SHP1

文章解读+创新点拓展，为您带来科研新体验～ 导读 特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）是一种常见的慢性炎症性皮肤病，给患者带来极大的身体不适与心理压力。传统治疗方法往往伴随着副作用或疗效不佳的问题。近期，一项发表于JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY的研究Dual-Site Biomimetic Cu/Zn-MOF for Atopic Dermatitis Catalytic Therapy via Suppressing FcγR-Mediated Phagocytosis，展示了一种新颖的双位点仿生铜锌金属有机框架（Cu/Zn-MOF），通过抑制Fcγ受体介导的吞噬作用信号来缓解AD症状。这项研究不仅为AD的治疗提供了新的思路，还可能开启纳米材料在皮肤疾病治疗领域的全新篇章。 研究背景 随着对AD发病机制理解的深入，人们逐渐认识到活性氧（ROS）水平升高是导致病情加重的关键因素之一。超氧化物歧化酶（SOD）作为体内清除ROS的第一道防线，在调节免疫反应方面起着至关重要的作用。然而，由于SOD自身特性限制了其直接应用于临床的可能性，寻找具有类似功能但更易于控制和使用的替代品成为当前研究热点。本研究中所提出的Cu/Zn-MOF模仿了天然铜锌超氧化物歧化酶（CuZn-SOD）结构特点，并展现出显著的抗氧化性能。 研究设计与结果 研究人员设计并合成了一种具备四种酶样活性的Cu/Zn-MOF材料。通过一系列体内外实验验证了该材料能够有效降低角质形成细胞内的ROS水平，从而减轻氧化应激状态下的损伤。更重要的是，在小鼠模型中观察到Cu/Zn-MOF比常用的强效皮质类固醇药物更能有效地预防机械损伤、减少经皮水分流失以及抑制炎症反应，同时保持良好的生物安全性。 图1：双位点仿生Cu/Zn-MOF治疗AD的应用示意图 研究者发现Cu/Zn-MOF通过模仿天然铜锌超氧化物歧化酶（CuZn-SOD）的结构和功能，具备多种抗氧化酶样活性，能够有效清除皮肤细胞内的活性氧（ROS）。此外，Cu/Zn-MOF还能抑制Fcγ受体介导的吞噬信号通路，从而减少炎症反应。这些特性使得Cu/Zn-MOF能够在局部应用时显著减轻AD引起的皮肤炎症、红斑和瘙痒等症状，为AD的治疗提供了一种新的高效且低副作用的方法。   图2：Cu/Zn-MOF的制备和表征 随后，研究人员通过将铜离子引入由锌离子和二甲基咪唑在室温下自组装形成的金属有机框架中，成功合成了具有菱形十二面体结构的Cu/Zn-MOF纳米颗粒。透射电子显微镜（TEM）图像显示这些纳米颗粒均匀分散且形态规整。高角度环形暗场扫描透射电子显微镜（HAADF-STEM）及元素映射表明C、N、Zn和Cu元素在Cu/Zn-MOF中均匀分布。X射线光电子能谱（XPS）检测到Zn和Cu的特征峰，进一步证实了Cu/Zn-MOF的成功构建。 此外，氮气吸附-脱附等温线和孔径分布曲线显示Cu/Zn-MOF具有高达1753.72 m²/g的大比表面积，并且具备微孔和介孔结构，有利于金属活性位点的暴露。选区电子衍射（SAED）图案与模拟的ZIF-8晶体结构一致，表明Cu/Zn-MOF具有良好的单晶性质。这些表征结果共同证明了Cu/Zn-MOF的高质量合成及其优异的物理化学性能。 图3：用XAFS法对Cu/Zn-MOF进行了结构表征 通过X射线吸收精细结构（XAFS）分析揭示了Cu/Zn-MOF中Cu和Zn位点的原子结构。XANES光谱显示，Cu/Zn-MOF中的Cu和Zn的价态接近+2。EXAFS分析进一步表明，Cu和Zn在Cu/Zn-MOF中均以单原子分散状态存在，且分别与4个氮原子配位，形成Cu-N4和Zn-N4结构，其中Cu-N和Zn-N的键长分别为1.97 Å和2.06 Å。这些结果与天然铜锌超氧化物歧化酶（CuZn-SOD）中的金属中心结构相似，证实了Cu/Zn-MOF成功模仿了CuZn-SOD的双金属活性中心。 图4：Cu/Zn-MOF清除ROS活性的研究特征 随后通过一系列体外实验，研究人员评估了Cu/Zn-MOF的超氧化物歧化酶（SOD）样活性、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）样活性、硫醇过氧化物酶（TPx）样活性和抗坏血酸过氧化物酶（APx）样活性。结果显示，Cu/Zn-MOF在不同浓度下均表现出显著的SOD样活性，并且在GPx样活性测试中，Cu/Zn-MOF组产生的黄色TNB明显少于对照组和Zn-MOF组。 此外，Cu/Zn-MOF还能有效促进H₂O₂与GSH或半胱氨酸反应，显示出优异的TPx样活性。在APx样活性测试中，Cu/Zn-MOF能够显著降低抗坏血酸（AsA）的吸收值，表明其具有高效的H₂O₂分解能力。这些结果共同证实了Cu/Zn-MOF具备多重抗氧化酶样活性，能够在多个层面上连续消耗ROS，从而有效缓解氧化应激。 图5：通过DFT计算确定了Cu/Zn-MOF的类SOD反应的机理 紧接着通过密度泛函理论（DFT）计算揭示的Cu/Zn-MOF模拟超氧化物歧化酶（SOD）样反应机制。计算结果表明，Cu/Zn-MOF中的Cu和Zn位点之间的距离为5.98 Å，与天然CuZn-SOD中的6.3 Å非常接近。DFT计算进一步揭示了Cu/Zn-MOF催化超氧阴离子（O₂⁻）分解的具体路径，包括*OOH吸附、*OOH分解生成*OH和O₂，以及最终释放H₂O₂的过程。自由能曲线显示，Cu/Zn-MOF催化的SOD样反应具有最低的自由能屏障（0.108 eV），显著低于单独的Cu-MOF（0.275 eV）和Zn-MOF（0.131 eV）。这些结果表明，Cu/Zn-MOF在结构和功能上成功地模仿了天然CuZn-SOD，并且具有更高的催化效率。 图6：Cu/Zn-MOF在细胞水平上抗氧化应激的特性研究 研究人员通过构建模拟特应性皮炎（AD）的体外炎症模型，发现Cu/Zn-MOF能够显著降低促炎因子TNF-α和IFN-γ诱导的角质形成细胞中IL-4和IL-33等炎症介质的表达。利用共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）和流式细胞术检测，结果显示Cu/Zn-MOF处理后的细胞内活性氧（ROS）水平明显下降，表明该材料能够有效清除细胞内的ROS，从而保护角质形成细胞免受氧化应激损伤。这些结果进一步证实了Cu/Zn-MOF不仅具有出色的抗氧化性能，还能显著抑制炎症反应，为治疗AD提供了有力的支持。 图7：Cu/Zn-MOF可改善体内AD样表型 紧接着，研究人员通过MC903诱导的小鼠AD模型，评估了不同浓度的Cu/Zn-MOF对皮肤病变的影响。结果显示，Cu/Zn-MOF显著改善了AD样皮肤病变的外观，减少了耳部厚度和局部EASI评分，并且与激素类药物卤米松（HS）相比具有相似或更优的效果。组织学分析进一步显示，Cu/Zn-MOF能够缓解MC903引起的表皮增厚、过度角化/副角化、真皮炎症细胞浸润以及毛细血管扩张/充血等病理变化。此外，免疫组化染色表明，Cu/Zn-MOF处理后，TSLP、pSTAT3和NF-κBp50阳性细胞数量明显减少，同时Th2型细胞因子IL-4和IL-13的表达水平也显著降低。这些结果共同证实了Cu/Zn-MOF在减轻AD症状和抑制炎症反应方面的卓越疗效。 图8：Cu/zn-MOF治疗的小鼠病变的转录谱分析 研究者通过RNA测序鉴定了数百个差异表达的mRNA，并通过火山图直观地展示了这些变化。进一步的GO和KEGG通路富集分析揭示了这些差异表达基因主要参与了中间丝、防御反应、GTP酶活性、细胞外区域及多种炎症和感染相关通路。具体而言，Cu/Zn-MOF处理后，一些关键的炎症介质如Mmp10、Mmp3等的表达显著下调，而抗氧化基因Sod2、Gpx4和Cat的表达则恢复正常水平。这些结果表明，Cu/Zn-MOF能够通过调节多个炎症和氧化应激相关基因的表达，有效缓解AD引起的皮肤炎症和损伤。 图9：FcγR介导的吞噬作用的关键途径的鉴定和检测 最后，研究人员发现Cu/Zn-MOF处理后，抗氧化基因如Sod2、Gpx4和Cat的表达显著上调，而与FcγR介导的吞噬作用相关的FcγRIIB、SHP-1和SHIP-1蛋白及mRNA水平也得到恢复。Western blot和RT-qPCR分析进一步证实了这些变化。此外，免疫组化结果显示，正常皮肤中的FcγRIIB表达明显高于AD病变区域，而Cu/Zn-MOF处理能够有效增加AD病变区域的FcγRIIB表达。这些结果共同表明，Cu/Zn-MOF通过抑制FcγR介导的吞噬信号通路，减少了活性氧（ROS）的积累，从而减轻了AD引起的炎症反应。 拓展延伸 除了在特应性皮炎治疗中的显著效果外，双位点仿生Cu/Zn-MOF以及类似的纳米材料还在多个科研领域展现出广泛的应用潜力。这些材料不仅具有独特的物理化学性质，而且能够模拟天然酶的功能，为解决多种生物医学问题提供了新的解决方案。 1. 抗氧化与抗炎治疗 Cu/Zn-MOF的多重抗氧化活性使其成为一种理想的抗氧化剂，可以应用于其他由氧化应激引起的疾病中，如心血管疾病、糖尿病并发症及神经退行性疾病等。此外，其抑制炎症信号通路的能力也意味着它可能对各种炎症性疾病有效，例如关节炎和哮喘。 2. 药物递送系统 纳米材料因其尺寸小、表面积大等特点而被广泛研究作为药物载体。通过表面修饰或内部结构设计，Cu/Zn-MOF可以装载并控释特定药物，从而提高药物疗效并减少副作用。这使得它们特别适用于癌症化疗药物、基因疗法载体等领域。 3. 生物成像与诊断 某些纳米材料由于具备良好的光学或磁学特性，可用于生物成像与诊断。例如，通过引入荧光标记或其他显影剂，Cu/Zn-MOF可以在细胞水平上实现精准定位和可视化追踪，有助于早期疾病的检测和监测。 4. 组织工程与再生医学 纳米材料还可以用作支架材料，在组织工程中促进细胞生长和分化。Cu/Zn-MOF的多孔结构和可控的降解速率使其成为潜在的优良骨修复材料。同时，它们也可以用来制造人工器官或皮肤替代品，以支持再生医学的发展。 5. 智能响应材料 一些纳米材料可以根据外界条件（如pH值、温度、光照）变化而改变自身性质，这种智能响应特性使其在传感器、智能纺织品及自愈合材料等方面有着广阔的应用前景。 临床应用与展望 综上所述，双位点仿生Cu/Zn-MOF不仅在特应性皮炎治疗中展示了巨大的潜力，而且其独特的性能也为其他领域的科学研究和技术发展带来了新的机遇。随着相关技术的不断进步和完善，我们有理由相信，这类基于纳米技术的创新方案将在未来发挥更加重要的作用，并造福于人类健康和社会福祉。 我们希望向广大医疗工作者及科研人员传达最新的科学研究成果及其潜在应用价值，同时也鼓励大家继续探索更多创新性的解决方案，共同推动医学领域向前发展。 注：本文旨在介绍医学研究进展，不做治疗方案推荐。如有需要，请咨询专业临床医生。 参考文献： Huang F, Lu X, Kuai L, Ru Y, Jiang J, Song J, Chen S, Mao L, Li Y, Li B, Dong H, Shi J. Dual-Site Biomimetic Cu/Zn-MOF for Atopic Dermatitis Catalytic Therapy via Suppressing FcγR-Mediated Phagocytosis. J Am Chem Soc. 2024 Feb 7;146(5):3186-3199. 点击下方「阅读原文」，前往梅斯官网查询更多相关课程和实验技术服务支持~

1992年，Masaaki Adachi等科学家首次发现了SHP2，这是一种新型的与Src同源结构域序列相似的蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP）。蛋白磷酸酶可以使蛋白质去磷酸化，与蛋白激酶的磷酸化作用刚好相反，二者共同调节生物体内各种蛋白质的磷酸化水平，在信号传递中发挥着重要的作用。SHP2是首个被报道的具有致癌作用的非受体PTP，Ras-Raf-MEK-ERK通路是受其调控的主要下游途径，另外还有研究表明，SHP2 是PD-1等免疫检查点的下游效应因子，参与了肿瘤免疫逃逸。因此，SHP2成为了肿瘤治疗的潜在靶点。 SHP在肿瘤中的作用机制 然而，SHP2抑制剂的开发却不是一件容易的事情，高度同源的同家族成员（如SHP1和PTP1B）会使其缺乏选择性，而且SHP2结构中的PTP结构域往往带有正电荷，更倾向于结合带负电的分子，而带负电荷的小分子抑制剂本身在代谢和生物利用度方面处于弱势。这也一度使得SHP2成为“不可成药”靶点。 SHP2的抑制和活性构象及3个结构域示意图 破局：诺华开启SHP2研发新篇章 2016年，诺华在Nature上报道了一款SHP2变构抑制剂SHP099，它能结合到SHP2蛋白的3个结构域之间，使SHP2稳定在抑制状态，从而抑制SHP2的活性。这一变构抑制剂的突破性发现开启了SHP2药物研发的新篇章。 诺华SHP2变构抑制剂SHP099 在SHP099结构基础上，诺华不断优化，得到了4个SHP2变构抑制剂的临床前候选化合物（SHP244、SHP389、SHP394和TNO155）。之后不到一年的时间内，诺华就将最优的候选化合物TNO155推进至临床研究阶段。2017年4月，TNO155成为了全球首个开展人体临床试验的SHP2抑制剂。 诺华在SHP2靶点上的突破激发了行业对这一赛道的广泛关注，中国企业加科思以及制药巨头赛诺菲也看中了SHP2的潜力，开始积极进行布局。 2018年1月，加科思的一代SHP2变构抑制剂JAB-3068首次提交IND，同年启动多项I期临床项目。一年之后，加科思又推出了二代SHP2变构抑制剂JAB-3312。2019年7月，JAB-3312首次提交IND，加科思在攻克SHP2成药之路上迈出了新的一步。这两款SHP2抑制剂也一度引起了艾伯维的关注。2020年6月，艾伯维以4500万美元首付款，8.1亿美元里程碑付款和一定比例销售分成将JAB-3068和JAB-3312的海外权益收入囊中（目前已退回）。 2018年7月，赛诺菲以5000万美元预付款+超5亿美元开发和注册里程碑付款与Revolution Medicines达成合作，获得了还处于临床前研究阶段的SHP2变构抑制剂RMC-4630（vociprotafib）。1个月后，RMC-4630首个I期临床研究（NCT03634982）启动，随后赛诺菲/Revolution陆续开展了RMC-4630联用上下游KRAS G12C抑制剂（sotorasib/adagrasib）、ERK抑制剂（LY3214996）或MEK抑制剂（cobimetinib）及PD-1抑制剂（K药）在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）、胰腺导管腺癌（PDAC）等实体瘤中的临床研究。 SHP2研发热潮：巨头收购，中国企业密集入场 2020-2021年间，针对SHP2的新药研发进入爆发时期，11款SHP2抑制剂相继进入临床开发阶段，其中7款来自中国公司。同时，艾伯维、罗氏等公司纷纷收购SHP2抑制剂，引发重磅交易，而此前进行的SHP2抑制剂的初步临床研究也披露出积极数据，这无疑让人们对这一靶点更有信心。 AACR 2020大会上，赛诺菲的RMC-4630+ cobimetinib（MEK抑制剂）组合已在KRAS突变CRC患者中观察到初步的抗肿瘤活性；AACR 2021大会上，RMC-4630单药在KRAS G12C突变的NSCLC患者中的疾病控制率（DCR）达75%（12/16）。 ASCO 2021大会上，诺华TNO155单药治疗晚期实体瘤患者的首个I期临床研究结果公布，TNO155表现出良好的药代动力学特性，且具有较好安全性和耐受性，22%的患者疾病稳定（SD），SD的中位持续时间为5.6个月。并且该药可以阻断下游Ras-Raf-MEK-ERK通路，减少免疫微环境中的免疫抑制信号，这再次验证了SHP2抑制剂的作用机制，为其与KRAS抑制剂或PD-1抑制剂的联用提供了更多证据支持。 诺华随即开启了TNO155组合疗法的探索，对自家的KRAS G12C抑制剂（JDQ443）、PD-1抑制剂（spartalizumab）、BRAF抑制剂（达拉非尼）、CDK4/6抑制剂（瑞波西利）分别做出尝试，希望增强疗效或减少耐药。 彼时SHP2大热，罗氏手握KRAS G12C抑制剂GDC-6036（divarasib），也十分看好KRAS G12C+SHP2组合未来的潜力，2020年12月，罗氏旗下基因泰克以7500万美元首付款、2500万美元近期付款以及6.95亿美元里程碑付款获得了Relay Therapeutics公司SHP2变构抑制剂RLY-1971（GDC-1971，migoprotafib）的全球开发和商业化权益。随后罗氏还开启了GDC-1971联合阿替利珠单抗、奥希替尼或西妥昔单抗的多项早期临床研究。 2020年8月，BridgeBio开发的SHP2抑制剂BBP-398也进入了I期临床。BBP-398最初由BridgeBio与MD Anderson Cancer Center（德州大学安德森癌症中心）合作开发，2022年5月，BMS以9000万美元的预付款，高达8.15亿美元的里程碑付款及分级特许权使用费获得了该药的独家开发和商业化许可协议，BMS显然也是为自己的O药和KRAS G12C抑制剂adagrasib寻找理想搭档。 BBP-398在中国大陆和其他亚洲市场的权益则归联拓生物所有。临床前研究证明了该SHP2抑制剂可以克服奥希替尼的耐药。联拓生物将BBP-398与奥希替尼联用，评估该组合治疗NSCLC患者的疗效和安全性。 BBP-398（图中IACS-13909）克服奥希替尼耐药机制示意图 2020年12月，又一款SHP2变构抑制剂ERAS-601进入IND，而不到一个月内，Erasca就迅速将其买下，紧接着开启了ERAS-601与EGFR、ERK、KRAS等靶点药物的联合用药探索。 2021年3月，辉瑞的SHP2变构抑制剂PF-07284892进入I期临床，采用联合治疗策略，将PF-07284892分别与ALK/ROS1抑制剂洛拉替尼、BRAF抑制剂恩考芬尼+EGFR抑制剂西妥昔单抗或MEK抑制剂binimetinib联用，在不同的晚期实体瘤患者中，评估其疗效和安全性。 2020和2021年也是中国企业扎堆进入SHP2赛道的爆发期，圣和药业、青峰医药、奕拓医药、凌达生物、翰森制药、勤浩医药、贝达药业相继提交各自的国产SHP2抑制剂的IND申请。不过国内企业并未开展多项SHP2抑制剂与其他药物联用的临床研究，除了勤浩医药与青峰医药外，大多数企业仅启动SHP2抑制剂单药治疗实体瘤的早期临床研究。 风云突变：制药巨头“退货”给SHP2热潮降温 好景不长，SHP2研发投资的热潮伴随着制药巨头“退货”动作的出现戛然而止。 2022年12月，赛诺菲退还RMC-4630的所有权益，尽管早期临床研究证据表明，RMC-4630单药或联合上下游KRAS G12C/MEK抑制剂可能带来临床获益，却依然被退回，这不免令人对其成药前景生疑。虽然赛诺菲未明确披露退货理由，但我们或许可以从同年8月公布的RMC-4630联合sotorasib（KRAS G12C抑制剂）治疗晚期KRAS G12C突变的NSCLC的Ib期研究数据中窥见端倪。该研究结果显示在所有接受联合治疗的患者（n=11）中，3例出现部分缓解（PR，27%），4例病情稳定（SD，36%），疾病控制率（DCR）为64%（n=7）。尽管是早期研究的疗效数据，但27%的ORR或许还不足以满足赛诺菲对两药联合的疗效期待。 虽然Revolution会继续开发该药物，但是Revolution的研发重点在于3款RAS抑制剂（RMC-6236、RMC-6291、RMC-9805），对于RMC-4630的定位是“RAS伴侣（RAS Companion Inhibitors）”，后续研发取决于项目组合优先级决策。 2023年7月，艾伯维基于资产组合与战略决策原因终止了与加科思的SHP2抑制剂的所有合作，这再次释放出一个危险信号。在此之前公布的I期临床结果显示，接受JAB-3068单药治疗的晚期实体瘤患者有39.1%（9/23）达到SD，虽然在全人群中疗效有限，但加科思发现了“JAB-3068在PD-(L)1耐药背景下的疗效信号令人鼓舞”，在接受过PD-(L)1治疗的患者中有62.5%（5/8）达到SD，之后该公司开启了JAB-3068与特瑞普利单抗联用的临床研究。然而今年8月份，加科思宣布终止了JAB-3068的临床开发，加科思第一代SHP2抑制剂的开发就此落幕。 今年7月，罗氏无理由终止了与Relay的合作，退还了该公司的SHP2抑制剂GDC-1971，后者在一个月后公布的Q2财报中表示不会再继续开发GDC-1971。关于该药的多项I期临床研究，两家公司尚未披露任何结果，就这样这场不到4年的合作无疾而终，虽然其中的原由和隐秘不为外人知晓，但这一举动更加引发了行业对SHP2药物成药的担忧。 同样是在今年7月份，SHP2领域的“先驱”—诺华在2024Q2财报中披露终止TNO155的II期临床研究，TNO155在其管线中消失，诺华大概率也不会再继续开发该药。从现有披露的临床数据来看，或许疗效才是TNO155被放弃的关键原因。 TNO155联合spartalizumab（PD-1抑制剂）或瑞波西利治疗晚期实体瘤的I期研究（NCT03114319）结果显示，57例患者接受TNO155+spartalizumab治疗，其中1例PR，13例SD，28例PD，剩下15例不可评估（NE）；46例患者接受TNO155+瑞波西利治疗，其中6例SD，31例PD，9例NE，两组联合药物治疗组合的ORR均未超过25%。另一项TNO155+JDQ443（KRAS G12C抑制剂）在晚期KRAS G12C突变的实体瘤中的Ib/II期临床研究（NCT04699188）结果显示，50例患者接受了JDQ443+TNO155的剂量递增治疗，在12例既往接受过 KRAS G12C抑制剂治疗的且反应可评估的NSCLC患者中，ORR为33.3%（4/12），DCR为66.7%（8/12），显示出初步的抗肿瘤活性。 不仅如此，其他两家开发SHP2抑制剂的公司BMS和Erasca也终止了多项临床研究。 进入临床研究阶段的SHP2抑制剂（红色为退回权益的公司） 新希望：加科思SHP2 +KRAS G12C组合带来转机 制药巨头一系列退货、离场的负面消息给SHP2抑制剂的开发泼了一盆冷水，但加科思一项JAB-3312+戈来雷塞（KRAS G12C抑制剂）的I/IIa期临床研究的（NCT05288205）积极结果又让业界看到了新的希望。 针对KRAS p.G12C突变实体瘤患者的I/IIa期研究（NCT05288205）结果表明，在所有剂量组的晚期NSCLC患者中，该组合一线治疗的ORR（客观缓解率）是65.5%（38/58），DCR（疾病控制率）是 100% 。其中在800mg戈来雷塞（每日给药一次）及2mg JAB-3312（给药1周间歇1周）联用的剂量组中，ORR为86.7%（13/15），DCR为 100%。 ASCO 2024更新的随访数据显示，一线NSCLC患者共入组102例，分布在7个剂量组，确认客观缓解率（cORR）为64.7%（66/102），疾病控制率（DCR）为93.1%（95/102）,中位无进展生存期（mPFS）为12.2个月。最优剂量组为800mg戈来雷塞与2mg JAB-3312联用（JAB-3312给药一周，停药一周），cORR为77.4%（24/31），54.8%（17/31）的患者肿瘤缩小超过50%，达到深度缓解，mPFS尚未成熟，且安全性可控。 基于此，加科思还在在今年5月启动了JAB-3312+戈来雷塞对比替雷利珠单抗联合培美曲塞+卡铂一线治疗KRAS p.G12C突变的晚期非鳞状非小细胞肺癌的随机、阳性对照、开放标签、多中心的注册性III期临床研究，8月份该研究已完成首例患者给药。JAB-3312成为全球首个进入III期临床研究的SHP2抑制剂，若JAB-3312+戈来雷塞组合能在后续的III期临床中优于现有的标准疗法（免疫疗法联合化疗），SHP2抑制剂将有望获得批准上市。 今年8月底，艾力斯向加科思支付1.5亿元首付款，最高达7.0亿元的开发及销售里程碑付款，以及两位数比例的销售提成，获得在中国研究、开发、生产、注册以及商业化戈来雷塞和JAB-3312的独占许可，这无疑是看到了SHP2抑制剂的潜在价值。 从现有数据来看，目前SHP2抑制剂单药疗效有限，联合疗法可能是未来的大势所趋，包括KRAS G12C、PD-1、EGFR抑制剂等。加科思的SHP2+KRAS组合已表现出显著的疗效结果，后续III期临床也已启动，JAB-3312未来可期。2022年5月，BMS开启了SHP2抑制剂BBP-398联合O药治疗KRAS突变的晚期NSCLC的I期临床研究；2023年5月，默沙东也展开其SHP2抑制剂MK-0472与K药联用治疗晚期或转移性实体瘤的I期临床。SHP2抑制剂与PD-1组合能否再次有所突破？答案将随着时间的流逝而揭晓。 除加科思外，仍有许多企业在继续探索SHP2抑制剂的开发，包括辉瑞、默沙东、BMS、勤浩、和黄、贝达和诺诚健华等，这些企业的SHP2抑制剂都处于临床研究阶段，而据医药魔方数据库统计，处于临床前研究的SHP2抑制剂数量也有48个。 结语 任何一个新靶点的成药之路都充满了希望，但也不乏挑战和起伏，例如SHP2下游靶点KRAS，也一度被认为是“不可成药”靶点，但是科学的进步和研发人员的努力，使KRAS G12C抑制剂得以成功上市，为患者带来了新的治疗希望。 SHP2从发现到“难以成药”，再到后来变构抑制剂的出现打破僵局，经历了业界药企的“追捧”和“遇冷”，直至现在步入III期临床，其成药之旅也是一波三折，但正是医药研发人员迎难而上和坚持不懈地对该靶点的持续探索，为药物的成功开发点燃了希望之光。我们满怀期待，盼望着这些努力能够在未来开花结果，迎来首款药物成功上市的辉煌时刻。 - 上下滑动查看参考资料 -  [1]Grossmann KS, Rosário M, Birchmeier C, Birchmeier W. 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欢迎关注凯莱英药闻 今日，加科思药业在第五届RAS倡议研讨会上，以壁报的形式公布了旗下SHP2抑制剂JAB-3312和KRAS G12C抑制剂戈来雷塞联用的最新临床前研究数据。JAB-3312是公司推出的新一代SHP2抑制剂，也是全球唯一进入III期临床研究的SHP2抑制剂，该领域目前尚未有药物获批上市。 2024年8月，加科思与艾力斯签订合作协议，将戈来雷塞和JAB-3312的中国（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）权益授权给艾力斯；根据协议条款，艾力斯将向加科思支付1.5亿元首付款，最高达7.0亿元的开发及销售里程碑付款，以及两位数比例的销售提成。2024年9月，加科思收到艾力斯的1.72亿元合作付款，其中包括1.5亿元首付款，以及2279万元研发费用补偿及其他付款。 关于最新研究数据 临床前研究显示，戈来雷塞在体内和体外实验表现出强大的抗肿瘤作用； 同样，JAB-3312在体内和体外的抗肿瘤作用显著； 研究显示，JAB-3312进一步增强了戈来雷塞的抗肿瘤作用； 此外，JAB-3312与戈来雷塞联用，克服了KRAS G12C抑制剂产生的耐药； 三名接受JAB-3312与戈来雷塞联用的非小细胞肺癌患者，治疗过程中病灶在影像上显著改善，展示出较好的临床前景。 关于JAB-3312 JAB-3312是选择性SHP2变构抑制剂，具有同类最佳的潜力，其用于食道癌（包括食管鳞癌）适应症获美国FDA的孤儿药认定；作为第二代SHP2抑制剂，临床剂量低于第一代分子20 倍。 该药物目前正在中国、美国和欧洲进行多项临床试验，包括和KRAS G12C抑制剂戈来雷塞等项目的联合用药试验；其与戈来雷塞联合于KRAS G12C 突变的一线非小细胞肺癌（NSCLC）的三期注册临床试验已于2024 年8 月完成首例患者给药，是该适应症国内首个实现患者入组的注册临床。 2024年9月，公司在2024年欧洲肿瘤学学会（ESMO）公布了戈来雷塞与JAB-3312联用的PD-L1表达量分层分析数据，截至2024年4月7日： 确认客观缓解率为64.7%（cORR）；具体来看，PD-L1 <1%的ORR为65.9% ，PD-L1: 1-49%的ORR为 82.4%，PD-L1 ≥50%的ORR为78.6%。 初步中位无进展生存期（mPFS）为12.2个月，其中PD-L1<1%，1-49%, ≥ 50%及未知的亚组人群mPFS 分别为12.4个月，15个月，11个月，8.1个月。 关于戈来雷塞 戈来雷塞（JAB-21822）是不可逆的KRAS G12C 变构抑制剂，通过共价结合于KRAS G12C 的12 位突变的半胱氨酸残基上，使KRASG12C 锁定在非活化状态，从而阻断KRAS 依赖的信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。该药物用于KRAS G12C突变2L NSCLC的NDA于2024年5月21日获得优先审评。胰腺癌适应症在美国获得孤儿药认定，并在中国获得突破性治疗药物认定。 2024年4月，加科思在ASCO Plenary Series公布的II期临床试验数据显示，在2L NCSLC患者中，cORR为47.9%（56/117），其中包括4例患者实现完全缓解（CR），36例患者肿瘤缩小超过50%，DCR为86.3%。mPFS为8.2个月，mOS为13.6个月。 关于SHP2抑制剂 SHP2 在人体内广泛表达，是受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路的下游效应分子，通过活化各种细胞因子和生长因子受体调控RAS-MAPK，PI3K-AKT，JAK-STAT 等信号通路，参与细胞增殖、分化、迁移和代谢。此外，SHP2 还是程序性细胞死亡1（PD-1）和T/B 淋巴细胞衰减免疫检查点通路的重要中介。RTK 过度激活将直接导致下游多条信号通路过强，驱动癌症发生发展，而SHP2 是连接RTK 和下游多条信号通路的关键节点，是致癌途径的必经之处，抑制SHP2 可产生明显的抗肿瘤效果。 SHP2 抑制剂与靶向RTK（如EGFR 和ALK）和RAS 信号通路下游节点的各种疗法联用能提高肿瘤对靶向治疗的敏感性，有助于克服肿瘤细胞的旁路耐药性。 早期，SHP2 抑制剂的研究主要集中于活性位点，但靶向催化位点高度保守，导致催化位点抑制剂在高同源性的SHP1、SHP2、PTP1B 中缺乏选择性，而且结构中大多含有模拟磷酸化底物与催化中心相互作用的极性和离子功能基团存在，导致催化位点抑制剂的细胞渗透性和生物利用度较差，被认为是不可成药靶点。随着2016 年诺华在《Natrue》上首次公布其研发的SHP2 变构抑制剂SHP099，开启了SHP2抑制剂研究的新里程；相比于催化位点抑制剂，变构抑制剂不仅具有良好的SHP2 抑制活性和选择性，成药性好、可口服利用等优点还弥补了催化位点抑制剂的不足。 2024年8月，加科思宣布终止SHP2变构抑制剂JAB-3068的临床开发，该药物是全球第二个进入临床阶段的SHP2抑制剂。根据专利显示，JAB-3312有可能是将极性区C 从SHP099的氨基取代的哌啶环，优化为TNO-155 的二元螺环，进一步扩增为三元螺环，增加C 部分的分子柔性和疏水体积，有效增强定位效应；引入具有芳香性的吡啶结构与His114 形成π-π 相互作用，以提高其活性。 截至目前，全球在研的SHP2药物近70种，以变构抑制剂为主要研究方向。 处于临床以上阶段的SHP2药物 关于加科思 加科思在研项目围绕KRAS、肿瘤免疫、肿瘤代谢、P53、RB、MYC六大肿瘤信号通路布局，依托于独有的诱导变构药物发现平台，有能力从头设计全球首创新药分子。 参考资料 1、各公司官网 2、天风证券、中泰证券、中信建投 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下