PSME3

*仅供医学专业人士阅读参考无论如何，我估计你都不会想到。人有可能是一个行走的“抗生素工厂”。近日，由以色列魏茨曼科学研究所Yifat Merbl领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》上发表一篇重磅研究成果[1]。他们首次发现，细胞中的“垃圾”蛋白处理器——蛋白酶体，竟然还是先天免疫的重要组成部分。具体来说，在人体内已被注释的基因中，有92%的基因中至少包含一个抗菌肽的编码序列（简直可以说是“全民皆兵”了），预计总共可以产生270872种抗菌肽。最关键的是，这些潜在抗菌肽的形成，依赖于蛋白酶体。在正常情况下，蛋白酶体在切割“垃圾”蛋白时就会产生抗菌肽；一旦机体被感染，蛋白酶体在切割“垃圾”蛋白时，会更倾向于产生抗菌肽，导致抗菌肽的数量暴增。这一发现意味着，一种全新的先天性免疫机制被发现（教科书都改不赢了）。一个如此巨大的天然“抗生素武器库”，也为抗感染领域新药的研发提供了新思路。▲ 论文首页截图作为研究蛋白组学的专业团队，传染病也是Merbl实验室重点关注的疾病领域。抗菌肽（AMP）是近年来的研究热点，科学家已经在各种生物体中发现了数千种抗菌肽。不过，人体内抗菌肽的存在情况，目前科学家还知之甚少。为了研究人蛋白组中抗菌肽的情况，Merbl团队将不同物种的抗菌肽与人类的蛋白组比对，还真在273个蛋白质中发现了308个潜在的抗菌肽，而且它们与之前报道的具有抗菌活性的抗菌肽具有相同的序列。Merbl团队简单分析了上述潜在抗菌肽的特征，发现它们有组织特异性，一些研究得最好的抗菌肽在免疫相关组织和分泌组织中高度表达。不过奇怪的是，人体内发现的这些潜在抗菌肽在蛋白质中的位置很特殊，不是很容易把抗菌肽释放出来。要知道，之前发现的很多抗菌肽，都是由没有活性的抗菌肽前体，经过蛋白酶处理得到的。而Merbl团队在人体内发现的潜在抗菌肽，主要分布在蛋白的复杂结构中，要想释放出抗菌肽，就得把蛋白展开再切割，这是蛋白酶办不到的。这种现象让Merbl团队将研究重点放在蛋白酶体上。他们推测，这个之前被认为是“垃圾”蛋白处理器的细胞器，可能在先天性免疫方面发挥不为人知的作用。▲ 初步推定的抗菌肽于是，他们根据预测的蛋白酶体裂解位点，对人蛋白质组进行了裂解，得到了一个包含约3400万个肽段的数据库。随后，他们根据评判抗菌肽的标准给上述多肽段打分，发现数据库中约1.2%的肽段显示出抗菌肽的特性，他们把这些多肽命名为“蛋白酶体衍生防御肽（PDDPs）”。鉴于蛋白酶体生成肽的速度估计为每分钟数百万肽段，因此Merbl团队认为，在基础状态下，细胞可获得大量潜在的保护性肽。为了检验蛋白酶体确实可以产生抗菌肽这一假设。Merbl团队还用鼠伤寒沙门菌感染细胞，发现如果抑制蛋白酶体的活性，细胞内的细菌感染增加。如果用蛋白酶K处理培养液的话，细胞培养液的抑菌活性也会消失。这说明，蛋白酶确实能产生抗菌肽。▲ 蛋白酶确实能产生抗菌肽紧接着，Merbl团队合成了排名前十的蛋白酶体衍生防御肽（PDDPs），例如PPP1CB、PSMG2、DCTN4和DFNA5等蛋白中的肽段；他们还合成了排名靠后的多肽作为阴性对照，阳性对照采用的是研究比较成熟的抗菌肽LK20。基于3种革兰氏阳性菌和2种革兰氏阴性菌，Merbl团队检测了合成多肽的抗菌活性。从下图可以看出，十种推定的蛋白酶体衍生防御肽以不同程度的剂量依赖性方式抑制细菌的生长；而排名靠后的多肽几乎没有抗菌活性。▲ 排名前十的蛋白酶体衍生防御肽的抗菌活性至于这些蛋白酶体衍生防御肽的抗菌机制，Merbl团队也做了研究。基于透射显微镜，他们发现用合成蛋白酶体衍生防御肽处理细菌后，细菌的细胞膜会畸变、破裂，随后释放出细胞质内容物。这与之前关于抗菌肽的作用机制研究相一致，即，由于细菌胞膜表面含有阴离子磷脂，阳离子多肽可能通过生物物理作用，破坏细菌胞膜。▲ 蛋白酶体衍生防御肽处理，会让细菌的细胞膜会畸变、破裂（右）值得注意的是，Merbl团队还发现，感染会促进蛋白酶体衍生防御肽的产生。在感染后的一个小时内，抗感染的多肽数量与未感染对照组相比就翻倍了。这个现象说明，在细菌的感染过程中，蛋白酶体生产抗菌肽的能力更强了。至于背后的分子机制，原来是感染后PSME3表达上调，并与蛋白酶体结合，上调蛋白酶体关键活性中心的催化能力，促进抗菌肽的生成。Merbl团队在分析人类基因组数据之后发现，92%的已注释基因中至少含有一种具有阳离子末端的潜在抗菌肽，预计可以生成270872种潜在的蛋白酶体衍生防御肽。▲ 蛋白酶体生产抗菌肽示意图[2]总的来说，Yifat Merbl团队这项研究成果揭示了“垃圾”蛋白“粉碎机”蛋白酶体的全新功能，发现了一种之前不为人知的先天性免疫途径，丰富了我们对免疫系统的认知，也为抗感染药物研发打开了新思路。在遇到这种研究成果的时候，你不得不感慨：进化真是伟大。毕竟谁能想到，人体内几乎所有蛋白都携带着抗菌的武器。实际上，在过去的几年来，科学家在先天免疫领域有不少开创性的发现，我们在《医学趋势30讲》里也做了系统的总结，感兴趣的朋友，可以去看看。参考文献：[1].Goldberg K, Lobov A, Antonello P, et al. Cell-autonomous innate immunity by proteasome-derived defence peptides. Nature. Published online March 5, 2025. doi:10.1038/s41586-025-08615-w[2].Clausen T. Protein waste turned into antibiotics as a defence strategy of human cells. Nature. Published online March 5, 2025. doi:10.1038/d41586-025-00514-4本文作者丨BioTalker

引言 在我们与病原体持续数百万年的军备竞赛中，我们可能始终握着一张从未察觉的王牌。3月5日《Nature》杂志的研究报道“Cell-autonomous innate immunity by proteasome-derived defence peptides”，揭示：人体细胞内默默运转的"蛋白质碎纸机"——蛋白酶体（proteasome），竟是一个隐藏的抗生素制造工厂！这项突破性发现，不仅改写了免疫学教科书，更可能为全球抗生素耐药危机带来终极解决方案。 传统认知中，蛋白酶体仅仅是分解废旧蛋白质的"回收站"，其产物主要用于抗原呈递。但研究人员通过人工智能分析3400万个人类蛋白质碎片，发现其中270,872个片段具有抗菌潜力——这相当于每个细胞都携带了一本"抗生素配方大全"。更惊人的是，当细菌入侵时，这些细胞器会立即启动"战时模式"：通过重组结构产生强效杀菌肽段，其杀伤效率堪比临床抗生素。动物实验显示，合成肽段能让致命感染的存活率提升3.6倍，且细菌极难对其产生耐药性。 这项发现解开了困扰学界30年的谜题：为何免疫缺陷患者仍能抵抗部分感染？答案就藏在每天被我们分解的200克蛋白质中——其中2.4克悄然转化为天然抗生素。当全球因耐药菌每年死亡70万人之际，这项研究不仅揭示了生命最精妙的防御智慧，更为开发永不失效的物理抗菌剂指明方向。你体内流淌的，或许正是破解后抗生素时代的终极密码。 碎纸机变身武器库：蛋白酶体的双重身份大揭秘 在细胞深处，直径仅11纳米的蛋白酶体（proteasome）如同精密运转的碎纸机，每天分解着数以万计的蛋白质。过去三十年，科学界一直认为它的核心使命就是为MHC-I类分子递送抗原片段，启动T细胞免疫应答。但这项研究彻底颠覆了传统认知——这些被"粉碎"的蛋白质碎片中，竟隐藏着对抗细菌的致命武器。 研究团队通过计算机模拟人类蛋白质组的蛋白酶体切割位点，发现了一个惊人的数字：人类基因组中92%的基因都能产生具有阳离子特性的防御肽（proteasome-derived defence peptides, PDDPs）。这些平均长度15-30个氨基酸的分子碎片，就像自然界最精妙的分子剪刀，能精准破坏细菌细胞膜。 更令人震撼的是，每个蛋白酶体每分钟可产生数百万个肽段。在正常生理状态下，约1.2%的降解产物（即34亿个潜在肽段中的412万个）具有抗菌活性。这相当于每个细胞都装备着微型抗生素生产线，持续制造广谱抗菌武器。 从实验室到活体实验：合成肽的杀菌威力 为了验证理论预测，研究人员从5万多个蛋白酶体降解肽段中筛选出10个高评分候选分子。其中PPP1CB蛋白来源的肽段（序列：GRKRKQLVKRAKAKTRNE）展现出惊人效果： 在体外实验中： 对铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）的最低杀菌浓度（MBC）仅8μg/ml 与临床常用抗生素托布霉素（tobramycin）联用时，杀菌效果提升3.2倍 30分钟内可使90%的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）膜破裂 动物实验结果更令人振奋： 肺炎模型小鼠静脉注射5mg/kg剂量，肺组织细菌载量降低4个数量级（P<0.0001） 败血症模型中，治疗组存活率从20%提升至73%（P<0.0001） 病理切片显示，肽段治疗显著减少多器官炎症浸润（损伤评分下降67%） 这些合成肽不仅对革兰氏阳性/阴性菌有效，更关键的是其作用机制——通过阳离子与细菌膜磷脂结合形成孔洞，这种物理破坏方式使细菌难以产生耐药性。透射电镜图像清晰显示，处理后的细菌呈现特征性膜破裂和胞质外溢。 细胞的自卫反击战：感染如何激活隐藏武器 当沙门氏菌（Salmonella enterica）入侵细胞时，一场精妙的分子改造随即展开。研究人员通过质谱分析发现： 感染1小时后，蛋白酶体β2亚基的胰蛋白酶样（tryptic-like）活性提升74% 带正电荷的C端肽段（赖氨酸/精氨酸）比例从17%激增至35% 同时，调控亚基PSME3的结合量增加3.8倍（P=0.0012） 这种"战时改造"使抗菌肽产量翻倍。通过基因敲除实验证实，PSME3缺失细胞对细菌感染的抵抗力下降81%（P=0.0006）。这种快速响应机制独立于NF-κB通路，形成了先于适应性免疫的"细胞自主防御系统"。 人体内的"变形金刚"：蛋白酶体的智能切换 正常状态下，蛋白酶体主要产生疏水性肽段用于抗原呈递。但在病原体入侵时，它会像变形金刚般重组结构： PSME3调控帽结合，打开20S核心颗粒的α环 β2催化口袋构象改变，增强对碱性残基的切割偏好 生成肽段的平均净电荷从+1.3升至+3.8 这种智能切换在进化上极为保守。研究发现，即使在没有适应性免疫系统的无脊椎动物中，蛋白酶体同样具备抗菌肽生成功能。这提示我们可能发现了一个比抗体更古老的防御体系。 从垃圾到黄金：蛋白质回收的医学革命 传统观点认为，蛋白质降解是单纯的废物处理。但这项研究揭示了一个精妙的资源循环： 核糖体合成功能蛋白 完成使命后被泛素化标记 蛋白酶体切割产生功能肽段 抗菌肽通过未知通道分泌至胞外 以组蛋白H3为例，其降解产生的histatin3肽段（序列：DSHAKRHHGYKR）在唾液中浓度达0.5-1.2mg/ml，这正是口腔第一道防线的物质基础。类似的，凝血酶抑制剂serpinA1的降解产物被发现具有抗真菌活性。 这种"变废为宝"的机制，使人体每天可回收利用约200克蛋白质，其中约2.4克转化为抗菌肽——相当于每天自主生产数亿剂"天然抗生素"。 破解耐药困局：新一代抗生素的曙光 面对全球每年70万人死于耐药菌的严峻形势，PDDPs展现出独特优势： 广谱性：单个肽段可同时对抗8种ESKAPE病原体 低毒性：治疗浓度下对哺乳细胞膜完整性无影响（PI染色阴性） 抗耐药：物理破膜机制使耐药突变率降低1000倍 协同性：5种肽段联用可使杀菌效果提升8.3倍 研究团队正在建立PDDPs数据库，包含27万种潜在抗菌序列。通过人工智能预测，89%的已知耐药菌存在PDDPs敏感靶点。首款基于PPP1CB肽段的吸入剂未来也将进入临床前试验，主要针对囊性纤维化患者的铜绿假单胞菌感染。 未来已来：改写医学史的生物暗物质 这项发现带来的启示远超预期： 重新定义先天免疫：蛋白酶体从"抗原加工厂"升级为"防御指挥中心" 革新感染治疗：开发不诱导耐药性的物理抗菌剂 破解自身免疫之谜：异常肽段生成可能导致免疫系统误攻 改写进化认知：抗菌防御可能早于抗原呈递出现 该研究发现的不是新分子，而是细胞运转了数十亿年的隐藏程序。这就像在自家后院发现了新大陆，而打开宝库的钥匙一直握在每个人手中。 当抗生素时代面临终结，这项发现为我们点亮了新的希望。或许在不远的将来，激活自身蛋白酶体将成为预防感染的标准疗法，而基于PDDPs的"智能抗生素"将重塑现代医学的版图。这场悄然的生物学革命，正在改写人类对抗病原体的游戏规则。 参考文献 Goldberg, K., Lobov, A., Antonello, P. et al. Cell-autonomous innate immunity by proteasome-derived defence peptides. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08615-w 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选 围观 Nature Biotechnology | 活细胞RNA追踪革命：CRISPR新技术首次实现天然RNA单分子实时成像 热文 Nature | "分子剪刀"失控催生癌症"通用抗原" 热文 Nature | 当"保安"变成"内鬼"：GABA能神经元如何滋养致命脑瘤 热文 Nature Biotechnology | 借菌造药：噬菌体巧用大肠杆菌打造活体药物车间 热文 Nature | 当癌细胞开始“抱团取暖”：破解肿瘤生存的致命同盟

在约15-40%的肺癌患者（NSCLC）中发现EGFR基因突变，其中80%与外显子19（del19）的短框内缺失或外显子21（L858R）的单个错义突变有关。这两种突变都会导致配体依赖性EGFR激活，从而驱动肿瘤存活和增殖。大多数用第一代和第二代EGFR抑制剂（如erlotinib, gefitinib, and afatinib）接受治疗的患者（50-70%）随着T790M的获得而经历疾病进展，T790M是一种对ATP亲和力增加的gatekeeper突变。Osimertinib是第三代EGFR抑制剂，旨在克服T790M驱动的耐药性，同时保持对del19或L858R驱动突变的疗效。Osimertinib对突变型EGFR的选择性高于野生型EGFR，Osimertinib对中枢神经系统的暴露更高，因此其在2018年成为EGFR突变NSCLC的一线治疗药物。但平均使用Osimertinib 10个月后，疾病会通过几种耐药机制进展。在22-40%的复发患者中观察到的靶向C797S突变阻止了Osimertinib在结合位点与半胱氨酸形成共价键。对于这些患者，一种突变选择性、脑渗透性、非共价抑制剂，可以保留对EGFR L858R/T790M/C797S或EGFR del19/T790M/C97S的活性（即“EGFR三重突变抑制剂”），这将是非常有益的。 目前为止，已知多种ATP竞争性EGFR三重突变抑制剂被报道或推进临床。其中包括BI-4020、BLU-945（1/2期）、BBT-176（1/2期）和BPI-361175（1期）等。除了ATP竞争方法外，还有几种变构抑制剂，如EAI-045和JBJ-04-125-02，它们对T790M和C797S突变都有效力。这些变构抑制剂结合在L858R突变诱导的变构口袋中，因此不针对EGFR del19突变。尽管多个研究小组为开发下一代EGFR抑制剂做出了所有这些努力，但目前还没有批准的针对EGFR三重突变的抑制剂。 今天我们分享Schrödinger团队利用AI发现的一种新型突变选择性表皮生长因子受体抑制剂的文献。 Free energy perturbation（FEP）是一种基于物理的技术，用于计算预测蛋白质-配体结合亲和力，并能够在广泛的化学空间中进行“计算机效力筛选”。研究者从1和2开始探索了新的铰链骨架，同时保持绿色突出显示部分骨架不变。Schrödinger通过FEP技术，从超过千亿的分子中选出了4个代表性的化合物。 Schrödinger对四个化合物进行了测试，正如预测的一样，化合物3显示出合理的EGFR L858R/T790M/C797S效力，如活性（Ki=180 nM）、选择性（比EGFR WT高46倍）和良好的溶解性（在pH 7.4 PBS中为72 uM）。化合物4和5虽然有着更好的活性以及选择性，但溶解度更差。化合物6由于异噁唑骨架可能存在的区域选择性问题，在后期优化合成中不太容易掌控，故选定拥有全新hinge binding骨架（咪唑并吡唑）的化合物3推进到下一步。 FEP预测表明，增加咪唑N1位取代基的疏水性将提高活性，这一点在实验中得到了证实。化合物11-13拥有更均衡的活性和亲脂性配体效率（LLE），而其中化合物11的小鼠肝微粒体稳定性更好（11: 55.4 μL/min/mg, 12: 404 μL/min/mg, 13: 2170 μL/min/mg），故选其进入下一阶段的优化。 为了尽快选定最佳的哌啶衍生物来匹配新颖的咪唑并吡唑骨架，研究者利用FEP技术对文献中出现过的超过2000个取代哌啶来进行打分，将其中活性和LLE综合得分最高的化合物进行测试。其中单氟取代（化合物16）将活性和选择性进一步提高，其去掉甲基化合物17（亲脂性降低）有着相当的LLE。由于化合物16和17有着不同的logD，方便后期不同底物的亲脂性调节。 研究者再回过头对R1位和R2位进行更全面的筛选。筛选R1时，化合物25（螺环内酯）与化合物16相比，活性相当，LLE值有一定提升。筛选R2时，发现乙基取代（化合物28和31）能提高活性。 化合物28和31的ADME数据如下。化合物28在MDCK-MDR1细胞系中具有中等渗透性，而化合物31是P糖蛋白(Pgp)底物（ER=10.5）。根据小鼠肝微粒体中的固有清除率以及血浆和微粒体充分搅拌的的组织结合值计算小鼠肝清除率，显示两种化合物在小鼠中的预测肝提取率较低（28:9.6 min/mL/mg（Eh=0.11），31:0.91 min/mL/mg（Eh=0.01））。 下表总结了化合物28和31在CD-1小鼠中的药代动力学参数（静脉注射组为1mg/kg，口服组为30mg/kg和100mg/kg）。尽管之前体外试验预计肝脏清除率较低，但化合物28显示出49 mL/min/kg的中等体内清除率（CL）。在30和100 mg/kg的口服剂量下，化合物28的生物利用度超过100%，这可能是由于代谢清除饱和造成的。化合物31还显示出高于预期的9.9mL/min/kg的体内CL，在30mg/kg至100mg/kg的口服给药范围内具有良好的剂量线性。 两个化合物在8小时内均显示pEGFR-靶细胞IC50覆盖率，这表明在体内肿瘤生长抑制研究中需要BID给药以保持靶覆盖率。氘代化合物38在100 mg/kg时的T1/2（4.7 h对6.8 h）和血浆暴露量（104 ug*h/mL对121 ug*h/mL）略有改善。 化合物31有着良好的剂量线性，其末端氘代甲氧基类似物（化合物38）的代谢物鉴定研究表明这是代谢热点之一。O-脱烷基化在其他CYP介导的氧化转化中对氘掺入最敏感。化合物38显示出高的激酶选择性，并与化合物31一起进行了一系列体内药理学研究。 在进一步ADME分析过程中，化合物16、28和31在体外CYP3A4/5时间依赖性抑制（TDI）筛选中被标记，这引发了人们对这些化合物是CYP3A4/5时间依赖性抑制剂的担忧。当这些化合物在NADPH存在下预孵育30分钟时，它们显示出比没有NADPH时明显更高的CYP3A4/5抑制作用。有和没有NADPH的CYP抑制差异如下表中的Δ%值所示。进一步的确认研究被认为是必要的，因为这些化合物在30μM时也是CYP3A4/5可逆抑制剂（例如16:66%在30μM时的可逆CYP3A4/5抑制），并且怀疑存在更高水平的基线可逆抑制，使得Δ%值不那么具有决定性，尽管我们在TDI筛选中采用了10倍稀释方案。为了进一步分析CYP3A4/5 TDI的潜在责任，化合物16在CYP3A4/5TDI筛查中进行了测试，孵育时间缩短至10分钟，Δ%值降低了21%（孵育时间为30分钟时为52.4%，孵育10分钟时为41.2%）。TDI在较短预孵育时间内的减少是时间依赖性抑制剂的特征。此外，化合物16也在CYP3A4/5 IC50偏移测定中进行了测试，比较了有和没有NADPH预孵育的IC50值。在这项IC50偏移测定中，16在有和没有NADPH的CYP3A4/5抑制之间显示出156倍的IC50值偏移，这使我们得出结论，化合物16是一种CYP3A4/5时间依赖性抑制剂。 CYP3A4/5 TDI是一种不良风险因素，通常会导致患者发生药物相互作用，并且通过具有CYP3A4/5 TDI倾向的药物的反应性代谢产物形成，也报告了肝毒性的可能性，这个问题在EGFR TKI中尤其常见。为了了解TDI的生物活化途径并降低风险，我们用人肝微体对化合物3进行了代谢物鉴定研究，以鉴定可能涉及潜在反应性代谢物的代谢途径。下图显示了与人肝微粒体孵育30分钟后形成的三种含量>1%关键代谢物。我们还在谷胱甘肽（GSH）存在的情况下进行了这项研究，以捕获反应性代谢物，并观察到化合物3和3-M2哌啶上的GSH加成产物。基于这种GSH加成产物的形成，我们预计哌啶上亚氨基阳离子的形成可能会导致CYP3A酶的基于机制的抑制（MBI）。为了阻断这种亚氨基阳离子形成，合成了几种在哌啶α位被取代的类似物，并在CYP3A4/5 TDI筛选中进行了测试，然而，这种方法并没有降低TDI的可靠性，反而降低了靶向效力，这表明其他生物活化途径也参与了TDI的产生。 随后，研究者将注意力转向3-M2。 3-M2是通过咪唑并[3.2-b]吡唑核的氧化裂解形成的，在富电子双键上形成环氧化物，同时通过水解形成甲基乙二醛。由于其高度亲电性，这种甲基乙二醛被认为是通过与CYP3A4/5酶反应引起CYP3A4/5 TDI的。基于这一假设，研究者专注于用吸电子基团修饰咪唑并[3.2-b]吡唑核的2位，使核不易氧化。如之前的SAR所示，在该位置用朝向溶剂区域的载体进行置换，对于效力和ADME性能的优化具有良好的耐受性。三氟甲基的引入保留了效力，并在CYP3A4/5 TDI筛选中提供了较低的Δ%值。为了进一步确认CYP3A4/5 TDI的倾向性，在IC50偏移分析中测试了这两种化合物，并显示出相对于化合物16显著较低的IC50偏移，表明吸电子2-CF3取代通过调节固有的富电子咪唑并[3.2-b]吡唑核心的反应性成功降低了CYP3A4/5 TDI倾向性。有趣的是，不同的吸电子基团，如2位的氰基或羧酰胺基，对CYP3A4/5 TDI的倾向性没有任何显著影响，这可能是由于这些取代基的电感吸电子效应较弱。 研究者在溶剂区的2位引入了一个碱性氨基，以产生一个带电中心，这不利于与CYP3A4/5的相互作用。正如FEP模型所预测的那样，甲基哌啶化合物36和甲基氮杂环丁烷化合物37对EGFR具有优异的结合亲和力，表明FEP模型对带电化合物保持了优异的预测能力。此外，这些带电化合物能有效消除CYP3A4/5 TDI的易感性，两种化合物在TDI筛查中的Δ%均较低。然而，由于低渗透性，这些化合物在Ba/F3细胞中的pEGFR-靶点结合试验中显示出效力降低，这阻碍了进一步探索这种方法。 如上所述，研究者分析了新型EGFR-TKI与咪唑[3.2-b]吡唑基铰链结合基序的生物活化机制，发现在2位引入吸电子三氟甲基或带电中心是降低CYP3A4/5 TDI敏感性的可行方法。2-三氟甲基被发现是保持优异效力的最佳取代基，也是该项目中的最佳取代基团。进一步的优化正在进行中，并将成为未来披露的重点。 参考文献：10.1021/acs.jmedchem.4c01405 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓