MSH3

Dr Mozayeni brings deep experience in biotech corporate strategy and business development Appointment follows successful £35 million Series A fundraise at the end of 2024 to take its MSH3 inhibitors to treat Huntington's disease into the clinic CAMBRIDGE, England, Feb. 18, 2025 /PRNewswire/ -- LoQus23 Therapeutics Ltd ("LoQus23"), a private biotechnology company investigating small molecule drugs that could stop the pathogenic triplet expansion that is the cause and driver of Huntington's Disease, myotonic dystrophy type 1, and other triplet repeat expansion diseases, today announces the appointment of Dr Cyrus Mozayeni as its Chair of the Board of Directors. Dr Mozayeni is a highly experienced biotech entrepreneur with a track record of more than 20-years spearheading growth and strategic business development for life sciences companies. Dr Mozayeni is currently CEO of Pheon Therapeutics (Pheon), a leading antibody-drug conjugate (ADC) company developing next generation ADCs for a wide range of hard-to-treat cancers. He recently led Pheon through a successful $120 million Series B financing round in May 2024. Dr David Reynolds, Chief Executive Officer of LoQus23 Therapeutics, commented: "Following our successful fundraise late last year, the Company is at a pivotal moment as we progress towards IND-enabling studies of our potent allosteric small molecule MSH3 inhibitor, part of the MutSβ complex. Cyrus brings a wealth of world class biotech expertise to guide us at this critical time and will help us to deliver treatments for patients with Huntington's and similar triplet repeat expansion diseases." Dr Cyrus Mozayeni, newly appointed Chair of the Board of Directors of LoQus23, added: "The science behind LoQus23's unique approach is hugely promising. Several recent high-profile papers provide unequivocal support for the development of treatments targeting somatic CAG repeat expansion – the foundation of our approach. I look forward to working with the Board and the Leadership Team to help deliver the lead asset into the clinic and beyond." As an Entrepreneur-in-Residence at Atlas Venture, Dr Mozayeni launched Vedere Bio and served as President & CEO from inception through to its sale to Novartis. Before joining Atlas Venture, Dr Mozayeni was co-founder of CODA Biotherapeutics, and Oncorus, where he served as President and CBO. He also served as VP and Global Head of Business Development and Alliance Management at Nasdaq listed Bluebird Bio, where his efforts led to a clinical-stage CAR T-cell program (ABECMA®, idecabtagene vicleucel) in collaboration with Celgene, and a successful IPO. A qualified Doctor of Medicine, Dr Mozayeni is a graduate of the University of Virginia School of Medicine and holds both an MBA from the Kellogg School of Management of Northwestern University and an Sc.B. in Neuroscience from Brown University. In October 2024, LoQus23 announced the successful close of its £35 million Series A financing round led by Forbion, alongside existing investors SV Health Investors' Dementia Discovery Fund and Novartis Venture Fund. The Company has since established a platform of assays and small molecule series of MutSα and MutSβ inhibitors which are therapeutically relevant in numerous triplet repeat diseases, including Huntington's Disease. Notes to Editors About LoQus23 Therapeutics Ltd LoQus23 is a biotech company based in Cambridge, UK, developing small molecule somatic expansion inhibitors for the treatment of Huntington's Disease and other triplet repeat expansion diseases. Huntington's disease is an autosomal dominant neurodegenerative disorder for which there is currently no disease modifying treatment available and which currently has 30,000 patients in the US alone. LoQus23's approach has the potential to stop DNA instability and therefore slow neurodegeneration in these diseases. LoQus23 is focused on using a structure-based approach to design small molecule drugs, which can offer more convenient administration than other approaches. Oral small molecule drugs have a strong track record in treating complex brain diseases and provide greater convenience for patients compared with other advanced treatment modalities. LoQus23's lead programme, a potent allosteric small molecule MSH3 inhibitor, part of the MutSβ complex, will enter the clinic in 2026. LoQus23 has a highly experienced leadership team, built on world-class science. It was originally established in 2019 by Dr David Reynolds, Dr Caroline Benn, and Dr Ruth McKernan CBE, FMedSci, Entrepreneurs in Residence at SV Health Investors' Dementia Discovery Fund, which also acted as the initial seed investor. In October 2024, the Company closed a successful £35 million Series A financing round led by Forbion, alongside existing investors SV Health Investors' Dementia Discovery Fund and Novartis Venture Fund. For more information, please visit: SOURCE LoQus23 Therapeutics WANT YOUR COMPANY'S NEWS FEATURED ON PRNEWSWIRE.COM? 440k+ Newsrooms & Influencers 9k+ Digital Media Outlets 270k+ Journalists Opted In GET STARTED

▎药明康德内容团队编辑   今天，我们将为大家回顾在过去一周上线的10项重磅研究突破。这些极具疾病治疗前景的研究，为多种癌症、神经系统疾病、罕见病等带来了全新机制、潜在治疗靶点以及诊断与治疗策略。 绕过血脑屏障的新型给药方式 由于血脑屏障的存在，传统的口服或注射给药方式往往难以抵达大脑，导致很多神经系统疾病和代谢疾病的治疗效果不佳。 在近期的一项Cell研究中，新加坡国立大学Matthew Chang教授领导的团队通过对鼻腔共生菌植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）的基因工程改造，使其能够分泌特定的治疗分子，从而绕开血脑屏障，通过嗅觉黏膜将药物精准递送到大脑。在小鼠实验中，研究团队让植物乳杆菌分泌3种与食欲调节相关的激素，成功改善了小鼠的代谢。Matthew Chang教授指出，该方法将为神经退行性疾病、精神疾病和代谢紊乱等一系列脑部疾病的治疗开辟新的可能性。 论文标题： Engineered commensals for targeted nose-to-brain drug delivery DOI: 10.1016/j.cell.2025.01.017 更多阅读：颠覆性给药方式登上《细胞》！改造细菌绕过血脑屏障，让药物直通大脑 ASO疗法治疗亨廷顿病 亨廷顿病是由亨廷顿基因（HTT）中CAG重复序列的扩展引起的神经退行性疾病，而DNA修复蛋白MSH3蛋白在促进这一扩展过程中起关键作用。本周，一项Science Translational Medicine研究探讨了利用反义寡核苷酸（ASO）靶向MSH3，以抑制亨廷顿病中CAG重复序列扩展的治疗策略。 研究发现，ASO疗法将MSH3水平降低83%，即可完全阻止CAG重复扩展，且不会干扰DNA修复通路或引发致癌效应。此外，研究团队还在表达人类MSH3基因的小鼠模型中验证了ASO的有效性和耐受性。这项发现表明，靶向MSH3的ASO治疗具有延缓亨廷顿病进展的潜力。 论文标题： Antisense oligonucleotide-mediated MSH3 suppression reduces somatic CAG repeat expansion in Huntington's disease iPSC-derived striatal neurons DOI: 10.1126/scitranslmed.adn4600 发现新型致癌突变：同义突变 所谓同义突变，是指编码区DNA发生了点突变但没有改变氨基酸，因此不会影响蛋白质序列。长期以来，同义突变被认为是无害的、中性的。但现在，新研究正在推翻这一观点。 在本周的一篇Cell论文中，西湖大学谢琦团队、窦岩梅团队以及浙江大学爱丁堡大学联合学院陈迪团队合作，发现了一类在抑癌基因中高发的同义突变——同义m6A干扰突变（sm6A-DM）。该突变会扰乱mRNA的m6A修饰，改变相应的mRNA及抑癌蛋白表达水平，促进肿瘤发生发展。值得一提的是，该发现还可以作为抗癌药PARP抑制剂（PARPi）用药的新型标志物，为肿瘤的精准医疗和靶向用药提供了新思路。 论文标题： Synonymous mutations promote tumorigenesis by disrupting m6 A-dependent mRNA metabolism DOI: 10.1016/j.cell.2025.01.026 更多阅读：《细胞》：发现新型有害突变，西湖大学团队揭示肿瘤发生发展的新机制 这种癌细胞竟能自我“放电” 小细胞肺癌（SCLC）是侵袭性最强的癌症类型之一，本周Nature的一项研究揭示了这类癌症易扩散的秘诀——它们具备一种奇特的放电能力。 来自弗朗西斯·克里克研究所的研究者发现，在小细胞肺癌中，很大一部分癌细胞具有神经内分泌特征，它们有着和神经元类似的电兴奋性；另一部分癌细胞则会像星形胶质细胞那样起到支持作用，给放电的癌细胞输送养料、提供能量，共同促进肿瘤发展。研究团队发现的这一独立“电网”，为其长期致瘤和容易转移赋予了潜力。这一发现也为不同病因的高度侵袭性癌症提供新的治疗干预措施。 论文标题： Intrinsic electrical activity drives small-cell lung cancer progression DOI: 10.1038/s41586-024-08575-7 滴血检验胰腺癌，灵敏度可达85% 胰腺导管腺癌（PDAC）患者的五年生存率不足10%，其早期筛查与诊断对于提升患者的存活希望至关重要。 本周，一项发表于Science Translational Medicine的新研究展示了一种基于蛋白酶的检测工具PAC-MANN。PAC-MANN可通过多肽探针，检测由PDAC分泌、进入循环系统的基质金属蛋白酶，只需要8μL的血清样本就能有效分析出具备PDAC风险的人群。PAC-MANN与现有的PDAC检测标志物CA 19-9同时使用，对处于早期的1阶段PDAC灵敏性达到85%，2阶段PDAC的灵敏性达81%。这项工具有望改变胰腺癌早期筛查的困境。 论文标题： Early detection of pancreatic cancer by a high-throughput protease-activated nanosenor assay DOI: 10.1126/scitranslmed.adq3110 更多阅读：滴血验“癌王”！《科学》子刊：灵敏度可达85%，新技术有望实现胰腺癌早发现、早治疗 解密逃脱阿尔茨海默病的幸运者 显性遗传阿尔茨海默病（DIAD）可以由APP、PSEN1或PSEN2基因突变引发，携带这些突变的人几乎100%会在特定年龄发病。此前的研究找到了两位打破宿命的幸运者，并且发现，APOE3 R136S和RELN-COLBOS突变分别是让他们逃脱DIAD的关键。 在一项Nature Medicine新研究中，第三位打破 “基因诅咒”的幸运者出现了。研究发现，他的大脑中堆满了β-淀粉样蛋白斑块，但tau蛋白缠结很少，并且没有扩散至与记忆相关的脑区。研究团队在老人的基因组中筛选出了9个可能具有保护作用的候选突变，此外由于老人长期暴露在高温环境中，因此热休克蛋白和其他蛋白质折叠相关蛋白的富集，可能介导了这种神经保护作用。未来的研究将进一步明确有助于抵御阿尔茨海默病的突变或环境因素。 论文标题： Longitudinal analysis of a dominantly inherited Alzheimer disease mutation carrier protected from dementia DOI: 10.1038/s41591-025-03494-0 更多阅读：打破注定痴呆的宿命！《自然-医学》重磅：全球第三位抵抗阿尔茨海默病的“奇迹案例”出现 癌症相关血栓形成的新机制 癌症是一种全身性疾病，其并发症不仅限于原发肿瘤部位。其中，血栓形成是某些癌症（如胰腺导管腺癌）和晚期患者的第二大死亡原因。 本周的一项Cell研究发现，在多种癌症的非转移性肺微环境中，趋化因子CXCL13重编程的间质巨噬细胞会分泌促血栓形成的小细胞外囊泡（sEVs），这些sEVs携带的整合素β2进一步诱导血小板聚集。阻断整合素β2可减少sEVs诱导的血栓形成和肺转移。这一发现表明，sEV-β2可作为血栓风险的预后生物标志物，同时也是预防血栓形成和转移的潜在治疗靶点。 论文标题： Extracellular vesicles from the lung pro-thrombotic niche drive cancer-associated thrombosis and metastasis via integrin beta 2 DOI: 10.1016/j.cell.2025.01.025 三管齐下治疗“冷肿瘤” 当对肿瘤有攻击能力的免疫细胞没有浸润到肿瘤中心，这些肿瘤就被称为“冷肿瘤”。单独的免疫治疗无法让“冷肿瘤”消退，而在一些情况下，联合疗法也无法将冷肿瘤转化为热肿瘤。 在一篇Science Translational Medicine论文中，日本国立癌症研究中心的科学家发现，由抗PD-1单抗、免疫刺激剂Picibanil和CXCR2中和抗体共同组成的三联疗法可以成功克服多形核髓系来源抑制细胞PMN-MDSC诱导的耐药性，从而产生比单药治疗和二联疗法更强的抗肿瘤效果。 论文标题： Coactivation of innate immune suppressive cells induces acquired resistance against combined TLR agonism and PD-1 blockade DOI: 10.1126/scitranslmed.adk3160 更多阅读：《科学》子刊：新策略治疗“冷肿瘤”，三管齐下有望解决耐药难题 IL-18可有效抑制肿瘤发展 多种实体瘤对肿瘤免疫治疗的响应率较低，因此理解肿瘤的免疫逃逸机制并开发新的应对策略意义重大。自然杀伤细胞（NK细胞）是人体监视肿瘤的主要免疫细胞之一，也成为抗癌治疗新焦点。 在一篇Nature Immunology论文中，中国科学院上海免疫与感染研究所与上海交通大学医学院附属新华医院合作，发现在肿瘤细胞内，由Caspase-3切割产生的短形式白细胞介素18（IL-18）会进入细胞核，促进干扰素刺激基因15（ISG15）蛋白的分泌，通过动员NK细胞抑制肿瘤发生发展。这一成果拓展了关于IL-18分子的生物学认知，为肿瘤免疫治疗提供了新靶点。 论文标题： Short IL-18 generated by caspase-3 cleavage mobilizes NK cells to suppress tumor growth DOI: 10.1038/s41590-024-02074-7 更多阅读：肿瘤免疫治疗新靶点！《自然》子刊研究发现这类白介素可有效抑制肿瘤发展 利用RNAP II预测肿瘤侵袭性 过往研究发现癌细胞分裂越快，基因转录输出以及超转录现象会全局性地增加，并且该现象与患者预后不良具有联系。 一项最新的Science研究发现，参与转录过程的组蛋白基因极大地影响了癌细胞的基因复制速度。而与转录密切相关的RNA聚合酶II（RNAP II）的水平越高，癌细胞则更可能发生过度增殖。研究还表明，RNAP II的水平可用于预测肿瘤的侵袭性和复发风险。因此可以借助RNAP II来研发一种新的癌症诊断和预后分析工具，进一步提升肿瘤治疗效果。 论文标题： RNA polymerase II at histone genes predicts outcome in human cancer DOI: 10.1126/science.ads2169 更多阅读：癌症诊断新突破！《科学》：这种被忽略的成分可预测肿瘤侵袭性 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~

引言 在人类基因组的浩瀚密码中,一段名为"Huntingtin(HTT)"的基因序列暗藏杀机。当这个基因上出现过多CAG三核苷酸重复时,就会引发被称为"亨廷顿舞蹈症(Huntington's disease,HD)"的神经退行性疾病。患者从肢体不受控制地舞动开始,逐渐丧失运动能力、认知功能,最终走向生命的终点。2月11日Cell的研究报道“Distinct mismatch-repair complex genes set neuronal CAG-repeat expansion rate to drive selective pathogenesis in HD mice”，揭开了惊人发现：原本担任基因"校对员"的错配修复基因，竟在这场神经死亡风暴中扮演关键角色。 基因纠错系统叛变：从守护者到加害者 (Mismatch Repair, MMR)我们的细胞自带精密的基因纠错系统——错配修复机制(MMR)。就像印刷厂的质检员,MSH3、PMS1等基因组成的分子机器(MutSb-MutLb复合体)原本负责检测并修复DNA复制错误。但在HD患者中,这套系统出现了匪夷所思的"叛变":它们持续推动CAG重复序列的体细胞扩增,使得神经元中的CAG重复数从遗传的140次飙升至260次。 小鼠实验显示,纹状体中型多棘神经元(Medium Spiny Neurons, MSNs)中的CAG每月以8.8次的速度线性扩增。当敲除MSH3基因后,这个速度直接降至2.3次;若是彻底删除该基因,扩增完全停止。这解释了为何携带140次CAG重复的HD模型小鼠(Q140)在12月龄时会出现特征性的突变蛋白聚集,而基因改造小鼠却能保持神经健康。临界点效应：150次重复改写细胞命运 (CAG repeat threshold)研究团队通过单神经元CAG测序发现惊人规律:当MSN神经元中的CAG重复超过150次(threshold),就会触发突变的亨廷顿蛋白(mHTT)的核内聚集。这个临界点犹如打开潘多拉魔盒的钥匙,引发以下连锁反应: 转录组崩溃:涉及8,900多个基因的表达紊乱,包括突触功能相关基因下调30% 染色质解构:开放式染色质区域异常增加22%,影响PRC2复合体介导的表观调控 星形胶质细胞活化:纹状体区域GFAP阳性细胞数量增加2.5倍时空双维打击：从纹状体到皮层的病变演进 (Spatiotemporal pathogenesis)疾病进展展现精确的时空规律:运动调控中枢纹状体最早在6月龄出现病理改变,而认知相关的皮层病变要到12月龄才显现。这种差异与皮层神经元的CAG扩增速率(每月4.2次)显著慢于纹状体(每月8.8次)直接相关。更惊人的是,在疾病晚期的20月龄小鼠中,去除MSH3基因仍能清除90%的蛋白聚集体,逆转星形胶质细胞增生。曙光初现：基因编辑改写治疗范式 (Therapeutic implications)该研究为HD治疗指明三个突破方向: 精准靶向：针对MutSb-MutLb复合体的特异性抑制剂开发,相比广谱DNA修复调控更具安全性 动态监测：通过PET检测mHTT聚集体或脑脊液中的CX3CL1等生物标志物,建立150次重复的早期预警系统 时序干预：在青少年期进行基因治疗,阻止CAG扩增突破临界点 动物实验证实,MSH3基因敲除不仅逆转病理改变,更显著改善运动障碍:在测试中,治疗组小鼠的运动持续时间延长4倍,步态失调指数下降76%。这为即将进入临床试验的反义寡核苷酸(ASO)疗法提供了关键理论支撑。治疗新纪元：亨廷顿的基因密码 (Beyond Huntington's)这项突破性发现的影响已超越单一疾病范畴。在超过40种由三核苷酸重复扩展引发的神经退行性疾病中,如脊髓小脑共济失调3型(SCA3)和肌萎缩侧索硬化症(ALS),类似的DNA修复机制异常可能普遍存在。研究团队建立的"体细胞扩增动力学模型",为这类疾病提供了全新的共性治疗策略——通过调控特定修复基因的表达节奏,在细胞命运失控前重启生命密码的正确解读。 当我们凝视显微镜下那些因基因重复而扭曲的神经元,看到的不再是绝望的终点,而是科学利剑劈开的希望之路。从精准编辑致病基因到动态监测扩增进程,这场对抗神经退化的战役,正在改写现代医学的剧本。 参考文献 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00100-X 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选 围观 Science | T细胞为何会“疲惫不堪”？代谢与表观遗传的答案 热文 Nature Biotechnology | 免疫治疗新突破：如何精准锁定病变细胞？ 热文 Cell | 突破传统认知：电突触如何动态调控神经网络行为 热文 Nature Biotechnology | 如何解码非编码区的“基因组暗物质”？ 热文 Nature Methods | 如何利用温度精准操控细胞？细胞命运调控的新思路