发要求对研发企业生产工艺水平和检验方法开发提出了挑战 相较于化学仿制药, 生物类似药难以仿制并得到结构完全相同和均一的活性物质, 且生物类似药的研发技术要求更高,研发周期和投入也更高此外, 由于生物大分子复杂的结构性质和特点,  生产工艺上的微小区别如不同宿主细胞生产的控制条件表达环境及纯化制备过程和条件等,  均可能导致类似药与参照药间在产品纯度、杂质种类和活性方面产生差异, 进而影响药物的安全和有效性。因此,与参照药的相似性的对比贯穿生物类似药开发的各个阶段。然而,受限于知识产权保护、参照药工艺保密等原因,  生物类似药生产工艺不可能与参照药完全一致, 进一步加大了相似性评估的难度 综合来看, 生物大分子药物因其分子量大、结构复杂,  导致表征难度增大, 且对生产工艺极为敏感,无法实现完全精确的复制。仿制药开发开发周期可控,  整体风险相对较低  但相比于化药,  生物类似药的研发过程极为严谨,   需经历完整的三期临床试验,  并在上市后持续进行药品安全监测,  对研发企业的生产工艺水平和检验方法的开发均提出了挑战。 许多国家都很重视生物类似药的研发和管理工作,  均在优化临床研发的流程规范. 从相关监管体系来看,  在生物类似药研发生产过程中, 美国、欧盟、日本、韩国及我国均重视非临床研究和临床研究的相关考量因素。其中, 生物类似药需通过相似性 评估以完成对原研药的合理替代相似性研究的目的是为了确立参照药和生物类似药之间的相似性, 同时排除参照药和生物类似药中可能存在的差异,以确认参照药所具备的安全性和有效性可以适用于生物类似药相比而言, 国际上对于生物类似药和参照药的相似性对比要求极高,在临床试验和非临床试验中均需提供实验研究, 而我国要求在临床试验中具有相似性与发达国家相比, 我国由于生物类似药领域起步较晚,在临床研究相关要求上与发达国家仍存在一定差距, 正不断完善生物类似药相关的法规与技术指南体系。 中国仿制药行业出海现状与趋势分析 代表性生物类似药出海企业的具体成果实例阐述  复宏汉霖：汉曲优(HLX02  中国商品名:  汉曲优®  美国商品名: HERCESSI",  欧洲商品名:  Zercepac)  是复宏汉霖参照罗氏制药的曲 妥珠单抗 (trastuzumab) 进行自主开发的生物类似药,研发过程符合中国欧盟和美国等生物类似药法规, 是获批国家和地区最多的国产单抗生物类似药。自2020年7月及8月先后获得EC与NMPA批准上市以来, 汉曲优已成功于中国、美国、英国、法国、德国、瑞士、澳大利亚、芬兰、西班牙、阿根廷、沙特阿拉伯、新加坡、泰国、菲律宾等近50个国家和地区获批上市,  覆盖亚洲、欧 洲、拉丁美洲、北美洲和大洋洲,  惠及逾20万名患者。同时,  该产品还被纳入中国、英国、法国和德国等国家医保,  进一步提升可 及性。 2024年4月汉曲优美国上市申请获得FDA批准,  成为首个在中国、欧盟、美国获批的《中国籍 生物类似药。从收入情况来看,   2024年上半年,  汉曲优延续了强劲的增长势头,  达成全球销售收入约人民币14.743亿元,  海外市场销售收入进一步提高,  海外商   业化版图成功新添美国、加拿大、菲律宾、巴西、乌兹别克斯坦、土库曼斯坦等市场。此外,  2024年6月汉曲优成功发货沙特,  有 望成为首个登陆中东市场的国产单抗生物药。 在出海模式上,  复宏汉霖于2018年与Accord签订许可协议,  推动汉曲优®在欧洲、中东及北非等地区的商业化进程。双方于2020年达成进一步合作,  将授权范围扩展至美国及加拿大。此后,2021年至2022年期间,  复宏汉霖陆续和Intas、Eurofarma以及Abbot 战略商业化合作,全面覆盖欧美主流市场和众多新兴市场。汉曲优的出海成果, 一方面得益于其持续扩大的海外市场版图, 另一方 面也源自于复宏汉霖在2018年便前瞻性地开启全球商业化布局,  并在后续的合作进程中,复宏汉霖与合作方达成了深度联盟,共同致力于产品的本地化商业化。随着汉曲优海外拓展的不断深入, 基于与产品海外权益的紧密联结,  复宏汉霖得以享受更为长期且稳定的里程碑式付款及销售分成。 齐鲁制药：齐鲁制药于2012年立项研发雷珠单抗,  并同步开展国际国内注册申报  2024年,齐鲁制药的雷珠单抗注射液 (商品名:  Rimmyrah)获得EMA上市批准,  是继Byooviz  Ranivisio、Ximluci之后的第四款雷珠单抗的生物类似药。从行业里程碑意义来看,Rimmyrah是我国药企首个在欧盟获批的雷珠单抗,也是首个成功出海的国产眼科生物制剂。 百奥泰生物：百奥泰的BAT1806在2023年1月获得NMPA批准上市,  中国注册商品名称为施瑞立 ;于2023年9月获美国FDA批准上市,  美国商品名称为TOFIDENCE  也是FDA批准的首个托珠单抗生物类似药。此外,百奥泰生物的另一款生物类似药也实现了中美欧三地上市。普贝希  (BAT1706)  是一款由百奥泰根据中国NMPA、 美国 FDA、欧盟 EMA生物类似药相关指导原则开发的贝伐珠单抗(Tocilizumab)  注射液。 中国仿制药行业出海现状与趋势分析 针对美国注射剂短缺的现状,  中国仿制药企业加速抢占市场机会 美国短缺药品情况严重,  其中注射剂品种占比大头 根据美国卫生系统药剂师协会(ASHP)的数据显示,2001-2023年,美国总短缺药品品种数量为3,287共新发短缺注射剂品种数量1,768个,占比总数量的54%  此外,  ASHP与犹他州药物信息服务中心的最新数据揭示,2024年第一季度,美国面临严重短缺的药 物种类达到了323种,这一数字超越了2014年创下的320种短缺的最高记录,成为2001年开始追踪以来,美国所遭遇的最严峻药品短 缺状况。从药物种类来说, 从急救所需注射剂到糖尿病治疗药物,  各类药物的供应均显得异常紧张。 药品短缺主要归因于研发生产流程的严格要求,  能够提供高质量、稳定供应链解决方案的海外厂商将获得发展机遇 当前,  美国的药品供应问题已成为一个持续存在且日益加剧的重大挑战  FDA提供的分析数据显示,药品短缺是一项系统性的挑战, 首要且核心的因素是生产质量问题,根源在于FDA对cGMP实施的严格监管要求,  尤其是对无菌注射剂的生产标准设定了较高的门槛, 要求高于口服。相比口服制剂, FDA对无菌注射剂在研发、制造、处方工艺、包装和存储运输等方面要求更为严格  ;  其次,  延期或产能问题同样构成了短缺的重要原因,在严苛的生产标准要求下,企业想要实现产能扩张面临着巨大的挑战与难度;  原材料问题也是一个不容忽视的因素,  美国药品生产企业对进口原材料呈现高度的依赖性2024年4月初, 美国白宫提出了一项计划,拟在未来十年内投入32.6亿至51.1亿美元,以期助力解决美国的药品短缺问题,这也为能够提供高质量、稳定供应链解决方案的海外厂商带来了发展机会。 中国仿制药行业出海现状与趋势分析 美国每年批准的注射剂ANDA数量较为稳定在高位水平 2017年,FDA批准的注射剂ANDA数量为157个,尽管在2019至2021年期间呈现三年的低谷水平,到了2023年,  获批数量已经达到 210个。 受政策驱动、市场吸引以及技术实力增强等因素影响,  中国企业获得ANDA的批文数量呈现上升趋势 中国企业获批FDA注射剂ANDA批文数量在2017年之前处于个位数水平, 自2017年开始大幅增长至年均超20张批件的水平这一增长趋势一定程度上可归因于中美双报 的政策推动,  随着2017年我国以成员国身份加入ICH后,  与全球法规监管框架趋于一致,  药品的跨地区开发有了坚实的法规基础 我国企业积极切入美国注射剂市场,  也是体现了不断加深的技术实力,  包括cGMP无菌制造能力、规模化生产能力等。此外,  无菌注射剂的行业壁垒高,  其利润率显著高于包括口服制剂在内的普通仿制药,  能为研发生产企业 带来更好的竞争格局以及更强的盈利能力。美国市场广阔,  同时是目前全球上最为严格和规范的审评体系的规范市场之一。对于仿制药企业而言,  选择高标准的美国市场作为起点,  并成功打通ANDA的审批路径, 既是公司国际化实力的重要证明,也意味着其经验 与能力可迅速复制到其他仿制药品种上,实现更广泛的市场拓展。 一款注射剂产品最终在美国上市并实现盈利,需要形成一条完整的产业链,涉及研发、国际注册、认证、市场准入以及营销体系等 从获批ANDA批件的厂商来看, 近十年,  健友股份、齐鲁制药、恒瑞医药、普利制药、联亚药业已经在注射剂领域积累了丰富的产品线, 目前也已经多家企业从 "初探" 到 "深入"美国市场,从产品的注册申报到生产体系的设立以及销售模式的选择等多个维度夯  实出海能力。 中国仿制药行业出海现状与趋势分析 代表性注射剂出海企业的具体成果实例阐述 普利制药：普利制药是首批探索制剂出海的企业之一,  于2005年确立了国际与国内同步发展的战略。自2008年起从注射用阿奇霉素和注射用更 昔洛韦钠开启注射剂产品的国际研发。经过在国际化出海领域近20年的积淀, 公司在药物制剂技术研究和制剂全球化注册方面, 拥有着丰富的技术储备和经验, 支持产品在中美欧等多个国家和地区的全球注册申报2020年至2023年期间, 公司的制剂生产批件均 呈现快速增长的趋势, 境内批件数量从54个增长至93个, 欧美等境外批件从47个增长至156个。截至2024年8月份,普利制药已有42 款药物共获国际制剂上市许可160多个, 销售覆盖30多个国家及地区。公司新获批并过评的品种,正在逐步在海外实现销售放量。在 产品布局策略上面,基于缓控释技术、难溶药增溶技术等制剂技术储备,  公司选择高难仿、竞争格局良好的差异化产品,持续推出高附加值产品, 为公司后续发展提供增长动力。 与此同时,  普利制药初步形成了国内制造与全球销售相结合的国际化格局。在符合国内国外规范市场法规要求的制造产能构建上,普利制药建设海口、杭州、安庆三处高端药物制剂及原料药制造基地,  原料药、冻干粉针剂生产线以及小容量注射液生产线和口服固体制剂生产线已通过美国FDA、欧盟EMA及WHO相关生产质量规范  (cGMP、GMP)  审计。三地的资源整合已实现了药品产业链 的全面贯通, 形成了关键中间体、原料药和制剂一体化的战略体系 通过自主生产原料和中间体, 普利制药有效实现了成本的可控性以及供应链的稳定性。 健友股份：健友股份通过布局丰富产品管线,自建国际标准的生产线,  构建海外销售渠道等方式进军国际市场。 中国创新药行业开启从中国“输入”到中国“输出”的产业格局转变 中国创新药出海的驱动因素 在前景广阔的创新药市场中,  伴随着一系列政策支持、 自身研发能力增强等因素,  我国的国际化创 新成果逐渐成型并向外输出 全球创新药市场巨大,  海外市场蕴含着广阔的发展空间 随着全球人口老龄化加剧、疾病谱变化以及医疗水平的提升,对创新药的需求持续增长 在临床需求增长的推动之下,  全球各国持续加大投入力度,  推动技术创新,  加快新药研发进程  新靶点和新技术的不断涌现为创新药研发提供了更多可能性,  使得更多临床申请的提交和新药的上市。与此同时,  全球创新药行业也进入了一个机遇多样且竞争激烈的时代,  其市场规模处于上升趋势。沙利 文数据显示, 2019年至2023年,  全球专利药的市场规模以3.3%的复合增长率从8,877亿美元扩大至10, 103亿美元,  未来增长趋势将 延续,  预计2026年和2030年将分别达到12,312和14,694亿美元。 海外创新药的定价空间更广,  药企有望以更大的投入产出比从而获取更高的收益 相较于国内市场,  部分海外发达国家展现出更为广阔的创新药物市场潜力以美国为例,  用国内生产总值 (GDP)作为衡量参数,美国的经济总量高于我国。在支付能力方面, 2023年我国人均医药支出为164.2美元, 相比之下,美国的人均医药支出高达1780.1美元,是我国的10.8倍之多。此外, 中国医保控费力度大, 医药企业选择以降价换销量,  盈利能力受挫。从医疗保险体系的构成来看,我国医疗保障体系以社会医疗保险为主导, 而美国是以商业保险为支柱的医疗支付体系。我国基本医保需要平衡考量全国参保人员的用药保障需求与医保基金的实际支付能力,且商业保险的绝对值和占比仍然较低与美国等发达国家相比, 在创新药支付支持方面的力度相对有限。 综合考虑经济发展水平、医疗保障体系结构等多方面因素,发达国家往往能为创新药提供更广阔的定价空间,从而为创新药的研发 带来更高的回报以在美国上市的本土创新药为例,  例如, 泽布替尼、本维莫德、特瑞普利单抗和呋喹替尼等药物, 其定价通常远 高于中国本土市场这也意味着, 国产创新药进入海外市场后, 同一款产品能够获得更高的单品利润回报。 中国创新药出海的驱动因素 我国相关政策改革不断促进药品创新,  审评制度也在接轨国际标准,  为融入国际市场打下基础 2017年6月原食品药品监督管理总局(CFDA)表示, 我国成为国际人用药品注册技术协调会  (ICH)  成员, 为ICH的第8个监管机构成员,  并于次年成为ICH管理委员会成员  自此, 我国药品审评标准逐步与国际接轨  此外,  中国的创新药相关法律法规与政策持续迭代升级，包括《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》以及《“十四五”医药工业发展规划》等,有力推动了国产药品的创新与发展。 中国创新药出海的驱动因素 创新药产业进入到持续研发与陆续收获果实相辅相成的新阶段 2016年,  《化学药品注册分类改革工作方案》将新药定义由过去的未在中国境内上市销售的药品调整为未在中国境内外上市销售的药品" ,  药品审评审批改革改变了医药研发生态。注册分类改革理念与国际接轨之后,新药的含金量明显增加,  从  "中国新" 到 "全球新" 的研发格局逐渐形成,  为真正由价值的创新释放出更多资源 近年来,我国创新药研发总体上保持稳健发展的步伐,  Nature  Review Drug上的一篇《中国创新药研发趋势》 的文章数据显示, 在2010年-2020年期间, 共有1,636个创新药物递交了首次IND 申请。中国创新药的临床试验  (IND)  的数量在增长平均年增长率为 32% 。其中,1410个  (86%) 药物来自于689家中国本土公司。 随着中国药品审评审批制度改革的加速推进,  以及政策、资本和人才对新药研发的强力支持,  中国的创新药企业正逐步崭露头角, 近年来大量新药成功在国内上市从创新药审评结果来看,2019年至2023年期间, 中国NMPA的批准的新药数量共计271款,  聚焦 在疾病负担严重且临床需求未满足的疾病领域,包括肿瘤、代谢性疾病以及呼吸系统疾病等 其中, 2021年是新药上市数量井喷的 一年,达到了83款。根据2023年度CDE审评报告,  按药品名称统计,2023年共批准40个创新药,化学药品和生物制品分别为19和 16个品种, 占比分别为47.5%和40.0%。 近年来,  国内生物医药领域不断积累创新成果,  中国创新药在国际舞台上的活跃度显著提升以肿瘤创新药领域为例,  美国临床肿瘤学会(ASCO)年会作为全球最具权威性的临床肿瘤学会议,集中展示了国际最前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术。在 2024年6月召开的年会上, 共有426项研究被选为口头报告,其中55项来自中国,  这一数量较2023年翻倍有余, 再创历史新高, 与5年前的19项相比更是增长了近两倍  此外,  还有5项国产原创新药的临床研究入选了最新的突破性研究 (LBA) 类别。 中国创新药出海的驱动因素 创新药研发实力得到国际认可,  自主创新进入出海收获期 百济神州是本土创新药出海的先行者。泽布替尼作为中国第一款由本土企业自主研发、FDA获准上市的抗癌新药,  标志着中国原研新药在国际化道路上迈出了重要一步泽布替尼的成功出海, 亦是中国生物医药创新升级的一个缩影  近年来,创新药企们通过加大研发投入,  推动技术创新, 成功研发出一系列具有自主知识产权的新药, 并在国际市场上获得认可2019年截至2024年H1 7款 中国创新药获得美国FDA批准上市: 百济神州的泽布替尼  (2019)  、传奇生物的西达基奥仑赛  (2022)  、冠昊生物子公司天济医药 的本维莫德  (2022)  、君实生物的特瑞普利单抗  (2023)  、和黄医药的呋喹替尼  (2023)  、亿帆生物子公司亿一生物的艾贝格司亭  (2023)  以及百济神州的替雷利珠单抗  (2024)  。 中国创新药出海的策略分析 中国创新药出海的策略主要包括自主出海、借船出海、联手出海 在全球医药市场竞争日趋激烈的背景下,  众多创新药企纷纷选择拓展国际市场,   以期获得更多的发展机遇和市场份额 国产创新药 在全球市场上的竞争力正不断提升,  同时,  中国药企的创新案例也日益丰富。对于每一家创新药企而言,  如何选择合适的出海策略 以及把握恰当的时机,  都是需要根据自身实际情况进行深入思考的课题。 《 自主出海"  :  独立进行临床研究与建立商业团队,   中国药企能全面掌控海外市场研发与商业化运营,  并独享商业化收益。同时,  此模式还能为国内其他药企的产品上市商业化提供经验借鉴。然而, 该模式对药企的资源投入、国际化能力及风险承受能力 要求较高目前,资本雄厚且拥有丰富海外经验的大型药企更有实力采取这一出海路径 随着出海竞争加剧及中国药企对国际话 语权重视度的提升,中国药企将在出海路径中把控更多自主权,通过 uc 自主出海" 的模式走向海外 《联手出海"  : 在此模式下, 中国药企能广泛筛选海外企业, 寻找那些在海外商业化能力强且能助其在海外临床积累经验的合作伙伴。但此模式下,中国药企难以直接掌控海外市场销售策略及结果,  商业化收益也可能受到合作伙伴的制约。目前, 已有很 多企业认识到自建临床的价值,  预计未来将有更多企业在此模式上布局研发 《借船出海"  :  授权国际临床与商业化的路径相对而言投入门槛较低, 尤其适合资源有限且国际化经验尚浅的企业。然而,选择此模式可以快速获得丰富的资金,  缓解资金压力, 然而也意味着企业将难以在海外市场研发及商业化过程中占据主导地位。目 前乃至未来一段时间,  这将是中国药企出海的主流方式 中国创新药行业出海现状与趋势分析 中国本土药企通过积极开展海外临床试验、国际注册与认证等方式,  搭建创新药的国际市场准入 中国药企在海外开展临床试验的数量稳步增长 遵循国际规范开展海外试验,  确保临床试验的合规性是企业赢得国际信任和市场准入的关键 随着中国创新环境改善,   跨国药企中国研发也正转变为与欧美同步开展研发的创新基地,  成为跨国药企全球创新药研发的重要组成部分根据CDE的《中国新药注册临    床试验进展年度报告》显示,  2020年至2023年,  中国新药国际多中心试验的数量从207起上升至286起。2023年,国内药物临床试验占比为92.7%  (3988 项)  ,   国际多中心试验占6.7%(290 项)  。与总体相比, 2023年以受理号登记的新药临床试验中, 新药国际多中心试验占比相对较高达12.3%  (286 项)  , 国内试验占比为 87.5%  (2033 项)  。 中国创新药在海外的临床试验主要集中在早期阶段,  从药物类型来看依次是化药、单抗和ADC等 2018年至2024年Q1  中国创新药海外临床试验主要集中在早期临床阶段,  其中临床I54%  临床I/II14% 临床II17%。从药物类型来看,化药 (44%) 、单抗(13%)  、ADC  (5%)以及双抗 (4%) 排名靠前。从药物类型来看, 化药以44%的比 例占比最高,  其次为单抗(13%)  、ADC (5%)和双抗  (5%)  。 中国创新药行业出海现状与趋势分析 中国近年来创新药在美国的临床研发集中在2019至2023年期间启动,  囊括多元化药物类型 根据刊登于Nature Reviews Drug Discovery的《中国创新药在美国的临床研发进展》 内数据显示,  我国创新药在美国开展的临床研究集中在2019至2023年期间启动,  显示出快速增长的趋势,占比约为82%  2007-2023年期间,  共有177家中国本土药企的350款原研创新药在美国开展了针对499个适应症的691项临床试验,  包括I期临床试验399项,  II期临床试验269项和III期临床试验83项。从临床试验发起人来看, 70%由中国原研公司自主发起,  27%的申办者是境外合作单位,  剩余3%的申办者是境内合作单位。 从药物类型来看,  350款药物中包含82款  (52%)  新分子实体 (NMEs)、162款  (46%)  新生物制品  (New  Biologics)和6款 (2%) 中药。其中,  小分子药物占比45%;  抗体类药物中的单抗、双抗以及ADC分别占比22%、8%以及7%;  细胞与基因治疗占比5%。 中国医药逐步获得海外监管机构的认可,  迈出国际化步伐 《构建中国医药创新生态系统 (2021-2025)  》中的数据显示,  2015年, 尚未有中国创新药企研发的药物在获得美国FDA多项加速审批与孤儿药资质方面然而, 自2015年药品监管制度改革启动以来,  中国在创新药供给端发生了显著变化,  体现在靶点创新性和技术多样性等多个方面。至2020年,中国药企在快速通道、加速审批、突破性疗法以及孤儿药认定这四类创新疗法认证上均实现了突 破性进展。 中国创新药行业出海现状与趋势分析 中国药企通过了美国和欧盟等一系列加速程序和资格认定机制 在美国,  FDA的突破性疗法认定(BTD)旨在加快用于治疗严重疾病的药物 (包括生物制品)  的研发与审评, 从而尽早满足患者的治疗需求。近年来以来,多款中国研发厂商旗下的创新药被FDA授予突破性疗法认定。例如,  安进制药与Tarlatamab为一款靶向 DLL3和CD3的双特异性T细胞衔接蛋白(BiTE) ,为二线或后期小细胞肺癌  (SCLC)治疗方系提供了新选择,通过基于ORR和 DOR的突破表现, Tarlatamab获得了突破性疗法的认定、优先审查以及孤儿药认定,  并于2024年5月获得FDA批准上市。 欧盟的优先药物资格  (PRIME)程序是加快针对未满足医疗需求的药物研发的主要机制,  为申办方提供了与监管机构更加紧密的互 动和更早阶段的沟通机会,  从而有助于确保研发数据的可靠性,  并为上市许可申请提供加速评估的通道。近年来,中国多款创新产 品进入PRIME程序。例如,科济药业的CT041获EMA授予PRIME资格,用于治疗晚期胃癌,成为全球首个入选PRIME计划的实体瘤 CAR-T产品。 国创新药行业出海现状与趋势分析 License-out 模式成中国创新药出海的主要引擎，对外授权合作规模在创新高，出海品种更为多样化，以ADC为代表的创新药物和疗法表现优异 2023年中国本土药企license-outlicense-in,  开始从引进"  向输出"  转变 由于我国创新药行业发展起步较晚,  基于商业生存和发展的考虑,  在早期的成长阶段所采取的发展模式主要是快速跟进  (fast  follow) 海外优质创新药或通过license-in模式引进国外创新药的中国权益。但随着国内创新药研发出现同质化趋势,  加之政策引导,   国内创新药企开始更加重视自主创新研发。2023年,中国创新药出海案例不断涌现。君实生物、和黄医药以及亿帆生物旗下的国产新药成功闯关欧美市场,  首个国产 十亿美元分子" 诞生,  即2023年百济神州的BTK抑制剂泽布替尼,  其全球收入达到了12.6亿美元。 在这一年里,  license-out交易的热度赤空前高涨,  本土药企License-out的交易数量持续增长、交易规模不断刷新。中国创新药行业开 始从 "引进"向"输出" 转变,  2023年license-out事件共发生58起,  首次超过了从license-in的项目数量。 license-out模式成中国创新药出海的主要引擎 License-out模式成为2023年以来中国医药最为主要的出海方式之一。近年来国内药企的创新能力增强,  在生物医药领域资本市场收 缩、市场空间有限的大背景下, 海外市场显示出许多开拓的可能性。对于本身还未盈利或商业化能力不足, 通过将产品管线授权给 海外药企,  能够获得首付款、里程碑付款及销售提成等费用,这些现金流回报有助于缓解药企的资金压力, 支持其后续的研发和运 营活动。 国产创新药资产的价值得到诸多国际MNC认可,  例如GSK、诺华、BMS、罗氏、默克等  收购的海外权益包括化药、ADC、CAR-T 等多个方向。此外,  近期的license-out交易不再仅限于百济神州、信达生物等Biotech企业。越来越多于近年来新成立的Biotech,  如 宜联生物、安锐生物、舶望制药等,  也开始积极参与这一模式,   寻求与国际市场的合作机会  同时,  恒瑞医药等传统转型药企在 license-out交易中的出现频次也有增加,  这进一步证明了该模式在中国创新药出海战略中的重要地位。 从产品阶段来看,  license-out交易集中在临床早期阶段 从研发阶段来看,  2022年以及2023年至2024年H1期间,  license-out的交易内容集中在处于早期临床阶段的药品  2022年,  申请临床、临床I期、临床I/II期以及临床II期的占比总计达到52.5%。2023年至2024年H1这一占比进一步上升至62.0%。 中国创新药行业出海现状与趋势分析 license-out交易项目的药物类型具有多元化，未来有望在更多细分领域构建出海优势 从产品方向来看,  2022年中国license-out交易项目中,  涉及药物类型的数量前三的是单抗和双抗、 化药和抗体类融合蛋白,分别占比38.1%、28.6%和14.3%。创新技术不断推陈出新,  不同于美国等发达国家在化学药、 单抗药等领域布局早且具有显著的优势,  在 新兴的双抗、CAR-T和ADC等为中国创新药出海提供了机会,  海外企业也正积极将具有管线创新性与临床价值的产品收入囊中。到 了2023年至2024年上半年,  ADC药物成为重要的出海发力点,  跻身于前三的行列,  前三的化药、单抗/双抗及ADC在出海项目数中分 别占据35.6%、32.2%以及18.9%的比例。 ADC药物因兼具抗体的高特异性和细胞毒素的高抗肿瘤活性,  安全性更加可控, 是目前肿瘤治疗领域的热点研究方向之一,  而我国 正是ADC新药研发的高地,国产ADC药物靶点的多样性和在研药物管线的丰富性共同推动了出海事件的频繁发生,  这一趋势也在 2022年至2024年间持续,  伴随大规模交易事件的不断涌现  同时, 细胞与基因治疗  (CGT)  领域也展现出巨大的国际化潜力。在 CAR-T疗法方面,国内创新药企的研发进度处于领先地位,  且靶点覆盖范围广泛传奇生物与强生的成功合作为国内CAR-T领域的对外授权树立了典范。小核酸领域, 全球在研适应症正逐渐从罕见病向慢性病领域拓展。得益于国内企业较早的布局, 我国在全球 研发进度中处于前列  2024年初,  瑞博生物与勃林格殷格翰、舶望制药与诺华的两起重要管线合作事件,  标志着本土小核酸领域出 海的突破性进展可以预见在未来,本土创新药企将在更多细分新药研发领域获得了全球市场的认可 中国创新药行业出海现状与趋势分析 成功的出海之路无法一蹴而就,  面临着  "天时地利人和"  的考验 中国创新药企业需要综合产品临床价值的确立、战略模式的选择、专业团队的组建,  方能稳健地推进出海进程 出海不仅意味着寻求更广阔的市场和更多的机遇,  也意味着要面对更加复杂和多变的国际环境,  以及更高的风险和挑战  对于中国 药企来说,  需要中国在加强自身研发能力的同时,  提升对国际市场规则的了解和适应能力,   以更好地应对多维度的变量。首先, 企业必须具备产品的核心创新力和竞争优势,  涵盖了新靶点、新机制的开发, 以及现有药物的优化和改良 在此过程中,  企业还需精 心选择适合的出海战略及模式, 如自主出海、合作出海等,  每种模式都独具其优势和特定的门槛要求  同时, 对潜在出海地域进行 深入细致的评估也是不可或缺的, 这涉及到市场潜力、监管环境和竞争格局等多个关键方面  除此之外,  企业还需充分了解并适应 目标市场的市场准入及流通政策环境,  这包括注册审批流程、医保支付政策以及流通渠道等  最后, 组建一支兼具国际视野和专业 技能的出海团队也是至关重要的,  包括研发团队、注册团队以及市场销售团队等多个核心部门 产品的临床价值是出海需要攻关的第一站,  包含质量和速度两个维度 创新疗法、独特的分子结构或给药方式等,  都能为一款产品增添临床价值,  最终在临床疗效和安全性上展现出的优势,  是药品拓展 市场的核心要素。另外,  药品的先发优势对其市场推广同样至关重要。据《2020年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》显示, 在全球范围内,针对同一靶点的药物, 首个上市的产品能占据45%的市场份额,  而随后第二至第四个上市的产品,  则分别能获得27.9%、14%和 11.3%的市场份额。举例来说,辉瑞引进的科伦博泰的SKB264,是全球研发进度排名前三的Trop2 ADC药物;  而Summit Therapeutics引进的康方生物的AK112,  则是全球首款获批上市的PD-1/VEGF双抗药物。 中国创新药行业出海现状与趋势分析 以出海地美国为例,  中国创新药从I期走到批准的临床开发成功率不到2% 药物发现和开发是一个漫长、昂贵且高风险的过程, 需要10-15年的时间,  每个新药获得临床批准的平均成本超过10~20亿美元。《中国创新药在美国的临床研发进展》中研究团队围绕每一款药物针对其特定适应症开展的临床试验进行了分析,  计算了临床开发成功率。在2007-2023年间,  共有34家公司的75个新药研发项目,  共计发生了311次临床阶段的转化。从转化的成功率来看, I期临床试验的成功率为41% , II期临床试验的成功率为17%以及III期为36%。最终, 向监管部门提交上市申请,  成功获批上市的概率为67%。综上可见,一款中国创新药在美国开展临床开发,  从进入IND到最终上市的成功率为1.7%。 中国制药企业在尝试进入国际市场时,  应从底层战略层面进行布局 一项文献对2010年至2017年临床试验数据的分析表明,  对于已经进入I期临床试验的候选药物,   在I、II、III期临床试验以及药物审批过程中失败可能归因于四个原因:  缺乏临床疗效(40%–50%)  、难以控制的毒性  (30%)  、药物特性差  (10%–15%)   以及缺乏商 业需求和战略规划不佳  (10%)  。 FDA在审评一款创新药时,  其考量因素纷繁复杂。在国际多中心临床试验的背景下, 情况往往更加复杂,企业面临的挑战更为系统 性。例如,2021年万春药业的普那布林向FDA发起冲击, 但因试验数据不足以证实其临床价值而被FDA驳回新药申请即使一款产品表现出疗效优势,  在拥有足够的临床数据支撑的情况下也可能遭到拒绝2022年,  信达生物针对非小细胞肺癌研发的信迪利单抗出海失败,  原因是由于临床试验专注于中国患者,  缺乏国际多中心研究。可见,为了避免因主观因素导致的出海受阻,中国制药企 业应当逐步转变依赖本土临床数据的研发思维, 确保实验数据详实可靠, 并充分考虑海外市场患者的患病情况,是成功进入国际市 场的前提条件。 中国创新药行业出海现状与趋势分析 借力业内资深服务商,  为临床试验保驾护航——赛默飞Patheon制药服务 在国际化出海的浪潮推动下,  中国药企正蓄势待发。然而,  海外临床试验花费昂贵、临床专业技术属性强,且大多数国内药企对海外临床、申报流程以及法规也缺乏深刻的认知,不了解海外临床试验的具体实施细节,他们期望能得到专业服务商的指导, 以完成 符合海外监管部门认证的临床试验申办方在选择合作伙伴时通常表现得非常审慎,  临床供应链的管理、开发项目的交付、研发生 产技术难题的攻克以及紧急情况的应对都是企业面临的重要挑战。 赛默飞Patheon制药服务部门提供端到端的CDMO及临床供应链服务,  既与国际接轨,  又深谙国内市场需求 一方面, 其在海外市场 有着深厚的经验沉淀及专家,  熟悉各国法规和文化差异。与此同时,进入中国40余年的赛默飞植根于中国客户的需求,制订适应中 国的本土发展战略。近年来,赛默飞Patheon制药服务凭借其丰富的行业经验和全面的服务网络, 助力申办方破解了跨国临床试验的重重挑战, 使得医药出海之路更加顺畅。 以 " 快速响应,  稳定高质,  全球网络" 的服务方案助力大型 MNC 药企开展海外临床试验 某跨国药企的临床项目供药时间紧迫,  需要在短短2个月内完成药品的包装、释放以及稀缺对照药的采买服务。然而,该药企还面临除时间紧迫之外的其它挑战, 包括其内部的标签和对照药采购审批流程繁琐且耗时长,  标签文本质量不稳定,以及部分药品文件无法满足分发要求若不提前相应这些挑战,  将严重影响整个临床试验进度。 面对这一系列挑战,  赛默飞临床团队迅速制定了解决方案。为了满足紧迫的时间要求,  他们利用中国本地的标签设计团队、白标供应商以及先进的打印设备,  缩短了标签的设计和采买时间同时,  通过提前整合临床标签所需的信息,  并采取标签1:1打样操作,  严格把控临床标签的整体质量。在对照药采买方面,  赛默飞充分利用其全球高质量的对照药供应商网络,  成功提供了种类丰富且采购周期灵活的对照药。最后,  为了确保药品的顺利出口,  赛默飞还及时完善了与供应商的合作机制,   提前规划并按照分发要求提供了齐全的文件。 最终,   赛默飞临床团队成功满足了客户紧迫的项目时间安排,  实现了从标签设计到生产的质量把控,避免了因质量问题导致的返工或延误。通过稳定且全面的对照药采购策略,  确保了后期临床试验的稳定推进。快速响应及合理规划之下,  赛默 飞顺利帮助该客户实现了加急出口药品的按时保质送达。 以《一级包装,  便捷清关,  本币支付,   法规辅导" 的服务方案助力本地药企顺利推进国际多中心临床试验 某本地药企开展了一项多国多中心的双盲临床试验项目,  该项目涉及不同国家的标签和包装,  复杂且发货量大。并且药品 是在保税区内生产的片剂,这与安慰剂并不一致。同时,客户还需要以人民币结算所有付款 因此, 寻找拥有全球能力且 能提供本地服务的临床供应链合作伙伴成为了客户的当务之急。 赛默飞临床团队为该客户提供了定制化的解决方案。首先, 赛默飞利用其苏州保税区工厂,  为片剂药品提供了一级和二级 包装服务,不仅帮助客户实现了药品和安慰剂的双盲包装,还通过GPM系统同步给IRT供应商,  确保在大发货量的需求下 实现零出错率。此外,  赛默飞还提供了专业的各国标签翻译和法规核实服务,  确保项目符合各国的法规要求。为了提高国 际多中心临床试验的沟通效率,  赛默飞提供CSOS  (临床供应链优化咨询服务)  作为客户的唯一对接窗口最后,  赛默飞 支持通过中国法律主体进行项目合作,  满足了客户的人民币付款需求。 全方位的本地化与全球化解决方案的实施为该客户带来了显著的效果,  而保税区工厂的使用为该客户免去了外汇支付和非 保税区库房再出口的繁琐程序, 节省了约2周的时间。同时,  赛默飞的全球专家与库房资源确保了整个项目在符合各国法 规要求的前提下顺利完成,为客户节省了人员开支和时间成本更重要的是,单一的联系人设置方便了及时响应客户的需求,  提高了客户的整体服务满意度。最终在赛默飞临床供应团队的支持下,  该复杂项目得以提前达到关键项目节点,  推动其后续临床试验的顺利开展。 中国创新药行业出海现状与趋势分析 国产创新药在license-out进程中遭遇退回的原因将为后续国际化探索提供宝贵经验 创新药出海时,  license-out 模式具有较为灵活、 风险较小的特点在受让方和转让方双方签订了授权许可协议之后,后续的合作依然存在遇阻的可能性,合作未能如愿以偿的原因主要可以归结为以下几个关键因素。首先是成药前景的不确定性, 部分国产创新药的成药潜力及市场前景在国际评估中存在一定的争议,导致海外合作伙伴或监管机构对其未来的商业价值产生疑虑;  其次,随着临床试验的推进,产品需要面临疗效、安全性方面的验证。向FDA等海外监管机构提交的临床试验数据, 其充分性、可靠性以及实验过程中的安全性表现,  是评估药物能否获批的关键一旦这些数据受到质疑,  或存在未解决的安全性问题,  将直接导致药物出海受阻再者,  激烈的市场竞争环境带来的外部变化也为创新药的license-out增添了不确定性。在全球创新药研发赛道上,  竞争异常激烈,许多项目即便在国内表现出色,  但在国际比较中, 其预期收益可能不足以吸引海外投资者或满足市场需求,  从而影响了出海的成功率;此外,也可归因于收购方自身的战略调整 国际合作中, 受到行业动态、药物竞争格局以及自身财务经营状况等多重综合因素 的影响,收购方的战略方向或优先级有可能发生变动, 收购方会主动调整其产品线和研发管线,也导致原本规划中的合作项目需要 重新进行审慎评估,甚至面临取消的风险,这是创新药出海过程中不可控的外部风险因素之一。 尽管国产创新药出海面临诸多挑战,但这些个案的失败并不会颠覆整体出海的积极趋势 相反, 为后续的国际化探索提供了宝贵的经验与教训,  促使国内药企不断优化研发策略, 加强国际合作,  提升药品质量与临床数据的严谨性, 以期在全球医药市场中占据更 加稳固的地位。 中国创新药行业出海现状与趋势分析 中国创新药成功走向国际实例展示—— 自主出海 百悦泽  (泽布替尼)  ——第一款由中国创新药企业自主研发、  进入美国的抗癌新药 出海历程：2012年7月百济神州研究团队正式启动BTK抑制剂开发项目。经过严谨的筛选与测试流程,并赋予其编号BGB-3111，即百济神州成立以来研发的第3111个化合物。2014年, 泽布替尼在澳大利亚正式进入临床试验阶段,并于同年8月完成了全球首例患者的给药。2019年1月 泽布替尼获得FDA授予的 突破性疗法认定" 。同年8月,  FDA正式受理了泽布替尼的新药上市申请,  并授予其优先审    评资格。11月,  泽布替尼顺利通过FDA批准,  用于治疗既往接受过至少一项疗法的套细胞淋巴瘤  (MCL)  患者, 标志着百济神州在全球范围内成功推出首个自研药物。 临床效果：在泽布替尼成功上市之后,  百济神州持续推进其与第一代BTK抑制剂伊布替尼的《头对头" 临床研究  针对复发/  (R/R)  CLL 或SLL成人患者的全球临床三期ALPINE试验的终期分析数据表明,相较于伊布替尼,  泽布替尼在PFS和总缓解率  (ORR)方面均展现了优效性,且心脏功能相关的不良事件发生率更低。随后进行的SEQUOIA研究,进一步实现了泽布替尼在CLL/SLL治疗领域的全面覆盖,  包括复发难治  (R/R)  患者、一线治疗患者伴有del(17)(p13. 1)基因突变的患者,  均可从泽布替尼治疗中显著获益,   且具备安全性。 商业化成果及策略：截至2024年4月泽布替尼已在包括美国、中国、欧盟、英英国国  加拿大、澳大利亚、韩国和瑞士在内的超过70个市场获批多项适应 症,  其在全球建立了广泛的临床开发布局。在坚实的产品实力之外,百济神州建立了一支规模超3,500人的国际商业化团队, 自主推进泽布替尼商业国际化 通过自主建设海外商业化生产基地、与优质CMO企业(如Catalent)合作等方式建立海外供应链;并通过自主或在5个经销商的支持下提交了另外26份泽布替尼上市许可申请。 2022年,  泽布替尼的全球销售额为5.7亿美元2023年实现高速放量, 泽布替尼凭借年销售额12.6亿美元的成绩率先取得《十亿美元 分子" 里程碑后,今年上半年销售额再次突破。美股财报显示,  第二季度,  泽布替尼全球销售额为6.37亿美元,同比增长107%。加上第一季度4.89亿美元的销售额, 泽布替尼上半年全球销售额总计达11.26亿美元,  凭借半年度业绩再次突破十亿美元大关。 来源 | 药械出海百晓生

据 Insight 数据库统计，本周（2 月 18 日—2 月 24 日）全球共有 66 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 4 款获批上市，7 款申报上市，11 款获批临床，11 款申报临床。下文，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。国内创新药进展国内部分，本周共有 58 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 5 款批准上市，3 款申报上市，18 款获批临床，15 款申报临床。本周国内首次启动临床的 11 款创新药（含改良新）来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）   获批上市武田制药：替度格鲁肽，治疗短肠综合征2 月 23 日，武田中国宣布，旗下消化领域产品瑞唯抒®（通用名：注射用替度格鲁肽）正式获得 NMPA 批准，适用于治疗短肠综合征（Short bowel syndrome，简称 SBS）成人和 1 岁及以上儿童患者。患者应仅在经过一段时间肠道适应后，在病情稳定且依赖肠外营养支持的情况下使用本品治疗。替度格鲁肽为中国首个治疗短肠综合征的人胰高血糖素样肽 2(GLP-2) 类似物，填补了短肠综合征治疗领域无长期可使用的肠康复治疗药物的空白，为中国患者提供了一种全新的治疗选择，助力「短肠人」群体重获新生。短肠综合征是指因各种原因引起广泛小肠切除或旷置后，肠道有效吸收面积显著减少，残存的功能性肠管不能维持患者的营养或儿童生长需求，出现以腹泻、酸碱/水/电解质紊乱、以及营养吸收和代谢功能障碍为主的症候群。正常成人的小肠约有 3-8.5 米，而短肠综合征患者的小肠长度往往小于 2 米，甚至不到 1 米。在肠道手术后，几乎所有短肠综合征患者都需要肠外营养支持（Parenteral Nutrition，PN）治疗以维持和改善营养需求，尤其对于肠道适应不完全的患者，可能需要终生依赖 PN。「短肠人」是一个超罕群体，根据估算，我国成人患病率约为 0.73/1,000,000，且有逐年上升的发病趋势。此前，国内短肠综合征患者群体处于缺乏有效药物的治疗困境，因此往往只能长期依赖 PN 和静脉输注支持。《中国短肠综合征患者诊疗状况及疾病负担调研报告 2023》数据显示，接受 PN 治疗的患者年平均输注 191 天，未成年患者年平均输注 257 天。长期 PN 支持治疗，会引起严重的、可能危及生命的并发症，且会在多个方面对生活质量造成影响。此外，短肠综合征临床管理涉及大量的直接和间接经济成本，患者面临极大的经济负担。肠康复治疗可以提高剩余肠管的吸收功能，帮助降低 PN 用量，甚至摆脱对 PN 的依赖。肠康复创新药替度格鲁肽是全球目前唯一获批的人胰高血糖素样肽 2(GLP-2) 类似物，研究证实，替度格鲁肽可以增加绒毛高度及隐窝深度，加强肠道上皮屏障，从而减轻局部炎症并改善肠道通透性，促进肠适应。本次获批是基于针对成人和儿童短肠综合征患者的全球及日本 III 期临床研究结果。其中针对成人短肠综合征患者的关键 III 期研究 STEPS 研究（CL0600-020）为期 24 周、纳入了 86 例 PN 依赖的患者，主要终点分析显示：替度格鲁肽治疗 24 周后，63% 的患者 PN 需求量下降≥20%，应答率相比安慰剂组（30% 的患者）显著增高。最常见不良反应是腹痛和腹胀、呼吸道感染、恶心等，这些反应大多是轻度或中度。一项长期开放性扩展研究 STEPS-2（CL0600-021）共纳入 88 例短肠综合征伴肠功能衰竭（SBS-IF）患者，主要终点分析显示：替度格鲁肽治疗 30 个月后，93% 的患者 PN 需求量下降≥20%，33% 的患者完全脱离 PN，未发现新的安全性信号。针对儿童短肠综合征患者，一项为期 24 周、纳入 59 名 1 至 17 岁依赖 PN 的儿童患者的关键 III 期研究 (TED-C14-006)，主要终点分析数据显示：替度格鲁肽治疗 24 周后，69% 的儿童患者 PN 需求量下降≥20%，12% 的儿童患者完全脱离 PN。替度格鲁肽在儿童患者中的安全性特征与成人相似，在最长暴露 69 周的长期扩展研究中，未发现新的安全性信号 。此外，其他研究（III 期 CL0600-004、III 期 CL0600-005、III 期 STEPS-3 TED-C11-001、III 期 TED13-003、III 期 SHP633-304、III 期回顾性加前瞻性研究 SHP633-303）也展示了替度格鲁肽良好的疗效与安全性。目前，替度格鲁肽已经准入山西省、江苏省苏州市和无锡市、甘肃省兰州市、以及河北省共五个省级或地市惠民保的海外特药目录，被保险人在海南博鳌乐城指定医疗机构用药接受治疗可申请理赔，这也将降低用药患者的经济负担。   优先审评默沙东 HIF-2α 抑制剂拟纳入优先审评2 月 21 日，CDE 官网显示，默沙东的 HIF-2α 抑制剂 Belzutifan 片在国内拟纳入优先审评，治疗 von Hippel-Lindau（VHL）病相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。Belzutifan（MK-6482，原名PT2977）最初由 Peloton Therapeutics 开发，2019 年 5 月默沙东以 10.5 亿美元首付款、11.5 亿美元里程碑款项的高价收购了 Peloton Therapeutics 公司，获得了 belzutifan。HIF 即缺氧诱导因子，是肾细胞癌中的关键致癌驱动因子。作为一款 HIF-2α 抑制剂，belzutifan 通过阻断 HIF-2α 和 HIF-1β 的异二聚体化，来阻断细胞生长、增殖以及阻止异常血管形成，从而实现抗癌疗效。Belzutifan 曾被获 FDA 多项认可，包括治疗 VHL 相关肾细胞癌的孤儿药资格认定和突破性疗法认定。在 2021 年 8 月，该药已经在美国获批上市，并在 2023 年 12 月又获批一项新适应症。   临床成功信达生物：IBI311 治疗甲状腺眼病 III 期临床成功2 月 20 日，信达生物宣布，其在研重组抗胰岛素样生长因子 1 受体（IGF-1R）抗体注射液（IBI311）在中国甲状腺眼病（TED）受试者中开展的 III 期注册临床 RESTORE-1 研究达成主要终点。信达表示计划将向 CDE 递交 IBI311 治疗 TED 的新药上市申请。IBI311 是信达研发的重组抗胰岛素样生长因子 1 受体 (IGF-1R) 抗体，用于治疗 TED。IBI311 可阻断 IGF-1 等相关配体或激动型抗体介导的 IGF-1R 信号通路激活，减少下游炎症因子的表达，从而抑制 OFs 活化导致的透明质酸和其他糖胺聚糖合成，减轻炎症反应；抑制 OFs 分化为脂肪细胞或肌成纤维细胞，进而减轻 TED 患者的疾病活动度，改善突眼、複视、眼部充血水肿等症状和体徵。RESTORE-1 研究（登记号：CTR20223393）是一项在 TED 受试者中评估 IBI311 有效性和安全性的多中心、随机、双盲安慰剂对照的 II/III 期临床研究。研究结果显示，RESTORE-1 的 III 期阶段主要研究终点顺利达成：第 24 周时，接受 IBI311 治疗的受试者研究眼的眼球突出应答率（研究眼相对于基线突眼度回退 ≥2mm，且不伴有对侧眼突眼度增加 ≥2mm 的受试者比例）显著优于安慰剂组：IBI311 组和安慰剂组研究眼的眼球突出应答率分别为 85.8% 和 3.8%，两组差异为 81.9%（95%CI：69.8%-93.9%，P<0.0001）。此外，关键次要研究终点，如研究眼的眼球总体应答率（研究眼相对于基线突眼度回退 ≥ 2 mm 及研究眼临床活动性评分改善 ≥ 2 分的受试者比例）、研究眼临床活动性评分 (CAS) 为 0 或 1 的受试者百分比、研究眼的眼球突出度较基线的改变等均顺利达成，IBI311 对上述指标的改善均显著优于安慰剂组。安全性方面，整个研究期间 IBI311 整体安全性良好，未发生严重不良事件。RESTORE-1 研究 III 期阶段的疗效趋势和安全性特徵与 II 期阶段结果高度一致。详细研究数据将进一步分析并于将来的学术会议或学术期刊上发布。TED 是成年人最常见的眼眶病之一，是与甲状腺疾病密切相关的一种器官特异性自身免疫性疾病，严重影响患者的视功能和外观。TED 的年发病率预估为 16/100,000 人（女性）和 2.9/100,000 人（男性），患病率为 0.1-0.3%。当前国内尚无用于治疗甲状腺眼病的靶向药物获批，而海外同靶点药物价格高企，仍存在较大的未满足的临床需求。作为靶向 IGF-1R 靶点的单克隆抗体，IBI311 在 RESTORE-1 研究中展示出治疗 TED 效果显著、安全性良好。信达计划将递交 IBI311 的 NDA，突破甲状腺眼病临床用药的制约，将高质量、疗效佳和安全性良好的生物药带给中国 TED 患者。   获批临床加科思：SHP2 抑制剂 JAB-3312 与戈来雷塞联用注册性 III 期临床研究获 CDE 批准2 月 18 日，加科思药业宣布其自主研发的 SHP2 抑制剂 JAB-3312 与 KRAS G12C 抑制剂戈来雷塞联合用药在中国获批注册性三期临床试验，JAB-3312 成为全球首个与 KRAS G12C 抑制剂戈来雷塞联合用药获批进入三期注册性临床研究的 SHP2 抑制剂。 此次在中国获批的是一项随机阳性药对照的三期试验，旨在评估 JAB-3312 与戈来雷塞联合用于 KRAS G12C 突变的一线非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效及安全性，试验的对照组是目前一线非小细胞肺癌的标准疗法，即 PD-1 抗体和化疗联合治疗。 加科思于 2018 年启动 SHP2 抑制剂的临床试验，2023 年在 ESMO 大会（欧洲肿瘤内科学会年会）发布的数据显示，在 129 位非小细胞肺癌患者中，其中有 58 位一线治疗的患者（包括 7 个剂量组），ORR（客观缓解率）为 65.5%（38/58），DCR（疾病控制率）为 100%。其中在 800 毫克戈来雷塞（每日一次）及 2 毫克 JAB-3312（每日一次，给药一周停药一周）联用的剂量组中，ORR 为 86.7%（13/15），该临床研究在持续入组中。 目前全球已上市的 KRAS G12C 抑制剂还未获批成为 KRAS G12C 突变的一线非小细胞肺癌疗法，加科思的 JAB-3312 联合戈来雷塞均为口服制剂，也是目前全球首个双口服抑制剂在一线治疗非小细胞肺癌的临床试验中获批进行三期注册临床试验的联合疗法。JAB-3312 是一种高选择性的 SHP2 抑制剂，具有同类最佳潜力。加科思目前正在中国、美国和欧洲进行多项 JAB-3312 的临床试验，包括和戈来雷塞等项目的联合用药试验。与 KRAS G12C 抑制剂戈来雷塞联合用药的三期临床试验于 2024 年 2 月在中国获批。 戈来雷塞（JAB-21822）是加科思自主研发的 KRAS G12C 抑制剂。加科思目前已在中国、美国及欧洲多国启动多项针对晚期实体瘤患者的 I/II 期临床试验，包括在中国非小细胞肺癌关键性临床试验（已完成患者入组）, 作为一线疗法单药治疗 STK11 共突变非小细胞肺癌，与 SHP2 抑制剂 JAB-3312 联用治疗非小细胞肺癌，戈来雷塞与西妥昔单抗在结直肠癌的联合用药，以及单药治疗胰腺癌的注册性临床研究。    启动临床安进制药：每月一次减肥药 AMG 133 国内启动临床2 月 21 日，据 CDE 临床试验登记与信息公示平台显示，安进 AMG 133 国内启动 I 期临床试验（登记号：CTR20240555），旨在评估在中国肥胖或超重受试者中，单次皮下（SC）给药后 AMG 133 的药代动力学、安全性和耐受性。来自：CDE 官网安进 AMG 133 是一款抗体类融合蛋白，以 GIPR 抑制性抗体融合 GLP-1，在激活 GLP-1R 的同时抑制 GIPR，与礼来的 GIPR/GLP-1R 双重激动剂替尔泊肽机制有所不同。据 Insight 数据库显示，AMG 133 于 2020 年 7 月在美国首次启动临床，针对肥胖患者。在国内，则于去年 9 月首次报临床，同年 11 月获批临床，并于近日登记启动临床。此前安进公布的 I 期临床数据显示，治疗 12 周，高剂量 AMG 133 组中的受试者体重减轻高达 14.5%；虽然只是小样本 1 期临床数据，但也一定程度上可以看出 AMG 133 的疗效潜力，且相较于每周一次给药，每月一次给药优势也相当显著。来自：安进官网资料当前，安进已经启动了一项 II 期临床试验（登记号：NCT05669599）针对伴或不伴有 2 型糖尿病的肥胖或超重患者，并已于去年 11 月完成所有受试者的招募工作，预计今年 10 月完成主要指标。在国内，鸿运华宁 GMA106 与 AMG133 机制相似。去年 6 月，中国生物制药以最高 5700 万美元的首付款与里程碑付款等，从鸿运华宁引进 GMA106，获得其在大中华区的独家开发和商业化权益，正式进军千亿减重市场。GMA106 分子半衰期长，有望以每 2 周或每 4 周用药一次的频率治疗，提高长期用药的依从性；GMA106 已于 2021 年 11 月在澳洲开展 Ⅰ 期临床。未揭盲的初步药效数据显示出 GMA106 在停止给药后的 3-5 个月仍具有防止体重反弹的潜力。在国内，去年 10 月已向 CDE 提交了 Ib/II 期临床试验申请并获受理。GMA106 计划通过 Ib 期研究进一步确认 80 mg、120 mg、和 160 mg 在超重和肥胖人群中多次给药的安全性和耐受性。II 期研究则将在不同队列中探索不同剂量和给药频率治疗 24 周和 36 周后的初步疗效。境外创新药进展境外部分，本周共有 25 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 2 款获批上市，4 款申报上市，5 款获批临床。   获批上市阿斯利康：奥希替尼+化疗联合疗法在美国获批2 月 22 日，阿斯利康泰瑞沙（奥希替尼）联合化疗在美国获批，用于治疗局部晚期或转移性表皮生长因子受体突变 (EGFRm) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。此次在美国食品和药物管理局（FDA）优先审评的基础上获批是基于发表在《新英格兰医学杂志》的 FLAURA2 III 期研究结果。与全球一线标准治疗方案奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼联合化疗将疾病进展或死亡风险降低了 38%（风险比 [HR]：0.62; 95% 置信区间 [CI] 0.49-0.79; p<0.0001）。由研究者评估的结果显示，与奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼联合化疗使得患者的中位无进展生存期（PFS）达 25.5 个月，相较于奥希替尼单药治疗（中位 PFS 为 16.7 个月），延长了 8.8 个月。这与由盲态独立中央审查组（BICR）评估的 PFS 结果一致：奥希替尼联合化疗使得患者的中位无进展生存期（PFS）达 29.4 个月，相较于奥希替尼单药治疗（中位 PFS 为 19.9 个月），将患者的中位 PFS 延长了 9.5 个月（HR：0.62; 95% CI 0.48-0.80; p=0.0002）。在美国，每年被诊断为肺癌的人数超过 20 万，其中 80%-85% 为非小细胞肺癌，这是最常见的肺癌类型。约有 70% 的非小细胞肺癌在确诊时已是晚期。此外，美国约有 15% 的非小细胞肺癌患者伴有 EGFR 突变。奥希替尼联合疗法延缓疾病进展约九个月，不仅在晚期肺癌的一线治疗中树立了新标准，也是目前最长的无进展生存期获益。其获批巩固了奥希替尼治疗 EGFR 突变肺癌的基石地位，而有了这两种基于奥希替尼的治疗方案，医生可以=更好地根据个人需求来制定治疗方案，确保每一位患者获得最佳治疗效果。FLAURA2 研究中对基线伴有脑转移的患者进行预先设定探索性分析结果显示：与奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼联合化疗将中枢神经系统 (CNS) 疾病进展或死亡的风险降低 了 42%（HR 0.58；95% CI 0.33 -1.01) ，该研究结果由 BICR 评估。经过两年的随访，接受奥希替尼联合化疗的患者中，有 74% 的患者未出现颅内进展，而接受奥希替尼单药的患者中为 54%。虽然总生存期 (OS) 数据在第二次中期分析时，尚未成熟（成熟度为 41%），但没有观察到损害趋势（HR 0.75；95% CI 0.57-0.97）。该研究将继续把 OS 作为关键次要终点。奥希替尼联合化疗的安全性总体可管理，并且与每种药物的已知的安全性特征一致。奥希替尼联合化疗组的不良事件 (AE) 发生率较高，这是由于化疗引起的 AE。两个试验组中，由于 AE 导致的奥希替尼停药率都很低（奥希替尼联合化疗为 11%，奥希替尼单药治疗为 6%）。2023 年 12 月，基于 FLAURA2 研究，奥希替尼联合化疗作为 1 类推荐中「其他推荐方案」，被纳入《NCCN 临床实践指南》（NCCN Guidelines®），用于治疗伴有 EGFR Exon 19 Del/Exon 21 L858R 突变的非小细胞肺癌患者。美国注册申请文件正处于 Orbis 项目的审查中，该项目旨在为监管机构提供一个针对肿瘤药物的共同提交和审批的协作框架。作为项目中的一部分，奥希替尼联合化疗也正在接受澳大利亚、加拿大和瑞士监管机构的审查。与此同时，基于 FLAURA2 研究结果的注册申请也正在接受其他几个国家的评审。奥希替尼已在包括美国、欧盟、中国和日本在内的 100 多个国家被批准用作单药治疗，包括局部晚期或转移性 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的一线治疗、局部晚期或转移性 EGFR T790M 突变非小细胞肺癌患者的治疗以及早期 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的辅助治疗。当前，评估奥希替尼新辅助治疗疗效的 NeoADAURA III 期临床研究预计今年晚些时候取得结果；评估奥希替尼在早期可切除患者辅助治疗疗效的 ADAURA2 III 期临床研究也正在进行中。   即将获批传奇生物：CAR-T 二线疗法获欧洲 CHMP 积极意见2 月 23 日，传奇生物宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）建议批准扩大 CARVYKTI®（cilta-cel，西达基奥仑赛）的适应症范围，以纳入既往至少接受过一线治疗（包括一种免疫调节剂和一种蛋白酶体抑制剂）的复发和难治性多发性骨髓瘤成人患者，这些患者在最后一线治疗中出现疾病进展且对来那度胺耐药。此项 II 类变更申请由合作伙伴杨森的附属公司 Janssen-Cilag International N.V. 提交至 EMA，CHMP 的积极意见将由欧盟委员会进行审查并做出最终批准决定。CHMP 对 CARVYKTI®的建议是基于 CARTITUDE-4 研究 (NCT04181827) 数据的支持，该研究是首个随机 3 期研究，评估 CARVYKTI®与泊马度胺、硼替佐米和地塞米松（PVd）或达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松（DPd）相比，在既往接受过 1-3 线治疗后复发且来那度胺耐药的多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性。西达基奥仑赛是一种靶向 B 细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法，使用嵌合抗原受体（CAR）的转基因对患者自身的 T 细胞进行修饰，以识别和消除表达 BCMA 的细胞。BCMA 主要表达于恶性多发性骨髓瘤 B 细胞谱系、晚期 B 细胞和浆细胞的表面。西达基奥仑赛的 CAR 蛋白具有两种靶向 BCMA 单域抗体，对表达 BCMA 的细胞具有高亲和力，在与表达 BCMA 的细胞结合后，CAR 可促进 T 细胞活化、扩增，继而清除靶细胞。2017 年 12 月，杨森与传奇生物签订了全球独家许可和合作协议，以开发和商业化西达基奥仑赛。2022 年 2 月，西达基奥仑赛获得美国 FDA 批准上市，5 月获得欧盟 EC 授予的附条件上市许可，9 月获得日本 MHLW 批准上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，商品名为 CARVYKTI®。   申报上市1、第一三共/阿斯利康：TROP-2 ADC Dato-DXd 申报上市2 月 19 日，第一三共/阿斯利康联合宣布，其递交的 Dato-DXd 生物制品许可申请（BLA）获 FDA 受理，用于既往接受过全身治疗的局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC 成年患者。PDUFA 日期为 2024 年 12 月 20 日。来自：第一三共官网Dato-DXd （Datopotamab deruxtecan）是第一三共和阿斯利康共同开发的 TROP2 ADC，载荷为拓扑异构酶 1 抑制剂，通过肿瘤特异性的可裂解 linker 相连，DAR 值 ~4。如此次能获得批准，将成为全球首个治疗肺癌的 TROP2 ADC。此次申报上市基于关键 III 期 TROPION-Lung01 试验结果。2023 ESMO 大会上，公布了 Dato-DXd 拿到的首个 III 期临床 TROPION-Lung01 研究的积极结果，数据表明 Dato-DXd 单药治疗可显著提高患者的 PFS，且非鳞 NSCLC 亚组的 PFS 获益更为显著。TROPION-Lung01 研究是 Dato-DXd 在肺癌领域开展的首个 III 期临床研究，旨在评估 Dato-DXd 单药对比多西他赛在既往至少接受过一次治疗的在携带或不携带驱动基因改变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的有效性和安全性。主要终点为 BICR 评估的 OS 和 PFS。会上公布的结果显示：经 BICR 评估，与多西他赛相比，Dato-DXd 将疾病进展或死亡风险降低了 25%（HR=0.75；95% CI：0.62-0.91；p=0.004），接受 Dato-DXd 治疗的患者中位 PFS 为 4.4 个月，而多西他赛为 3.7 个月。Dato-DXd 组 cORR 为 26.4%（vs 多西他赛组 12.8%），中位 DoR 为 7.1 个月（vs 多西他赛组 5.6 个月）。在预先设定的非鳞状亚组人群中，与多西他赛相比，Dato-DXd 将疾病进展或死亡风险降低了 37%（HR=0.63；95% CI：0.51-0.78）；Dato-DXd 组中位 PFS 分别为 5.6 个月（vs 多西他赛 3.7 个月）。Dato-DXd 组确认 ORR 为 31.2%，包括 4 例完全缓解（CR），而多西他赛的 ORR 为 12.8%，且尚未观察到完全缓解的情况。OS 方面，在总体人群和非鳞状肿瘤患者中，Dato-DXd 均显示出相对于化疗有数值上的获益趋势，但在数据截止时，OS 尚未达到统计学显著，研究目前正在进行中，将在进一步分析中对OS进行评估。在安全性方面，未发现新的安全性问题。最常见 3 级或 3 级以上 TRAE 包括中性粒细胞减少症（1% vs 23%）、口腔黏膜炎（6% vs 1%）等。针对 Dato-DXd，第一三共/阿斯利康的布局策略是首先攻占 NSCLC。TROPION-Lung01 针对 2-3L NSCLC，将是 Dato-DXd 的首发适应症。此外，在 NSCLC 领域，第一三共也在探索 Dato-DXd 与免疫检查点抑制剂联用的疗效。2、默沙东：K 药申报子宫内膜癌一线适应症2 月 20 日，默沙东宣布，FDA 已接受 K 药的补充生物制品许可申请（sBLA）并授予优先审评资格，用于联合标准化疗（卡铂和紫杉醇）治疗原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者。PDUFA 日期为 2024 年 6 月 21 日。K 药有望将成为首个晚期子宫内膜癌（无论 MMR 状态如何）一线免疫疗法。来自：默沙东官网此次 sBLA 主要基于 III 期临床 NRG-GY018 研究结果数据。NRG-GY018 研究旨在评估 K 药联合化疗对照安慰剂联合化疗在错配修复功能正常（pMMR）型和错配修复缺陷（dMMR）型原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者中的疗效和安全性。研究的主要终点为 PFS；次要终点包括安全性、总生存期等。去年 3 月在 NEJM 期刊上公布的结果数据显示：K 药联合标准化疗相比安慰剂联合标准化疗，可显著降低患者疾病进展或死亡风险 70%（dMMR 队列）和 46%（pMMR 队列）。具体来看：该研究共有 816 名受试者被纳入研究最终分析，包括 dMMR 队列 225 名，pMMR 队列 591 名。在 dMMR 队列中，中位随访 12 个月时，K药+化疗组、安慰剂+化疗组的患者中位 PFS 分别为：尚未达到（95%CI：30.6-NR）、7.6 个月（95%CI：6.4-9.9）；与安慰剂+化疗相比，K药+化疗可将患者的疾病进展或死亡风险显著降低70%（HR=0.30；95%CI：0.19-0.48；P<0.00001）。而在 pMMR 队列中，中位随访 7.9 个月，K 药+化疗组、安慰剂+化疗组患者的中位 PFS 分别为 13.1 个月和 8.7 个月；K 药+化疗将患者的疾病进展或死亡风险显著降低了 46%（HR=0.54；95% CI：0.41～0.71；P<0.001）。安全性方面，K 药与既往临床试验中的安全性一致。在 dMMR 队列中，K 药联合化疗组的不良事件（AE）发生率为 98.2%，3 级及以上 AE 的发生率为 63.3%，而安慰剂联合化疗组则分别为 99.1% 和 47.2%；在 pMMR 队列中，K 药联合化疗组的 AE 发生率为 93.5%（vs 安慰剂联合化疗组为 55.1%），3 级及以上 AE 为93.4%（vs 安慰剂联合化疗组为 45.3%）。 NRG-GY018 研究结果来自：Insight 数据库网页版此前 K 药已获 FDA 批准了 2 项针对子宫内膜癌的适应证，分别为：1）联合仑伐替尼治疗非微卫星高度不稳定（MSI-H）或 pMMR 型晚期子宫内膜癌患者，该类患者既往接受过系统治疗后出现疾病进展且不适合进行根治性手术或放疗；2）单药治疗 MSI-H 或 dMMR 型晚期子宫内膜癌患者，该类患者既往接受过系统治疗后出现疾病进展且不适合进行根治性手术或放疗。针对子宫内膜癌，据 Insight 数据库显示，默沙东登记启动了 7 项 III 期临床研究，当前仍在积极推进 K 药单药一线疗法（KEYNOTE-C93/ENGOT-en15/GOG-3064）以及联合化疗辅助疗法（KEYNOTE-B21/ENGOT-en11/GOG-3053）等进展。2023 年 K 药全年销售额已达到 250.11 亿美元，成功问鼎「药王」宝座。当前，除拓展更多癌种外，默沙东还早早的备好更多粮草，已从科伦、第一三共引进多款 ADC 新药，朝着「PD-1 + ADC」联用时代进军。Evaluate Pharma 曾预期 K 药未来峰值销售额有望达到 300 亿美元量级。3、百时美施贵宝：KRAS G12C 抑制剂新适应症在美申报上市，纳入优先审评2 月 20 日，百时美施贵宝宣布，美国 FDA 已接受 KRAZATI®（adagrasib）联合西妥昔单抗治疗既往接受过治疗的 KRASG12C 突变型局部晚期或转移性结直肠癌患者的补充上市申请，并将其纳入优先审评。处方药使用者付费法案（PDUFA）目标行动日期为 2024 年 6 月 21 日。此次补充上市申请基于 KRYSTAL-1 研究的结果。这是一项多扩展队列临床研究，评估了 KRAZATI 作为单药或与其他抗肿瘤疗法联用治疗携带 KRASG12C 突变的晚期实体瘤患者的疗效，主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间、无进展生存期、总生存期和安全性。KRYSTAL-1 研究结果显示，KRAZATI 具有良好的耐受性，并且在既往接受过治疗的 KRASG12C 突变型局部晚期或转移性结直肠癌患者中具有良好的临床活性。KRAZATI 与西妥昔单抗联用安全性可控，且与以前的报告以及每种药物的已知安全性状况一致。Adagrasib 最初由 Mirati Therapeutics 公司研发，BMS 去年以 48 亿美元收购该公司，囊获这一重磅药物；而该药的国内权益则属于再鼎医药。   资格认定1、恒瑞医药：CD79b ADC 获得 FDA 快速通道资格认定2 月 22 日，恒瑞宣布，其自主研发的 CD79b ADC 新药注射用 SHR-A1912 于近日获 FDA 授予快速通道资格（FTD），用于治疗既往接受过至少 2 线治疗的复发/难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）。这也是恒瑞第 2 款产品获得美国 FDA 快速通道资格认定，今年 1 月，恒瑞对外公告自主研发的 HER3 ADC 注射用 SHR-A2009 获得 FDA 授予快速通道资格，用于治疗经第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂和含铂化疗后疾病进展的 EGFR 突变的转移性 NSCLC 。此前，SHR-A1912 用于 B 细胞非霍奇金淋巴瘤治疗的临床试验申请已获 FDA 默示许可，SHR-A1912 单药及联合免疫化疗用于 B 细胞非霍奇金淋巴瘤治疗的临床试验申请也相继获得 NMPA 的许可，目前已进入 II 期临床试验阶段。非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 是最常见的血液系统恶性肿瘤之一，弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是 NHL 最常见的亚型，占全球新诊断病例的 30-40%。DLBCL 侵袭性强，恶性程度高，目前 DLBCL 的一线标准治疗方案可治愈约 60% 的患者，但 40% 左右的患者仍会复发或难治。复发/难治性 DLBCL 患者的预后不佳，该人群存在巨大的未被满足的临床需求，亟待寻找更为有效的治疗方式。CD79b 是 B 细胞抗原受体复合物的一个信号成分，具有 B 细胞谱系高度特异性，在多种 B 细胞淋巴瘤上均有较高表达（其中包括＞95% 的 DLBCL），具有广泛性杀伤 B 细胞肿瘤的作用机制，因此，针对 CD79b 的药物开发将为治疗 B 细胞 NHL 尤其是 DLBCL 提供新的选择。注射用 SHR-A1912 是恒瑞医药自主研发的一款以 CD79b 为靶点的 ADC，可以与表达 CD79b 的肿瘤细胞特异性结合，经肿瘤细胞内吞后在溶酶体内水解释放小分子毒素，从而诱导肿瘤细胞凋亡。据 Insight 数据库显示，全球 CD79B ADC 此前仅罗氏的维泊妥珠单抗获批，虽然恒瑞 SHR-A1912 仅处于 I/II 期临床，也已属于进展较快，此外，全球当前也仅有 2 款同类产品进入临床，且均处于 I 期临床阶段。目前，基于恒瑞医药模块化 ADC 创新平台（HRMAP），经过 10 年的 ADC 研发积累，恒瑞成为国内在热门靶点上布局进展靠前、兼具诸多差异化 ADC 产品的企业，目前已有包括 SHR-A1912 在内的 9 个新型、具有差异化的 ADC 分子成功获批临床，5 款产品实现国际同步开发，还有多个创新药产品布局各个实体肿瘤治疗领域。2、迈威生物：铁稳态大分子调节药物 9MW3011 获得 FDA 孤儿药资格认定2 月 19 日，迈威生物宣布，美国 FDA 授予铁稳态大分子调节药物 9MW3011（在美研发代号：MWTX-003/DISC-3405）孤儿药资格认定 (Orphan Drug Designation, ODD)。9MW3011 用于治疗真性红细胞增多症 (PV)。FDA 授予的孤儿药资格认定适用于在美国地区少于 20 万患者的罕见病的药物。孤儿药资格认定可为药物开发者带来政策优惠，包括在药物开发过程中提供帮助、临床费用减免，以及获批后享有七年的市场独占权。9MW3011 已在中美开展临床试验 ，并于去年 9 月获得 FDA 快速通道认定。9MW3011 是迈威生物位于美国的 San Diego 创新研发中心自主研发的抗 TMPRSS6 单克隆抗体，可通过与靶点特异性结合，上调肝细胞表达铁调素 (Hepcidin) 的水平，抑制铁的吸收和释放，降低血清铁水平，从而调节体内的铁稳态。适应症拟包括多种在全球不同地区被列为罕见病的疾病，如 β-地中海贫血、真性红细胞增多症等与铁稳态相关的疾病。目前，相关适应症领域尚无成熟有效的大分子治疗药物。迈威生物已授予 DISC MEDICINE, INC. (NASDAQ：IRON)  除大中华区和东南亚以外所有区域内独家开发、生产和商业化以及以其他方式开发 9MW3011 的权利。迈威生物可获得合计最高达 4.125 亿美元的首付款及里程碑付款，以及产品上市后基于净销售额的特许权使用费。封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

据 Insight 数据库统计，本周（12 月 24 日—12 月 30 日）全球共有 83 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 2 款申报上市，14 款获批临床，24 款申报临床。下文中，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。国内创新药进展国内部分，本周共有 73 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 1 款获批上市，2 款申报上市，13 款获批临床，26 款申报临床。本周国内首次启动临床的 19 款创新药（含改良新）来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）   获批上市赛诺菲：瑞舒伐他汀依折麦布片12 月 27 日，赛诺菲宣布，其在研瑞舒伐他汀依折麦布片（旨立达）在国内获批上市，用于治疗高胆固醇血症以及纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）患者。据赛诺菲新闻稿，这是国内首个获批上市的瑞舒伐他汀依折麦布单片复方制剂。也是赛诺菲今年在中国获批的第 11 个创新药物、疫苗及适应症，创下赛诺菲历年获批数新记录。瑞舒伐他汀依折麦布片 (I) 作为瑞舒伐他汀依折麦布单片复方制剂，以强效他汀瑞舒伐他汀，搭配公认的「他汀好搭档」依折麦布，达到高效的协同抑制功效。数据显示，该产品的降脂效果显著，可在瑞舒伐他汀 10 mg 基础上进一步降低 LDL-C 27%，一片立达大于 50% 的 LDL-C 降幅目标。此外，单片复方制剂解决了单药联合可能导致的依从性不佳的问题。真实世界数据显示，瑞舒伐他汀依折麦布片较单药联合实现更优依从，降低 MACE（主要心血管不良事件）风险 42%。在工艺上，瑞舒伐他汀依折麦布片 (I) 采用「双层压片」技术，非碱性赋形剂等创新工艺确保药物稳定性的同时减少胃黏膜潜在损伤风险。相关研究显示，依折麦布与中等强度他汀类药物联用可轻松实现 LDL-C 降幅大于 50% 的目标，且不增加他汀类药物的不良反应。目前，瑞舒伐他汀依折麦布片 (I) 在中国的获批，提供了更适合中国人群的降脂方案，并能减少患者的药片负担提升用药便利性。心血管疾病是导致死亡的重要原因，而血脂异常是心血管疾病的重要危险因素。由于初期并无明显症状以及公众管理意识不足等问题，血脂异常患者 LDL-C 达标率仅为 6.8%，因此高血脂也被称为「慢病之王」。根据《中国血脂管理指南（2023 年）》，患者应根据不同危险分层实现相应的 LDL-C 靶目标值，且 ASCVD 患者要实现靶目标和降幅大于 50% 的双达标。其中，LDL-C 降幅大于 50% 被认为是斑块逆转的开始，也是进一步临床获益的关键。他汀类药物虽然是血脂异常的基石治疗药物，但受限于「6% 效应」，单药治疗难以实现降幅目标，联合治疗成为大势所趋。   申报上市1、益方生物/正大天晴：KRAS G12C 抑制剂上市申请获受理12 月 29 日，据 CDE 官网显示，益方生物 KRAS G12C 靶向药物格舒瑞昔片（D-1553 片）上市申请获受理。此前在 12 月 18 日，CDE 已公示拟将该药纳入优先审评，用于既往经一线系统治疗后疾病进展或不可耐受的、并且经检测确认存在 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。截图来自：CDE 官网D-1553（Garsorasib） 是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的 KRAS G12C 抑制剂，也是首个获得 CDE 突破性治疗品种的国产 KRAS G12C 抑制剂。今年 8 月，正大天晴以最高不超过人民币 5.5 亿元的首付款及里程碑付款与益方生物达成合作，获得 D-1553 在中国大陆地区开发、注册、生产和商业化的独家许可权。D-1553 在 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌中的早期临床（登记号：NCT05383898）结果于 2022 年在世界肺癌大会（WCLC）入选口头报告并于 2023 年 4 月发表于 Journal of Thoracic Oncology。研究结果显示，ORR 为 40.5%，DCR 为 91.9%，中位 PFS 为 8.2 个月，高于此前获得 FDA 批准的同靶点药物的 mPFS。此外，D-1553 还在探索针对结直肠癌的疗效，2023 ASCO 大会上披露了在晚期结直肠癌患者中的 I/II 期临床数据（登记号：NCT05383898），ORR 达到 20.8%，DCR 为 95.8%。KRAS 突变广泛存在于多个高致死率癌种中，其中 KRAS G12C 是一种特定的 KRAS 突变，约占所有 KRAS 突变的 44%。KRAS G12C 突变在肺癌、结直肠癌、胰腺癌及胆管癌中较为常见。弗若斯特沙利文数据显示，2016 至 2020 年，中国主要 KRAS G12C 突变癌种的发病人数从 3.8 万人增长至 4.3 万人，预计 2030 年将达到 5.8 万人。其潜在的巨大市场也在近些年吸引众多国内外企业布局。目前，全球仅有 Mirati Therapeutics Adagrasib 以及安进索托拉西布（Sotorasib）2 款 KRAS G12C 抑制剂获批上市。在国内，据 Insight 数据库显示，当前已有 27 款进入临床阶段。从新药申报趋势图看，从 2019 年开始国内逐渐申报靶向 KRAS G12C 新药临床项目，2021 年进入爆发期，随后 2022 年热度亦是不减，今年则已进入到报上市阶段。国内 KRAS G12C 抑制剂申报趋势图来自：Insight 数据库网页版刚于 11 月，信达/劲方合作开发的 IBI351 上市申请获 CDE 受理并纳入优先审评程序，用于至少接受过一种系统性治疗的 KRAS G12C 突变晚期 NSCLC，成为国内首个递交 NDA 的 KRAS G12C 抑制剂。此外，再鼎医药和百济神州分别引进了 Mirati 公司和安进制药已经在海外上市的 Adagrasib 和 Sotorasib，国内均已进入 III 期临床。加科思格来雷塞（Glecirasib）、成都华健未来 HJ891、勤浩医药 GH35 等也已进入 II 期临床阶段。2、众生药业：1 类流感新药申报上市12 月 26 日，广东众生药业宣布，拟用于治疗成人单纯性甲型流感的一类创新药物昂拉地韦片（商品名：安睿威®，研发代号：ZSP1273 片）的新药上市申请获得国家药品监督管理局（NMPA）受理，并收到《受理通知书》。截图来自：CDE 官网甲型流感传染性强，常引起季节或局部爆发流行，甚至是世界大流行。临床上用于治疗流感的口服药物主要包括神经氨酸酶抑制剂奥司他韦和核酸内切酶抑制剂玛巴洛沙韦。但现有流感治疗药物仍存在耐药发生率及不良反应发生率高等不足，一旦发生病毒耐药，抗流感病毒效力下降，发生并发症或重症风险增加，导致患者住院机率增加或住院时间延长，增加患者和社会的医疗支出，且耐药病毒的传播将会进一步影响公共卫生安全。昂拉地韦片是具有明确作用机制和全球自主知识产权的一类创新药物，临床上拟用于成人单纯性甲型流感的治疗。临床前研究结果表明，昂拉地韦对多种甲型流感病毒的抑制能力显著优于神经氨酸酶抑制剂奥司他韦以及核酸内切酶抑制剂玛巴洛沙韦，并且对于奥司他韦耐药的病毒株、玛巴洛沙韦耐药的病毒株和高致病性禽流感病毒株均具有很强的抑制作用。昂拉地韦片 III 期临床试验结果提示，主要终点指标中位七项流感症状缓解时间（TTAS）较安慰剂组显著缩短>24 小时（39%），其中 H1 亚型感染患者，较安慰剂组显著缩短 >32 小时（44%）；次要终点指标，中位发热缓解时间较安慰剂组显著缩短 39%。昂拉地韦组在中位 TTAS 和发热缓解时间均比奥司他韦组缩短了近 10%。在病毒学指标、安全性评价和耐药性风险方面，昂拉地韦也表现出显著的优势。   新适应症申报上市恒瑞：富马酸泰吉利定12 月 29 日，据 CDE 官网显示，恒瑞富马酸泰吉利定注射液新适应症申报上市（受理号：CXHS2300121），推测适应症为骨科术后镇痛。来自：CDE 官网富马酸泰吉利定注射液（SHR8554）是恒瑞医药自主研发的 1 类新药，是一款靶向 μ 阿片受体（MOR）的小分子药物，可激活 MOR 受体。与经典的 MOR 激动剂相比，SHR8554 在产生类似的中枢镇痛作用的同时，降低常见的胃肠道不良反应发生率。去年 7 月首次申报上市，用于治疗腹部手术后中重度疼痛，当前仍处于审评中。除腹部手术后中重度疼痛外，SHR8554 此前还启动了针对一项骨科术后镇痛的 II/III 期临床试验（登记号：NCT05375305/CTR20220639），今年 10 月完成受试者招募工作，推测该适应症即为本次报上市适应症。   重要 III 期临床试验1、信达生物：玛仕度肽启动减重 III 期临床12 月 26 日，据 CDE 药物临床试验登记与信息公示平台显示，信达生物启动了 GLP-1R/GCGR 激动剂玛仕度肽（IBI362）头对头司美格鲁肽 III 期临床试验（登记号：CTR20234187）。该研究旨在评估 IBI362 较司美格鲁肽在经单纯饮食运动干预伴/不伴二甲双胍单药治疗血糖、体重控制不佳的中国早期 2 型糖尿病合并肥胖受试者中的疗效和安全性。主要终点为第 40 周糖化血红蛋白（HbA1c）＜7.0% 且体重较基线下降 ≥ 10% 的患者比例。试验纳入标准来自：CDE 官网今年 10 月，信达公布的 9 mg 玛仕度肽治疗肥胖的 48 周 II 期研究数据结果显示：玛仕度肽 9 mg 48 周相较安慰剂体重降幅达 18.6%，体重下降超过 15%/20% 的受试者比例相较 24 周显著增加。具体来看：疗效方面，中重度肥胖受试者达成快速且强效的减重，减重效果媲美代谢手术：2023 年 5 月，该研究主要终点达成，治疗 24 周后，玛仕度肽 9 mg 组体重较基线的平均百分比变化与安慰剂组的治疗差值达−15.4%，分别有 31.7% 和 21.7% 的受试者体重较基线下降至少 15% 和 20%。在达到 24 周主要终点后，59 例受试者（玛仕度肽组 43/60 例，安慰剂组 16/20 例；整体平均基线 BMI  34.7 kg/m2，平均基线体重 98.4 kg）同意继续接受 24 周研究药物双盲延长期治疗。治疗 48 周后，玛仕度肽 9 mg 组体重较基线的平均百分比变化与安慰剂组的治疗差值达−18.6%，平均变化值与安慰剂组的差值达−17.8 kg；玛仕度肽 9 mg 组中 51.2% 的受试者体重较基线下降 15% 以上，34.9% 的受试者体重较基线下降 20% 以上。与体重变化相对应，48 周治疗期间玛仕度肽 9 mg 组受试者的腰围和血压等指标持续下降。此外，多重代谢获益，肝脏脂肪含量大比例下降：在基线肝脏脂肪含量（由 MRI-PDFF 测量）超过 5%# 的受试者中，玛仕度肽 9 mg 组治疗 24 周后肝脏脂肪含量较基线平均百分比下降 73.3%。在所有玛仕度肽 9 mg 组受试者中，丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平在治疗 24 周后相对安慰剂的降幅达 45.5%。以上获益在至 48 周延长治疗期继续维持。# 美国肝病研究学会 NAFLD 指南推荐以 MRI-PDFF 测量的肝脏脂肪含量 5% 作为脂肪肝诊断切点。在 24 周主要终点时，玛仕度肽 9 mg 组甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和血尿酸水平（UA）下降幅度显著优于安慰剂，且降幅在至 48 周延长治疗期继续维持；高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平在整个 48 周治疗期间维持稳定。在安全性方面，高剂量安全性和耐受性优异，无受试者因不良事件终止治疗。玛仕度肽是信达与礼来共同开发的新药，协议于 2019 年 8 月签订。当前，该药已经在 2 型糖尿病和肥胖症领域双线布局，均推进到 3 期临床；还获批临床用于 NASH，即将对 NASH 启动相应研究。玛仕度肽 III 期临床试验来自：Insight 数据库网页版信达此前表示，预计在 2023 年末至 2024 年初就将提交玛仕度肽上市申请。在新一代 GLP-1 类药物被广泛认为是修美乐、K 药之后的下一代药王，甚至潜在峰值销售额预估将超越前几任的当下，玛仕度肽在中国的上市也将为信达提供 PD-1 信迪利单抗之后第二个业绩腾飞点，支撑信达完成未来 4-5 年实现 200 亿量级营收的目标。2、恒瑞医药：HER2 ADC 启动新 III 期临床，针对结直肠癌12 月 27 日，据 CDE 药物临床试验登记与信息公示平台显示，恒瑞 HER2 ADC 新药 SHR-A1811 启动一项新的 III 期临床，对比 TAS-102 治疗经奥沙利铂、氟尿嘧啶和伊立替康治疗失败的晚期结直肠癌（登记号：CTR20234257）。值得一提的是，此前该药用于 HER2 阳性晚期结直肠癌的适应症已被 CDE 纳入突破性疗法。这也是 SHR-A1811 启动的第 6 项 III 期临床试验。目前，该药启动的 III 期临床试验除了覆盖高低 HER2 表达水平、不同线数乳腺癌的 4 项之外，还覆盖到了胃癌和结直肠癌两个癌种，全方位出击。SHR-A1811 登记公示的 6 项 III 期临床试验截图来自：Insight 数据库网页版瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）首次临床申请始于 2020 年 5 月，次月就启动首个临床试验。在国内开发 HER2 ADC 的企业中，恒瑞的起步并不早；但其推进速度极快，现在已经进入第一梯队，并且在 HER2 阳性乳腺癌、HER2 低表达乳腺癌、HER2 突变 NSCLC、HER2 阳性结直肠癌适应症上，都被 CDE 纳入了突破性疗法。   启动临床国产首款！信达 OX40L 单抗启动临床12 月 25 日，据 CDE 临床试验登记与信息公示平台，信达生物 OX40L 单抗 IBI356 启动临床，用于特应性皮炎（登记号：CTR20234129）。来自：CDE 官网OX40 又称 CD134、TNFRSF4，是肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族成员，主要表达于活化的 T 细胞表面。OX40 与其配体 OX40L 结合可释放共刺激信号，抑制活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death，AICD），并促进抗原特异性记忆 T 细胞的存活。研究表明通过阻断 OX40 和 OX40L 的结合可抑制自免疾病中过度活化的免疫反应，具有治疗自身免疫疾病的潜力。据 Insight 数据库显示，当前全球仅有 3 款靶向 OX40L 单特异性抗体进入临床，进展最快的为赛诺菲 Amlitelimab，刚于 11 月在美国启动了一项针对特应性皮炎的 III 期临床试验（登记号：NCT06130566），IIb 期 STREAM-AD 试验结果显示，Amlitelimab 可显著缓解中度到重度特应性皮炎成人患者的症状，这些患者的疾病无法通过局部药物得到充分控制。在国内，信达 IBI356 是国产首款进入临床阶段的 OX40L 单抗。   获批临床天广实：CD3/BCMA/GPRC5D 三特异性抗体 MBS31412 月 27 日，天广实生物宣布，与康源博创生物合作研发的创新型三特异性抗体产品 MBS314 取得国家药品监督管理局签发的《药物临床试验批准通知书》，批准开展治疗多发性骨髓瘤的 I/II 期临床试验。MBS314 是一款靶向 CD3/BCMA/GPRC5D 的全新机制的三特异性抗体，用于多发性骨髓瘤的治疗。MBS314 具有差异化的 CD3 结合表位，能够实现与 T 细胞低亲和力但持久激活杀伤效果，具有更好的安全性；同时高亲和力结合 BCMA 和 GPRC5D，可以克服病人体内肿瘤细胞 BCMA 和 GPRC5D 表达的异质性问题，可以有效的杀伤清除肿瘤病灶，具有更好的广谱性和有效性。多发性骨髓瘤是一种源自于骨髓克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，多数患者在整个病程中都要经历一次或多次复发。随着疾病每次接连复发，患者缓解程度和持续时间通常也会随之减少。目前多发性骨髓瘤仍然是一种致死的、无法治愈的疾病。此前，MBS314 在 2023 年美国癌症研究协会年会（AACR2023）上公布了临床前研究数据，病人原代肿瘤细胞离体杀伤和小鼠体内肿瘤生长实验显示 MBS314 比 CD3/BCMA 以及 CD3/GPRC5D 双抗有更好的肿瘤杀伤效果，有望成为多发性骨髓瘤治疗中同类最佳产品。此项 I/II 期临床试验获得批准，MBS314 即将开启在多发性骨髓瘤治疗的探索，期待为中国患者带来更多、更有效、更安全的用药选择。境外创新药进展境外部分，本周共有 19 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 1 款获批上市，6 款启动临床，4 款获批临床。   批准上市1、复宏汉霖开拓东南亚市场：H 药在印尼获批上市12 月 28 日，复宏汉霖宣布，公司商业合作伙伴 PT Kalbe Genexine Biologics（KGbio）附属公司 PT Kalbio Global Medika 收到药品注册批件，复宏汉霖自主研发和生产的抗 PD-1 单抗 H 药 汉斯状®（斯鲁利单抗）获得印度尼西亚食品药品监督管理局（BPOM）批准用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），商品名为 Zerpidio®。这是 H 药首次在海外市场成功获批上市，也是国产抗 PD-1 单抗首次在东南亚国家成功获批上市。目前，复宏汉霖正与 KGbio 就 H 药在 22 个国家的开发和商业化进行合作，此次获批将有助于双方携手将 H 药带给更多印尼的患者。肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。据 GLOBOCAN 数据显示，2020 年印度尼西亚肺癌新发病例近 3.5 万例，肺癌死亡病例近 3.1 万例，位居该国癌症死亡人数榜首。小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌总数的 15%，是肺癌中侵袭性最强的亚型，分为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）和 ES-SCLC。其中约 30%-40% 的患者确诊时处于局限期，多数患者在确诊时已处于广泛期，临床病情恶化快，总体预后不良。过去 20 年，依托泊苷联合卡铂或顺铂的化疗方案长期作为 ES-SCLC 患者的标准一线治疗，但中位 OS（总生存期）不到 1 年，并且绝大多数化疗患者在一年内复发。免疫检查点抑制剂的出现为 SCLC 领域的治疗带来新希望，H 药 汉斯状®为复宏汉霖自主研发的重组人源化抗 PD-1 单抗注射液，也是全球首个且目前唯一获批一线治疗 SCLC 的抗 PD-1 单抗。自 2022 年 3 月获批上市以来，H 药已在中国获批用于治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）实体瘤、鳞状非小细胞肺癌、ES-SCLC 和食管鳞状细胞癌，惠及逾 5 万名患者。2022 年，H 药治疗 SCLC 相继获得美国食品和药品监督管理局（FDA）和欧盟委员会（EC）授予的孤儿药资格认定，有助于 H 药在美国和欧洲的研发、注册及商业化等方面享受一定的政策支持。H 药一线治疗 ES-SCLC 的欧盟上市许可申请（MAA）已于 2023 年 3 月获得欧洲药品管理局 (EMA) 受理。此外，公司稳步推进 H 药对比一线标准治疗阿替利珠单抗用于治疗 ES-SCLC 的头对头美国桥接试验，以进一步支持 H 药在美国的上市申报。凭借突破性疗效和差异化优势，H 药展现出了强大的市场竞争力，获得了业内广泛认可，其多项关键性临床研究结果发表于《美国医学会杂志》（JAMA）、Nature Medicine 等国际知名期刊。复宏汉霖积极推进 H 药与公司其他产品的协同以及与创新疗法的联合，在全球同步开展十余项肿瘤免疫联合疗法临床试验，广泛覆盖肺癌、食管癌和胃癌等适应症，全面覆盖肺癌一线治疗，全球累计入组患者超 3600 人。2019 年，复宏汉霖与 KGbio 就 H 药签订独家许可协议，授予其 H 药在东盟十国的部分适应症及疗法的独家开发和商业化权利。2023 年 8 月，公司进一步扩大与 KGbio 的合作，授予其在沙特阿拉伯、阿联酋、埃及、卡塔尔、约旦、摩洛哥等 12 个中东和北非地区（MENA）国家针对 H 药包括 ES-SCLC 在内的两项适应症进行独家开发和商业化的权益。未来，复宏汉霖也将携手 KGbio 和其它合作伙伴持续推动 H 药在更多国家的获批上市进程。   重磅交易1、BMS：41 亿美元进军核药赛道12 月 26 日，BMS 宣布将以总价约 41 亿美元收购核药公司 RayzeBio，并预计将于 2024 年上半年完成。继 10 月礼来将以约 14 亿美元收购  POINT 后，BMS 的此次交易再次提升了核药的热度。来自：BMS 官网（下同）根据协议条款，BMS 将以每股 62.50 美元现金收购 RayzeBio，总股权价值约为 41 亿美元，扣除估计获得的现金后约 36 亿美元。而 BMS 将获得 RayzeBio 基于 α 核素的差异化放射性药物技术平台以及包括 RYZ101、RYZ801 在内的多款靶向核药。RayzeBio 产品管线中仅有一款新药处于临床阶段，即处于第一梯队的靶向生长抑素受体 2（SSTR2）的 RYZ101。当前正在开展一项 III 期临床试验，旨在评估 RYZ101 在 SSTR 阳性 GEP-NET 患者中的疗效（登记号：NCT05477576）。同时，还在开展一项针对 ES-SCLC 的 1b 期临床试验。管线中另有一款 RYZ801 预计将于明年上半年完成临床试验申请的提交，拟用于治疗肝细胞癌 （HCC），RYZ801 是一种新型专有肽，靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3（GPC3）。RayzeBio 产品管线2、信达生物：合作圣因生物，开发高血压小核酸（siRNA）药物12 月 27 日，信达生物与圣因生物宣布达成战略合作协议，共同开发靶向血管紧张素原（Angiotensinogen，AGT）的小核酸（siRNA）候选药物 SGB-3908 用于治疗高血压，同时信达生物获得该药物未来开发、生产和商业化的独家选择权。SGB-3908 目前处于 IND 申报准备阶段，是圣因生物具有自主知识产权的 siRNA 药物，基于公司专有小核酸药物开发平台 LEAD™（Ligand and Enhancer Assisted Delivery）开发。根据合作协议，双方将共同推进 SGB-3908 的开发至一定阶段，同时，信达生物将获得独家选择权并可在未来支付行权费以获得 SGB-3908 在全球不同范围内的独家开发、生产和商业化的权利。信达生物行权后，圣因生物还将有权获得后续研发里程碑付款和销售里程碑付款，以及商业化后基于净销售额的分级提成。本次合作双方将发挥各自优势，结合圣因生物在 RNA 领域的前沿技术实力，与信达生物丰富的新药临床开发经验和强劲的商业化推广能力，共同加快推进创新 siRNA 疗法的开发，争取早日惠及更多高血压患者。信达生物制药集团总裁刘勇军博士表示，自几年前战略性布局代谢与心血管（CVM）领域新一代创新疗法，信达已经逐步进入高价值管线的收获期，信必乐®(PCSK9 单抗) 已获批上市用于治疗高脂血症、玛仕度肽（GLP-1R/GCGR）用于治疗糖尿病和肥胖即将递交首个 NDA、IBI311（IGF-1R 单抗）治疗甲状腺眼病进入 III 期临床、IBI128（XOI 抑制剂）治疗高尿酸血症海外已处于 III 期临床。与圣因生物的合作将进一步拓展信达在 CVM 领域的战略布局，并形成更完备的产品矩阵和长期竞争优势。AGT 是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的最上游前体，该靶点在血压（BP）调节中的作用已得到证实，抑制 AGT 具有公认的抗高血压效果。SGB-3908 可抑制 AGT 在肝脏中的合成，从而可能导致 AGT 蛋白的持久减少，进一步导致血管收缩素 (Ang) II 的减少，最终起到舒张血管、降低血压的效果。3、强生制药：引进 TROP2 ADC12 月 26 日，强生与 LegoChem 宣布已签订开发和商业化 Trop2 靶向 ADC 药物 LCB84 的许可协议。根据协议条款，LCB 将授予强生开发和商业化 LCB84 的全球独家许可。LCB 有资格获得高达 17 亿美元的总对价，其中包括 1 亿美元的预付款，2 亿美元的期权行权付款，潜在的开发、监管和商业里程碑付款，以及净销售额的分层版税。两家公司将在正在进行的 I/II 期临床试验期间进行合作，强生将全权负责期权行使后该药物的临床开发和商业化。据 Insight 数据库显示，如今全球已有 49 款 TROP2 ADC 在研，其中处于第一梯队的三款——吉利德的戈沙妥珠单抗（Trodelvy）、默沙东/科伦博泰的 SKB264、阿斯利康/第一三共的 DS-1062 已经即将进入商业化混战，分别处于获批上市、申报上市、临床 III 期阶段。全球药企正陷入 ADC 狂热之中。无论从交易数量还是金额上，2023 年相比于之前，在体量上都是惊人的。ADC 似乎已经成为各大药企的标配，后发者谁能真正跑出优势、跑出价值，还待时间的验证。ADC 类别药物全球交易趋势截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/）   多说一点Insight 年终盘点大放送12 月 31 日，2023 年已即将结束。Insight 照例准备了年终盘点文章，本周荐读：>> 年终盘点：2023 年国内 79 款生物药新药进入 III 期临床>> 2024 年有望获批上市的 20 款重磅新药封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！