IL-12R x IL-18

活动时间：2023年12月31日上午10~12点（北京时间）活动平台：Zoom会议（最多100位）参加方式：请参见药时代公众号12月30日次头条“新年团拜会！默沙东校友、药明校友、哥大校友相聚云端，共话明天！~”前言炎症性肠病（IBD）是一种慢性和复发性炎症疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。这些疾病的特点是持续炎症，导致各种并发症，严重影响IBD患者的生活质量。早期有效的治疗对于预防复发和并发症、全面改善IBD患者的健康状况至关重要。目前可用的IBD治疗包括非靶向治疗（如氨基水杨酸、糖皮质激素和免疫调节剂）和靶向治疗（如抗TNF、抗IL-12/IL-23和抗α4β7整合素）。虽然生物靶向疗法对许多患者有效，但依然有高达30%的患者对初始治疗没有反应，高达50%的患者随着时间的推移反应消失。目前，分子生物学领域的最新进展和对IBD免疫途径的理解为创新药物疗法开辟了新的可能性。一些新兴疗法和药物有望打破IBD治疗的瓶颈，为IBD的患者的疾病改善带来福音。肠道免疫系统肠道微生物群人类肠道微生物群由数万亿种微生物组成，包括真菌、单细胞动物、病毒、古生菌和占绝大多数的细菌。肠道微生物群通过调节固有免疫系统的激活，影响宿主能量代谢、免疫稳态和成熟，以及维持粘膜完整性，在IBD的发病机制中发挥着至关重要的作用。越来越多的证据表明IBD患者肠道微生物群的组成发生了改变。例如，大肠杆菌作为病原菌在肠道中增加，具有在巨噬细胞中生存和复制的能力，并诱导IBD中TNF-α的分泌和炎症反应。此外，作为益生菌的prausnitzii粪杆菌可以刺激DC分泌抗炎细胞因子IL-10，并抑制肠道中IL-12和INF-γ的产生，而IBD患者的肠道中这些细胞因子显著减少。此外，IBD患者肠道微生物群的代谢产物也会发生改变，例如胆汁酸代谢中断、色氨酸代谢水平降低、SCFA减少以及烟酸、牛磺酸和酰基卡尼汀水平升高。这些代谢物在肠道炎症过程中的丢失可能是IBD发病的驱动力。肠上皮细胞（IECs）肠上皮是人体最大的粘膜表面，充当管腔内容物和潜在免疫系统之间的物理和生化屏障。它由单层不同亚型的特异性内皮细胞组成，主要包括柱状上皮、杯状细胞和Paneth细胞。杯状细胞作为肠上皮的分泌细胞，可以在肠粘膜的管腔表面分泌粘液，粘液层提供了第一道防线。Paneth细胞是一种特殊的含有颗粒的细胞，存在于小肠的上皮隐窝中，在先天性肠道防御和保护附近干细胞中起着至关重要的作用。它们可以产生抗菌肽（AMP），如α-防御素、溶菌酶C、磷脂酶和C型凝集素等，这些抗菌肽可以对抗侵入的管腔病原体。已经证明，AMP在CD患者中存在缺陷。肠上皮的另一个重要组成部分是顶端连接复合体，由紧密连接（TJ）、粘附连接（AJ）和桥粒组成，紧密密封肠上皮细胞，以防止病原体进入，并调节对水、离子和营养素的渗透性。编码TJ的基因突变和TJ功能障碍已被阐明为IBD的关键致病因素。肠道免疫细胞肠道免疫细胞可分为天然免疫细胞和适应性免疫细胞，这两种细胞对IBD的免疫反应都有很大贡献。固有免疫细胞，如巨噬细胞、树突状细胞（DC）、中性粒细胞、自然杀伤（NK）细胞和固有淋巴细胞（ILC），相互作用并产生细胞因子、趋化因子和抗菌素，以触发炎症，导致吞噬、抗原提呈和适应性免疫系统的激活。巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、NKT细胞和ILC构成粘膜固有免疫系统的第一道防线。这些固有免疫系统的免疫细胞通过病原体相关分子模式（PAMP），导致多种信号通路的激活，并产生促炎细胞因子、趋化因子和抗菌肽。与天然免疫细胞相比，适应性免疫细胞具有高度的特异性和免疫记忆能力，它们相互补充，消除入侵病原体。适应性免疫反应的关键参与者是T细胞，在肠道相关淋巴组织（GALT）或肠系膜淋巴结中的抗原刺激下，原始T细胞被激活并分化为不同的亚群，在趋化因子受体（如CCR9和CCR10）和整合素等细胞粘附分子作用下迁移到肠道的炎症部位。如今，许多针对这些受体的药物已成功用于临床实践，以阻止T细胞向肠道迁移，以预防IBD患者的炎症。IBD的免疫学发病机制IL-22和IL-6IL-22是一种多效性细胞因子，由Th22、Th17和Th1细胞分泌，激活STAT3以促进肠组织修复并抑制肠道病原体。在IBD中，IL-22受微生物群的信号诱导在小肠中广泛表达。此外，IL-22还促进IBD易感基因如fut2、sec1、bcl2115和PTPN22的表达。IL-6主要由固有层中的巨噬细胞和树突状细胞产生。研究发现，CD患者血清和肠道中IL-6水平升高，并与临床疾病活动、复发频率和炎症严重程度相关。与受体结合后，IL-6激活gp130阳性T细胞，导致STAT-3信号转导和转录激活，随后激活抗凋亡基因Bcl-2和Bcl-xl的转录。目前，人源化抗IL-6R单克隆抗体tocilizumab已经用于治疗IBD。IL-12/IL-23由树突状细胞产生的IL-12和IL-23均属于IL-12家族，在慢性炎症性疾病的发病机制中发挥重要作用。在几种结肠炎模型中，致病性T细胞反应由IL-12和IL-23驱动。IL-12可以促进原始CD4+T细胞分化为产生IFN-γ的Th1细胞，并促进NK细胞、NKT细胞和细胞毒性T细胞的增殖和效应功能。IL-23通过加强和影响Th17细胞反应来发挥其生物学功能，同时它还拮抗抗炎Foxp3+Treg细胞反应从而促进肠道炎症。IL-17IL-17细胞因子，包括IL-17A和IL-17F，也在IBD的发病机制中发挥重要作用。全基因组关联研究（GWAS）已确定了许多与Th17相关的IBD易感基因，包括JAK2、STAT3、IL-23R、IL-12B和CCR6。临床研究发现，与健康对照组相比，IBD患者的肠粘膜和固有层中含有更高水平的Th17细胞、IL-17和IL-23。在小鼠模型中，IL-17A和IL-17F的缺陷显示对结肠炎具有保护作用。Il-10IL-10是抑制免疫系统促炎反应的最重要细胞因子，可由大量不同类型的细胞产生，包括Treg、巨噬细胞、树突状细胞等。在IBD患者的早期发病过程中，IL-10R亚单位基因的突变与肠道炎症免疫反应有关。事实上，IL-10和IL-10R缺陷小鼠都可以发生自发性结肠炎。此外，Treg细胞中c-MAF失活也会导致IL-10产生功能障碍，从而发展为自发性结肠炎。IL-1β家族细胞因子IL-1β是一种由巨噬细胞分泌的促炎细胞因子，与其他促炎细胞因子（如TNF-α和IL-6）协同作用，以诱导IBD炎症。研究发现，IL-10缺陷小鼠在自发性结肠炎发病前IL-1β分泌增加。此外，IL-1β和IL-18信号的遗传缺陷或抑制可缓解实验性结肠炎。TNF和TNF样配体1A（TL1A）TNF被认为是IBD发病机制中的促炎细胞因子，可刺激急性期时的反应，促进IL-1和IL-6的分泌，增加粘附分子的表达。研究发现，活动期IBD患者的血液、上皮组织和粪便中TNF-α显著升高，其水平与CD患者的临床疾病活动性相关。通过抗TNF-α单克隆抗体阻断TNF-α信号已成为中重度难治性IBD患者的重要治疗方法。TNF家族成员TL1A也被发现是肠道炎症的关键介质，在IBD患者中水平也升高。TL1A主要通过结合死亡受体3（DR3）发挥其功能，TL1A还可以协同促进IL-4、IL-12和IL-23的产生，并通过Th1、Th2和Th17细胞增加DR3的表达，以促进炎症。免疫细胞迁移免疫细胞迁移到肠道以启动和维持免疫反应是IBD的关键发病机制，其中T细胞迁移是最重要的一个。免疫细胞迁移的完整过程包括栓系、滚动、激活、粘附和外渗，涉及各种整合素、选择素、趋化因子及其配体或受体，例如促进迁移到小肠的整合素α4β7、α4β1、β2整合素和CCR9。针对免疫细胞迁移不同阶段的多种治疗方法已经应用于临床。IL抑制剂IL-23是IL-12细胞因子家族的一员，由p40和p19亚基组成，其中p19是IL-23所特有的。IL-23在调节和扩增辅助T细胞和激活各种先天免疫细胞方面发挥着至关重要的作用，这些细胞在UC和CD等慢性炎症性疾病的发展中很重要。Risankizumab是FDA批准的第一种用于治疗中重度CD患者的选择性IL-23p19抑制性抗体。Brazikumab（MEDI2070）是另一种IL-23p19的人源IgG2单克隆抗体，已在一项针对中重度CD患者的2a期临床试验中进行了评估。结果显示，Brazikumab组在第8周和第24周分别观察到42.3%和23.1%的患者出现持续临床响应和临床缓解，而安慰剂组分别为23.1%和11.5%。报告的最常见AE是头痛和鼻咽炎。目前，一项名为INTREPID的2b/3期研究正在招募中。Guselkumab是一种特异性抑制IL-23p19的人源IgG1单克隆抗体。在一项针对中重度UC患者的2b期临床研究中，低剂量和高剂量的Guselkumab的临床有效率分别为61.4%和60.7%，均显著高于安慰剂（p＜0.001）。Guselkumab和安慰剂的不良事件相似。Mirikizumab这是一种抑制IL-23p19的人源化IgG4单克隆抗体。在两项针对中重度UC患者的3期临床试验（NCT03518086和NCT03524092）中，与安慰剂组相比，mirikizumab组获得临床缓解的患者比例明显更高（分别为24.2% vs 13.3%，p＜0.001和49.9% vs 25.1%，p＞0.001）。IL-36细胞因子是更广泛的IL-1细胞因子家族的成员。在过去的几年里，许多研究强调了IL-36R信号在慢性炎症条件下的作用，包括CD和UC。Spesolimab是一种新型人源化IgG1单克隆抗体，特异性抑制IL-36R信号传导，其已在涉及中重度UC患者的三项2/2a期临床试验中进行了评估，然而，尽管spesolimab对UC患者具有良好的耐受性，但并未达到疗效终点。目前，其正在进行一项2期临床试验，以测试spesolimab在造瘘CD患者中的应用。IL-6参与双重信号传导途径：经典信号传导途径，其需要与免疫和肠道细胞上的膜结合IL-6受体（IL-6R）和gp130结合；以及反式信号转导途径，其中可溶性IL-6/IL-6 R复合物激活单独表达gp130的细胞。其中反式信号通路与慢性炎症有关，抗IL-6药物已显示出对炎症性疾病的潜在益处。Olamkicept（sgp130Fc）是一种选择性靶向IL-6反式信号传导的FC融合蛋白。在一项为期12周，涉及16名IBD患者的开放标签2a期研究中，结果显示: 19%的患者获得了临床缓解，44%的患者出现临床响应。此外，最常报告的不良事件包括季节性上呼吸道感染、唇疱疹复发以及皮肤和皮下疾病。目前，其正在进行一项更大规模的安慰剂对照临床研究（NCT03235752）。TNF抑制剂抗TNF的抗体已广泛使用约25年。目前，四种TNF-α抑制剂已被批准用于临床，包括infliximab、adalimumab、golimumab和certolizumab pegol。infliximab可诱导粘膜溃疡愈合，这是第一种被批准用于CD肛周瘘的治疗方法，并被证明对CD和UC都有效。OPRX-106是一种口服重组靶向TNF的融合蛋白，在2a期开放标签临床试验中进行了测试，该试验涉及25名活动性轻度至中度UC患者。根据Mayo评分，67%和28%的患者出现临床反应和临床缓解。OPRX-106表现出良好的耐受性，未报告严重不良事件。需要进一步的研究来彻底评估这种药物的疗效和安全性。V565是一种新型抗体，特异性靶向TNFα，经改造可耐受肠道蛋白酶的降解。最近结束的一项2期研究（NCT02976129）中，评估了V565在6周内治疗活动性CD患者的有效性。结果显示，治疗组和安慰剂组的临床反应率没有显著差异，V565组为35.4%，安慰剂组为37.2%。然而，治疗组的内镜检查结果改善率更高（56.3% vs 30.0%）。两个队列中严重急性呼吸系统综合征的发生频率相当，没有死亡报告。整合素抑制剂近年来，整合素受体已成为治疗IBD患者新疗法的可行靶点。整合素包括两个亚基，α和β，存在于特定的B和T淋巴细胞上。与细胞迁移到胃肠组织有关的是α2β2、α4β1和α4β7。通过拮抗这些受体，淋巴细胞在炎症过程中迁移到胃肠道粘膜受到抑制。抗α4β7整合素抗体Vedolizumab已于2020年获得欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于治疗中重度UC或CD的成年患者。Abrilumab是一种阻断α4β7整合素的单克隆抗体。在一项针对中重度UC患者的2b期临床研究中，相比于安慰机组的4%，Abrilumab治疗组的患者中，低剂量和高剂量分别获得了13%和12%的临床缓解，达到了试验的主要终点。此外，与安慰剂相比，这些剂量的临床反应和粘膜愈合率显著更高。AJM-300是一种小分子α4-整合素拮抗剂，口服给药。在一项针对活跃性UC患者的2a期临床试验中，结果显示：与安慰剂组相比，接受AJM-300治疗的患者在第9周的临床响应率和缓解率显著较高（分别为62.7% vs 23.5%，25.5% vs 3.9%）。AJM-300给药期间未观察到严重不良事件。AJM-300耐受性良好，在中度活动性UC患者中诱导临床反应方面优于安慰剂。Ontamalimab（PF-00547659）是一种人IgG2抗MAdCAM-1单克隆抗体，可特异性阻碍α4β7整合素与人粘膜地址素粘附分子-1（MAdCAM1）配体的结合，从而减少淋巴细胞向肠道的迁移。在一项针对中重度UC患者的临床试验（TURANDOT）中，结果显示：与安慰剂组相比，治疗组在第12周的缓解率显著较高。此外，ontamalimab表现出良好的耐受性和良好的安全性。SP1R调节剂鞘氨醇-1磷酸（S1P）是一种来源于细胞膜的高度生物活性分子，主要通过激活细胞表面的五个G蛋白偶联受体发挥作用（S1P1-S1P5）。激活后，该过程触发一系列信号事件，控制广泛的生物学过程，如淋巴细胞迁移、内皮细胞通透性、血管生成以及细胞分化、增殖、存活和凋亡。S1P通路与胃肠道炎症相关的疾病有关。Ozanimod是S1P受体的选择性调节剂，特异性靶向S1P1和S1P5受体，这两种受体分别存在于内皮细胞和少突胶质细胞上。在一项3期针对中重度UC患者的临床研究（TRUE NORTH）中，结果显示：相比与安慰剂组，Ozanimod组获得了更多的临床缓解（18.4% vs 6.0%  p=0.001），此外，在诱导治疗的应答者中，37.0%的患者在52周后持续临床缓解，而安慰剂组为18.5%（p＜0.001）。Ozanimod最常见的AE是肝转氨酶水平升高和淋巴细胞减少。Etrasimod是S1P1、S1P4和S1P5受体的选择性口服激动剂。最近，进行了两项针对中重度活动性UC患者的3期临床试验（ELEVATE UC12和ELEVATE UC52）。结果显示：在ELEVATE UC 12试验中，与安慰剂组相比，etrasimod组在12周诱导期结束时的临床缓解率更高（25% vs 15%，p=0.026）。ELEVATE UC52试验中，在第12周和第52周，与安慰剂组相比，etrasimod组获得临床缓解的患者比例明显更高（分别为27% vs 7%，p<0.0001和32% vs 7%，p<0.0001）。在两项临床试验中均观察到该分子具有良好的安全性。CBP-307是一种口服小分子，设计用于靶向S1P1受体。在一项涉及145名中重度UC患者的2期临床研究中，结果显示：与安慰剂组相比，CBP-307获得临床缓解的患者比例更高（28.3% vs 9.6%，p=0.016）。安全性结果表明，CBP-307总体耐受性良好。基于这些发现，CBP-307在UC中的进一步临床开发正在进行中。KRP203是S1P1受体的强效口服激动剂。在一项针对中度UC患者的2期临床研究中， KRP203组14%的患者获得了临床缓解，而安慰剂组为0%。最常见的AE是胃肠道疾病和头痛，治疗组之间的发生率相似。尽管该研究没有达到最低临床相关疗效阈值，但结果表明，KRP203治疗可能比安慰剂更有效，有必要进行进一步研究。Amiselimod是一种口服选择性S1P1受体调节剂，在一项针对中重度CD患者的2a期临床研究中进行了评估。在纳入研究的180名患者中，与安慰剂组相比，在第12周达到临床反应的主要终点没有显示出显著差异（48.7% vs 54.1%）。JAK抑制剂近年来，有许多研究聚焦于JAK-STAT途径，为改善IBD的治疗提供了新的治疗策略。JAK是一个细胞内酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2），在通过STAT途径传递细胞因子介导的信号中发挥作用。这些激酶被各种细胞因子受体激活，通过T细胞增殖和分化以及B细胞活化导致炎症。Izencitinib是一种泛JAK抑制剂，其在一项涉及239名UC患者的2b期临床试验中进行了测试。与安慰剂相比，临床缓解的主要次要终点均未实现。此外，Izencitinib在所有给药剂量中均表现出良好的耐受性。在CD方面，进行一项针对中重度CD患者的2期研究，Izencitinib耐受性良好；然而，在治疗12周后，没有观察到CDAI或内窥镜严重程度的统计学显著降低。Ivarmacidinib（SHR0302）是一种选择性JAK1抑制剂，在涉及146名中重度活动性UC患者的一项2期临床研究中，与安慰剂相比，8 mg每日一次和4 mg每日两次给药方案在第8周显示出显著更高的临床响应率和临床缓解率，不良事件没有显著差异。这些有希望的结果导致其启动了一项3期研究，以进一步研究对UC的疗效。Peficitinib是一种口服泛JAK抑制剂，在一项针对中重度UC患者的2b期临床研究中，与安慰剂相比，每天接受Peficitinib≥75 mg或以上治疗的患者获得了显著的临床反应、缓解和粘膜愈合。此外，接受Peficitinib治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者的AE平均发生率相似（45.5%对34.9%）。Ritlecitinib和Brepocitinib这两种口服JAK抑制剂分别是JAK3和TYK2/JAK1抑制剂。最近，在一项为期32周针对活动期UC患者的2b期临床研究中（VIBRATO）进行了探索。结果显示，两种JAK抑制剂都导致了剂量-效应关系，并且在第8周时，Ritlecitinib 70和200 mg组以及Brepocitinib 30和60 mg组的临床缓解率显著更高。最常见的不良事件是贫血、头痛和咽炎。Deucravacitinib是一种TYK2抑制剂，通过IL-12和IL-23调节炎症信号，最近在一项2期研究（LATTICE-UC）中对中重度活动性UC进行了测试。然而在第12周，治疗组和安慰剂组的临床缓解率和内镜反应率没有统计学差异。第二项2期试验将评估UC患者服用更高剂量的Deucravacitinib。OST-122是一种AK3/TYK2/ARK5的选择性抑制剂，是UC、CD和与CD相关的潜在纤维化病变的治疗选择。目前，一项正在进行的涉及32名中重度UC患者的1b/2a期研究正在进行中。TL1AR抑制剂TNFSF15，也称为TNF样配体1A（TL1A），由抗原呈递细胞分泌，并通过激活T细胞参与导致慢性炎症的促炎作用。TL1A在UC患者结肠粘膜中上调，其水平与疾病严重程度有关。此外，TL1A在CD患者的组织中也高表达，并与促纤维化和严重疾病有关。因此，TL1A抑制可能是炎症性疾病的治疗靶点。PF-06480605是一种抗TL1A的IgG1人源单克隆抗体，在一项针对中重度UC患者的2a期临床研究（TUSCANY）中，有一部分（38.2%）患者在第14周获得了内窥镜改善，这一比例具有统计学意义。此外，最常见的AE是UC疾病恶化和关节痛。组织病理学分析支持PF-06480605进一步的研究。PRA-023是一种靶向TL1A的人源化单克隆抗体，在最近的一项针对中重度CD患者的2a期临床研究中进行了评估。结果显示，与安慰剂相比，在第12周，接受PRA023治疗的患者获得临床缓解和内镜改善的比例明显更高（分别为26.5% vs 1.5%，p<0.0001和36.8% vs 6.0%，p>0.0001），未报告严重不良事件。PDE抑制剂环核苷酸磷酸二酯酶（PDEs）是催化cAMP和/或cGMP水解的一大类酶。尤其是PDE4在树突状细胞、巨噬细胞、单核细胞和T细胞中表达，被认为是炎症反应中的重要参与者。PDE4间接增强NF-κB的激活，促进促炎介质如TNF-a、IL-23、IL-17和IFN-γ的产生，并降低抗炎细胞因子如IL-10的表达。因此，PD4抑制剂可能通过在多个水平上发挥作用成为IBD的治疗靶点。Apremilast是一种口服小分子PDE4抑制剂，通过抑制TNF-a和基质金属蛋白酶3（MMP-3）在细胞内发挥作用。在一项针对活动性UC患者的2期临床试验中，与安慰剂相比，接受Apremilast治疗的患者中，有更高比例的患者在临床特征和炎症标志物方面有所改善。具体而言，30 mg组31.6%的患者和40 mg组21.8%的患者实现了临床缓解，而安慰剂组为12.1%。最常见的不良事件是头痛和恶心。TLR9激动剂Toll样受体（TLRs）激活固有免疫保护宿主免受外部微生物入侵。TLR9是TLR家族的一员，被细菌或病毒来源的CpG-DNA激活。TLR9在结肠炎发病机制中的作用已在小鼠实验模型中进行了研究。有趣的是，与野生型对照相比，TLR9缺陷小鼠具有更严重的结肠炎表型。TLR9激动剂治疗后，结肠炎的严重程度显著降低。因此，TLR9激动剂可能在IBD治疗中发挥关键作用。Cobitolimod（DIMS0150）是一种合成的ODN，含有未甲基化的CpG基序，并激活特定细胞中的TLR9，包括肠道T和B淋巴细胞以及抗原呈递细胞（APC）。最近，其在一项针对中重度UC患者的2b期临床研究（CONDUCT）中进行了测试。结果显示，在第6周，与安慰剂组相比，接受cobitolimod获得临床缓解的患者比例显著更高（21% vs 7%）。Cobitolimod有望成为UC患者的一种新的独特治疗方法，目前正在进行大规模的3期临床试验（NCT04985968）。miRNA调节剂miRNA已被证明在不同的生物过程中作为基因表达的调节剂发挥着至关重要的作用，如免疫系统的发育以及先天和适应性免疫反应的调节。一些研究表明，miRNA可以调节肠上皮紧密连接通透性、肠IL-12/IL-23p40表达、Th-17细胞分化和炎症细胞运输，可能参与UC的发病机制。Obefazimod （ABX464）是一种喹啉，选择性上调免疫细胞中的miR-124，并逆转炎症过程中触发的几种炎症细胞因子的表达。这种小分子已在针对中重度UC患者的2a期和2b期临床研究中进行了测试。结果显示，在第8周，与安慰剂组相比，ABX464组表现出更高的临床缓解率（70% vs 33%）和临床反应率（35% vs 11%）。ABX464治疗12个月后，75%的可评估内镜患者获得临床缓解，33.3%的患者保持持续缓解，66.7%的患者在延长期获得临床缓解。ABX464组78%的患者报告了AE，其中腹痛和头痛最为常见。IP-10抑制剂INF-γ诱导蛋白-10（IP-10），也称为CXCL10，是一种趋化因子，通过与趋化因子受体3（CXCR3）的相互作用在促炎途径的激活中发挥重要作用。BMS-936557是一种靶向IP-10的全人源单克隆抗体，在最近的一项针对中重度UC患者的2期临床研究中进行了评估。结果显示，BMS-936557总体安全且耐受性良好，但未达到主要和次要终点。后续分析表明，较高的BMS-936557浓度与增强的临床反应有关，需要进一步的剂量反应研究来评估抗体的疗效。展望在过去的几十年里，IBD的免疫学机制取得了很大进展，为IBD的治疗提供了新的策略和新的思路。在未来，特定基因位点的改变可能是IBD很有希望的治疗方法。此外，新型抗体或抑制剂、联合治疗方案和多因子阻断剂也有望打破IBD治疗的瓶颈。然而，挑战依然存在，因为并非所有研究都达到了其主要终点。对于大多数药物来说，设计良好、大规模、受控的3期临床试验仍然是必要的。参考文献1.Immunology of Inflammatory Bowel Disease: Molecular Mechanisms and Therapeutics. J Inflamm Res.2022; 15: 1825–1844.2. Inflammatory Bowel Disease: Emerging Therapies and Future Treatment Strategies. Biomedicines.2023 Aug; 11(8): 2249.图片来源：123rf活动时间：2024年1月1日晚上8~10点（北京时间）活动平台：腾讯会议（最多100位）参加方式：请参见药时代公众号12月30日次头条“新年团拜会！默沙东校友、药明校友、哥大校友相聚云端，共话明天！~”活动时间：策划中活动平台：策划中参加方式：敬请关注药时代公众号、视频号点击这里，走进药时代，共创新未来！

摘要IL-37属于细胞因子IL-1家族，有IL-37a—IL-37e共5种不同的亚型。近年来研究发现，IL-37是一种抑制炎症的双功能细胞因子，既可以直接在细胞内进入细胞核发挥作用，也可以分泌至细胞外，作用于自身或周围细胞的膜受体。此文就IL-37的主要生物学活性及其抑制炎症的相应机制，以及IL-37在临床上的应用研究进行综述，以期为临床抑炎治疗提供新思路和新靶点。正文细胞因子为免疫细胞及组织细胞分泌的一类小分子蛋白，通过结合相应受体，调节细胞生长、分化并发挥其生物学效应，调控免疫应答；同时还参与炎症等多种疾病的发生、发展与结局，如在新型冠状病毒感染的部分患者中，因细胞因子风暴引发了急性呼吸窘迫综合征，死亡率极高。研究发现，IL-37作为一种新型抑炎细胞因子，具有高度抑制炎症过度发生的生物效应，其在流感、变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）等常见的疾病中发挥了重要作用[1-3]。本文就IL-37的主要生物学功能、抑炎机制及临床应用基础研究的新进展进行综述。1IL-37的生物学性状IL-37最早由Bufler[4]于2000年通过生物信息学分析发现，并被命名为IL-1F7；2001年被证实是IL-1家族的第7个细胞因子，2010年被更名为IL-37。人IL-37基因位于2号染色体上，编码段全长3 kb，主要含有6个外显子，有5种剪切异构体（IL-37a—IL-37e），均不包含典型的信号肽。其中IL-37b基因包含相对最完整的一套外显子，能够编码218个氨基酸残基，可翻译出相对分子质量24 000的蛋白质[5]。IL-37b和IL-37c的外显子1可编码潜在的胱天蛋白酶1（caspase-1，Cas1）切割位点，其与IL-37的核移位有关。若抑制了Cas1或者将IL-37b中的天冬氨酸残基突变为丙氨酸残基，则能阻止IL-37的核移位[6]；体外重组IL-37前体经Cas1切割后成熟，但IL-37c的切割位点由于折叠异常而无活性。2IL-37的抑炎作用及其可能机制IL-37涉及的信号通路见图1。2.1IL-37在细胞外的抑炎作用机制2.1.1  与IL-18结合蛋白（IL-18 binding protein，IL-18BP）的结合作用    促炎细胞因子IL-18与IL-18受体（IL-18 receptor，IL-18R）结合可诱导核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）的激活，促进IFN-γ的合成和释放[1]，从而促使T细胞活化与增殖，启动适应性免疫。研究发现，IL-37的前体可以和IL-18Rα结合，阻碍了IL-18与IL-18R结合。因此，IL-37可通过与IL-18竞争受体的方式达到抑制炎症反应的效应。同时，IL-37的前体经Cas1加工后，形成的IL-37b成熟体与前体的活性相类似，即IL-37成熟体也可与IL-18Rα结合，且结合能力相较于其前体更强。此外，IL-37成熟体还可以与IL-18BP结合，IL-18BP是IL-18的天然抑制剂，IL-37与IL-18BP结合后，对L-18的抑制作用显著增强。IL-37与IL-18Rα的结合并未影响IL-18Rβ，总体而言，对IL-18的生物学活性抑制相对较弱；IL-37成熟体与IL-18BP结合，对IL-18的生物学活性抑制更强，为IL-37在细胞外抑制炎症的主要形式。2.1.2  与IL-1受体8（IL-1 receptor 8，IL-1R8）的结合作用    目前尚无IL-37与IL-1R8直接结合的证据，但Nold-Petry等[7]用生物荧光共振能量转移和基态耗竭超分辨显微镜已经观测到IL-37-IL-18Rα-IL-1R8表面三联复合物，而在缺乏IL-18Rα或经抗IL-18Rα抗体阻断处理的细胞中，IL-18Rα对促炎刺激有高反应性，间接表明IL-37可与IL-18Rα结合。现有推测认为，IL-37与IL-18Rα形成复合体后，与IL-1R8结合能力和速度明显增强，在细胞表面很快形成短暂结合的IL-37-IL-18Rα-IL-1R8三联复合体。IL-1R8含有Toll/IL-1受体结构域（Toll/IL-1 receptor domain，TIR），在IL-1R8结合IL-37后，TIR会发生改变，与TIR连接的髓样分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）的信号转导能力减弱或消失，而MyD88参与TIR的信号转导。因此，IL-37与IL-1R8的结合会削弱TIR通路的信号传导[8-9]。另外，MyD88促进IL-1受体激活蛋白和TNF受体相关因子的磷酸化，并可激活多条重要的信号通路，其中一条通路可以促进丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）的活化，并由其促进激活蛋白1（activator protein 1，AP-1；又称促炎转录因子）的形成；同时，MyD88下游通路还可激活转化生长因子-β，随之活化IκB激酶β，继而触发NF-κB通路。由此可知，IL-37-IL-18Rα-IL-1R8表面三联复合物可以抑制促炎转录因子AP-1和NF-κB通路的激活[10]。2.1.3  对Notch信号相关蛋白的调节    Notch信号在机体众多生理过程中都有重要作用，可以诱导T细胞的增殖分化，还可以促进胸腺天然Treg的产生并发挥或增强其功能。Ebens和Mailard[11]研究表明，Notch信号可以保护小鼠抵抗肿瘤的侵袭，Notch信号还可以影响Ⅰ型巨噬细胞（M1）的极化，影响炎症反应。Zhou等[12]的报道指出，脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激Toll样受体4，激活Notch1受体，金属蛋白酶切割 Notch1受体的胞外区域，继而γ-分泌酶切割 Notch受体的膜内部分释放出活性部分Notch1胞内区域1（Notch1 intracellular domain 1，NICD1），随后NICD1与IκB激酶相互作用，导致NF-κB的激活。但IL-37可以抑制NICD1的生成和NF-κB的激活，从而减弱M1极化，抑制炎症反应。2.2IL-37在细胞内的抑炎作用机制类似于IL-1家族的另两个双功能细胞因子IL-1α和IL-33，内源性的IL-37可以移位并调节基因的表达，但较前两者，IL-37的核定位能力相对较弱。目前研究发现，IL-37包含一个Cas1切割位点[6]。Nold等[13]观察到，当细胞接收到促炎信号时，细胞内的IL-37前体水平上升，被激活的Cas1裂解IL-37前体，暴露出IL-37羧基结构域，并与内源性Sma和Mad相关蛋白3（Sma- and Mad-related protein 3，Smad3）结合。一旦IL-37-Smad3复合体磷酸化后，随即迁移至细胞核，内源性Smad3对IL-37产生的抑炎活性有重要作用。结果显示，与野生型小鼠相比，IL-37转基因小鼠的循环系统和组织中细胞因子量较少，树突状细胞（dendritic cell，DC）活化程度也较低。当内源性Smad3耗尽时，转基因小鼠表现出的细胞因子抑制现象较弱。进入细胞核后，IL-37-Smad3复合体与IFN-γ的启动子结合，抑制IFN-γ的正调节蛋白T细胞表达T盒（T-box expressed in T cell，T-bet）的表达，进一步调节体内趋化因子的表达。IL-37-Smad3复合体进入细胞核后，抑制Toll样受体诱导的促炎细胞因子IL-1α、IL-1β等的产生，使其下游的NF-κB和MAPK信号通路激活受阻，从而抑制促炎细胞因子和趋化因子COX-2、IL-6、TNF-α等的转录[14]，达到免疫抑制的效果。IL-37b-Smad3复合体还可以抑制c-Jun N端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）以及MAPK的磷酸化作用，JNK是IL-1诱导的促炎转录因子AP-1的一部分，而抑制MAPK的磷酸化可以下调外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中Th2型细胞因子的表达，从而抑制嗜酸性粒细胞的阳离子蛋白表达，减少了局部炎症细胞的浸润。这些进一步表明，IL-37具有抑制炎症的作用。2.3IL-37与免疫细胞间的相互作用IL-37与DC、巨噬细胞和肥大细胞（mast cell，MC）等主要固有免疫细胞相互作用后，可以抑制抗炎性细胞因子的表达，具有抑制固有免疫和适应性免疫应答的双重作用。如图2所示，IL-37可以减少DC表面蛋白CD86和MHC Ⅱ类分子的表达量，抑制成熟T细胞的形成，导致Th1/Th17的形成减少；同时，IL-37可以抑制IL-33与肿瘤发生抑制因子2受体结合，抑制MC释放炎症因子；此外，IL-37与巨噬细胞上的IL-1R8受体结合后，促进了巨噬细胞从促炎亚型（M1）向抑炎亚型（M2）的极化，产生抑制IL-1β的表达的效应。2.3.1  IL-37与DC的相互作用    Zhang等[15]研究证实，IL-37可以诱导DC获得免疫耐受功能从而抑制特异性免疫应答。在炎症条件下，IL-37释放抑制DC分泌IL-1β、IL-6和IL-12等炎性细胞因子，促进抑制免疫效应的细胞因子IL-10的分泌[16]。在DC致敏期，IL-37的表达可减弱DC启动超敏反应的能力，使更多的DC处于半成熟或未成熟状态，从而减少被DC激活的幼稚T细胞和抗原特异性T细胞数量，增加DC诱导的Treg的数量，增强Treg在致敏期的活化[17]。但IL-37不能阻断所有的固有免疫功能，即IL-37仅是降低了DC表面蛋白CD86和MHC Ⅱ的表达量，减少被激活DC的数量，以达到延缓抗原呈递的效应。因被激活的DC数量下降，所以下游的F4/80+巨噬细胞、CD161+细胞、CD4+ T细胞被激活的数量随之减少。综上所述，IL-37通过抑制DC的活化，延缓抗原呈递的剂量和过程，产生了抑制适应性免疫应答的效应。2.3.2  IL-37与巨噬细胞的相互作用    巨噬细胞是机体固有免疫系统中的重要细胞成分，起到免疫哨兵的作用，协助维持机体内稳态。M1和M2是巨噬细胞两种常见活化表型[18]。IL-37能强烈地影响巨噬细胞的数量和功能。Li等[19]研究结果显示，采用重组IL-37干预的LPS实验组中，M1的MAPK激活受到明显抑制。实验中，与未受刺激的对照组细胞相比，暴露于LPS的M1中p38/MAPK磷酸化显著增强；而经IL-37预处理的M1中MAPK磷酸化增强效果较弱；同时，LPS诱导的细胞外调节蛋白激酶和JNK磷酸化增量也显著减少。另外，LPS激活Toll样受体4导致下游MAPK激活和JNK磷酸化，在IL-1R8缺陷的细胞中，LPS的影响作用明显增强并延长。由此推测，IL-37可以通过与IL-1R8结合，以MyD88抑制TIR的信号传导，从而减少MAPK磷酸化。此外，IL-37能促进巨噬细胞从M1向M2的极化[20]，而信号转导及转录激活因子（signal transdution and activator of transcription，STAT）3通路是诱导M2分化的关键途径；STAT3可能是M2极化调节通路中IL-37的潜在靶点。但也有研究人员认为，IL-37通过 Notch1/NF-κB途径调节巨噬细胞极化[12]。Wang等[21]研究发现，IL-37可通过激活巨噬细胞， 抑制IL-1β的表达，从而抑制IL-1β介导的炎症。2.3.3  IL-37与MC的相互作用    MC通过脱颗粒分泌大量血管活性物质、趋化物质和炎性化合物，参与炎症和免疫应答。IL-33是一种促炎性细胞因子[22]，可以和MC表面的肿瘤发生抑制因子2受体结合，诱导MC活化、脱颗粒，释放组胺、蛋白酶和趋化因子等物质。陶文婷[23]研究发现，IL-37可以抑制由IL-33诱导的MC活化释放的炎症因子，从而达到间接抑制MC的效果。同时IL-37能抑制MAPK相关通路，并使MC的活性降低，达到调节炎症和免疫应答的作用。但IL-37与MC间的调节作用并非单向，而是相互调节。有报道称，MC可以分泌肝素，肝素能促进IL-37形成同型二聚体后随之活性丧失[24]。IL-37与MC间的相互作用仍待进一步研究。 3IL-37在多种疾病中的作用3.1AR AR是一种慢性气道炎症疾病。当患者接触过敏原后，可由特异性IgE介导多种免疫活性细胞和相关细胞因子参与应答，最终出现大量炎症细胞因子的释放。Wang等[21]研究发现，在AR患儿的鼻腔灌洗液中，IL-37b表达显著降低，证实IL-37通过下调STAT3信号和STAT6信号通路，促使IL-4、IL-6、STAT3、STAT6磷酸化水平降低，抑制了Th2和Th17细胞表达，达到抑制AR恶化的功效。王亚茹[2]研究结果显示，AR患者的炎性细胞因子，如IL-1β、IL-6和IL-17水平明显高于对照组，而IL-4、IL-10、IL-27及IFN-γ等细胞因子水平则明显低于对照组；AR患者血清中的IL-37与IL-1β、IL-6和IL-17水平存在负相关性，而与IL-4、IL-10、IL-27和IFN-γ等水平存在正相关性；采用重组人IL-37（recombinant human interleukin-37，rhIL-37）干预后，实验组IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17、IL-27、IFN-γ、TGF-β1指标更加趋向于对照组，以200 ng/ml实验组干预的PBMC中，各细胞因子变化水平相较于100 ng/ml组各指标变化更显著。可以推测，IL-37表达水平的下降，破坏了Th1/12、Th17/Treg平衡，调节性抑炎细胞因子水平降低，最终可引发AR。使用rhIL-37干预可以改善细胞因子水平，或可以减轻AR的症状，这为治疗AR提供了新思路。3.2流感Zhou等[3]发现，甲型流感病毒（influenza A virus，IAV）感染者血清和PBMC中IL-37水平均高于健康人。他们在经rhIL-37预处理的人肺癌细胞A549细胞株中加入H3N2亚型的IAV悬液感染细胞3 h后，与对照组相比，IAV悬液RNA的水平明显受到抑制，且在感染IAV后释放到细胞培养上清液中的IL-37显著减少，显示IL-37具有显著抑制IAV增殖复制的作用，具体作用机制有待进一步研究。3.3脊髓损伤脊髓损伤是一种破坏性的神经疾病，除了最初对脊髓创伤造成的组织损伤，在脊髓发生损伤后，一系列炎症介导的退行性变化会造成脊髓的二次损伤。研究表明，与野生型小鼠相比，表达全长rhIL-37的转基因小鼠脊髓损伤后运动障碍症状减轻，且行动能力明显恢复。在小鼠体内转基因表达rhIL-37可以减轻脊髓损伤后的炎症反应，并防止继发性组织损伤，说明rhIL-37对损伤的脊髓神经系统具有保护作用[25-26]。Zhang等[15]研究发现在生理条件下，IL-1R8在内皮细胞和小胶质细胞中表达，在IL-1R8缺陷型的小鼠中，IL-37对脊髓损伤的保护作用十分有限。结果表明，IL-37的保护作用依赖细胞膜上IL-1R8受体，且IL-37对脊髓的保护作用主要通过细胞外途径。另外，该实验显示，小鼠体内转基因表达rhIL-37降低了促炎细胞因子的水平，如IL-6、TNF-α、IL-1α、IL-1β和IFN-γ，并减少了巨噬细胞、小胶质细胞和粒细胞在损伤脊髓中的聚集。IL-37可以保护损伤后炎症反应影响的组织，增加组织保存量，并改善运动恢复。IL-37介导的脊髓组织抑炎现象仅在炎症细胞中被观察到，组织部位发生病变是IL-37发挥作用的必要条件[26]。相比于全身给药，IL-37更适用脊髓鞘内注射。如果采用全身给药的方案，由于IL-37需要通过血脑屏障，需要提高IL-37剂量，而这容易使IL-37形成二聚体，无法与细胞上的IL-1R8结合，限制IL-37的抑炎功能，最终出现IL-37在全身应用时无效的现象。因此，IL-37应该在急性脊髓损伤患者的鞘内注射，以介导治疗作用。3.4哮喘哮喘是一种临床常见的慢性气道炎症性疾病。研究发现IL-37具有负向调控气道上皮细胞和巨噬细胞的数量等功能，从而减缓哮喘的炎症反应强度[27]。Lv等[28]的体外研究发现，IL-37b可抑制粉尘螨诱导的人肺癌细胞A549细胞株、小鼠肺泡上皮细胞系MLE-12细胞和巨噬细胞产生的促炎细胞因子IL-6，并可通过负向调控作用下调气道炎症反应。Raedler等[29]在过敏性支气管哮喘儿童的PBMC中观察到IL-37b的表达量低于健康儿童对照组。由此可见，IL-37b在哮喘中不仅是炎症反应的负向调节因子，也对气道的过敏性反应具有一定的抑制作用。3.5肾癌肾癌是起源于肾小管上皮细胞的肾占位性病变，其中肾细胞癌（renal cell carcinoma, Rcc）是肾癌中最常见的类型，IL-37已被观察到在肾功能和抗肿瘤活性方面具有关键作用。Jiang等[30]探讨了IL-37在Rcc中的作用，发现Rcc患者的IL-37表达水平下降，并与肿瘤生长的进展呈负相关。在体外，加入rhIL-37培养Rcc细胞系A498和Caki-1的试验结果表明，IL-37可促进Rcc细胞凋亡，同时抑制Rcc细胞的迁移和增殖；同时，与癌细胞增殖相关的IL-6、缺氧诱导因子1a、B细胞淋巴瘤/白血病-2基因、细胞周期蛋白D1的表达量也受IL-37的影响降低。在体内，IL-37能抑制Rcc细胞的生长和IL-6、缺氧诱导因子1a的表达，其作用机制可能为IL-37抑制IL-6/STAT3信号通路产生了抑制肿瘤效应。3.6肺癌肺癌是世界范围内死亡率最高的癌症之一，非小细胞肺癌占所有肺癌的80%~85%。目前的研究证实，IL-37对非小细胞肺癌的发生发展具有较强的抑制作用，并能够改变该肿瘤细胞的某些生物学特性。Chen等[31]通过外源性IL-37试验发现，IL-37可诱导人肺癌细胞A549细胞株凋亡，并抑制其增殖、迁移和侵袭。Jiang等[32]进一步研究发现，IL-37可通过IL-6/STAT3信号通路抑制A549细胞株在非小细胞肺癌中的侵袭和迁移。其次，IL-37对非小细胞肺癌的抑制作用与上皮间质转化有关。Lee等[33]的研究发现，肿瘤微环境中Treg的增加与肿瘤大小相关，Treg可以通过协助癌细胞逃离宿主免疫监视而促使肿瘤进展。同时有研究表明，与对照组相比，转染pEGFP-IL-37质粒组形态变化不明显，波形蛋白和N-钙黏蛋白表达水平下降，上皮细胞钙黏蛋白表达水平升高，表明IL-37具有抑制Treg的趋化作用，以利于机体对肿瘤细胞的清除[31,34]。4 结语与展望IL-37 作为一个双功能细胞因子，可以在炎症发生时，抑制促炎细胞因子的表达，具有抑制过度炎症反应的作用。IL-37的这种作用在细胞内主要通过与Smad3形成IL-37-Smad3复合体，发生核移位，调节基因转录、细胞代谢和细胞增殖，调节炎症因子表达；在细胞外，IL-37还可以与IL-18BP结合，抑制IFN-γ的合成；与IL-1R8结合，使IL-1R8的TIR改变，阻断或者削弱MyD88在TIR通路中的信号传导，从而发挥抑制炎症的作用。同时，IL-37可以抑制DC的活化，延缓抗原呈递的过程，并可促进巨噬细胞从促炎亚型向抑炎亚型的极化；从而抑制适应性免疫应答。IL-37在AR、肺癌等疾病过程中都发挥着重要功能，但是对于与IL-37发生作用的具体受体（如Notch1）参与的信号通路，发挥作用的信号转导机制（如IL-37与TIR通路的具体关联）仍然需要进一步研究，且与其他免疫相关细胞因子相互作用的分子机制等仍未完全阐明。目前全球流行的新型冠状病毒肺炎中，新型冠状病毒感染可导致免疫系统的过度激活引发细胞因子风暴，严重威胁生命健康，亟待寻找有效平衡免疫应答与病理性细胞因子风暴发生的治疗方案。IL-37具有抑制炎症的作用，此给重症病毒性肺炎治疗提供了新的思路。作者何浩1  陈杰2   蒋敏之2，3  吴博2，3  许智勇2，3 张俊玲2，3，4  何茂章2，3，4  王明丽2，3，4，51安徽医科大学第二临床医学院，合肥 230032；2安徽医科大学中央与地方共建生物医学工程实验室，合肥 230032；3芜湖天明生物技术有限公司研发部，芜湖 241000；4安徽医科大学微生物学教研室，合肥 230032；5安徽医科大学临床医学院，合肥 230032通信作者：王明丽，Email:1952987441@qq.com引用本文：何浩，陈杰，蒋敏之，等. 白细胞介素-37的抑炎机制及其在疾病中的作用 [J]. 国际生物制品学杂志, 2022, 45(4):234-240.  DOI: 10.3760/cma.j.cn311962-20211129-00078专家简介王明丽（安徽医科大学教授）:从事医学微生物学与免疫学教学工作40余年。长期致力于病毒学和临床微生物学研究，近年着重人畜共患病及科技成果转化与产学研合作等。曾获首批安徽省高等学校拔尖人才称号；曾任安徽省微生物学会副理事长、中华医学会安徽省微生物学与免疫学分会主任委员、中国微生物学会理事及干扰素与细胞因子分会副主任委员。2013年荣获合芜蚌自主创新综合改革示范区创新人才奖；2014年获教育部产学研优秀示范案例；共获省部级科技奖7项；获授权国家发明专利20余项，已经成功转化5项。2016年获得中国发明协会授予的“第九届发明创业奖·人物奖”证书。《国际生物制品学杂志》为中华医学会系列杂志，创刊于1978年10月，目前由中华人民共和国国家卫生健康委员会主管、中华医学会和上海生物制品研究所有限责任公司主办。现任主编李秀玲，编委团队共75人，审稿专家101人。本刊重点介绍国内外生物制品学领域的新进展、新动态、新技术和新成就，设有述评、综述、论著、短篇论著、病例报告、学习交流、国际会议介绍等栏目。投稿流程：登录中华医学会杂志社远程稿件管理系统http://cmaes.medline.org.cn，选择《国际生物制品学杂志》进行投稿。

前言白介素和相关细胞因子是先天性和适应性免疫细胞以及非免疫细胞和组织的通讯手段。因此，白介素在癌症的发生、发展和控制中起着关键作用，一些白介素与癌症的发生和发展特别相关。多种的细胞来源、受体和信号途径，决定了白细胞介素在癌症中的多效性作用。白介素可以培育一个有利于癌症生长的环境，同时也是产生肿瘤导向免疫反应的必要条件。白介素的这些特性可以用来改善免疫治疗以提高疗效和限制副作用。近年来，白介素的治疗潜力一直是肿瘤基础和转化研究的热点。目前正在进行的越来越多的临床试验凸显了它们作为治疗药物和靶点的价值。治疗性中和抗体IL-1CANTOS研究为IL-1在癌症中的中和作用提供了最有力的证据。该研究纳入了接受标准治疗的稳定型冠心病患者，但高敏C反应蛋白（hsCRP）水平持续升高。患者在纳入时无癌症诊断，之后接受抗IL-1β抗体canakinumab的治疗。结果显示，与安慰剂组相比，canakinumab不仅降低了hsCRP水平，而且显著降低了癌症发生后总体癌症的死亡率，尤其是肺癌。这一发现催生了一些阻断IL-1β的临床试验，2018年，canakinumab开始在非小细胞肺癌患者中进行单药治疗与安慰剂治疗的III期试验（NCT03447769）。同样，研究canakinumab单药治疗骨髓增生异常综合征和慢性粒细胞白血病的II期试验于2020年开始（NCT04239157）。2018年，开始使用canakinumab联合pembrolizumab和化疗治疗非小细胞肺癌的III期试验（NCT03631199），并在2019年开始使用canakinumab和单独化疗的III期试验（NCT03626545）。IL-6IL-6可保护癌细胞免受治疗诱导的DNA损伤、氧化应激和凋亡，可诱导免疫抑制并维持高度抗治疗的癌干细胞群。因此，IL-6的中和作用可能逆转对传统癌症治疗的耐药性。抗IL-6抗体siltuximab在异种移植胆管癌模型中减缓了肿瘤生长，但作为单一疗法在多发性骨髓瘤中仅取得非常有限的效果。Siltuximab作为单一疗法对实体瘤也无效，在前列腺癌中，获得的最佳结果是疾病稳定;在肾细胞癌（RCC）中，获得的最佳结果是1例PR，在一组混合实体瘤中未观察到临床疗效。此外，一些临床试验观察到了与治疗相关的副作用，如siltuximab治疗后感染率较高，这总体上不支持siltuximab的抗肿瘤治疗。与化疗联合，抗IL-6R抗体tocilizumab首次出现阳性结果。然而，中和IL-6与免疫检查点抑制剂（ICIs）相结合引起了争议。虽然IL-6中和可能使患者通过减少细胞因子释放综合征而持续接受ICIs，但IL-6抑制可抑制PD1和PD-L1的表达，这可能会降低ICIs的有效性。由于临床前研究已经证明中和IL-6和ICIs之间的协同作用，一些临床试验已经开始在患者中测试这种组合。IL-8HuMax-IL-8是一种IL-8中和抗体，虽然单药治疗未见客观响应，但73%的实体瘤患者疾病稳定，并且未见剂量限制性毒性。IL-8会诱导多种化疗药物和ICI的耐药性，因此，一些临床试验正在探讨HuMax-IL-8联合Nivolumab（NCT03400332、NCT04123379和NCT04050462），联合Nivolumab和degarelix（NCT03689699）以及Nivolumab与放疗（NCT04572451）。  IL-17在小鼠胃癌模型中，阻断IL-17可减缓肿瘤生长，结合抗PD1治疗可以清楚80%的肿瘤。在临床前小鼠前列腺癌模型中，中和IL-17同样也减缓了肿瘤的进展。另外，IL-17能加速多发性骨髓瘤的进展，临床前研究表明中和IL-17确实能导致多发性骨髓瘤生长的减少。一项始于2017年的临床试验目前正在探究抗IL-17A抗体CJM112在多发性骨髓瘤中的疗效（NCT031111992）。IL-23在去势抵抗性前列腺癌中，MDSC衍生的IL-23被证明能激活雄激素受体通路，从而支持雄激素缺乏条件下癌细胞的生存和增殖。在小鼠模型中，中和性IL-23抗体可显著降低肿瘤生长并延长生存期，这提示抗IL-23治疗可能支持抗雄激素治疗方案。为了评估这一潜力，抗IL-23抗体tildrakizumab目前正在一个I/II期试验中，用于去势耐药性前列腺癌患者与雄激素合成抑制剂abiraterone联合治疗（NCT04458311）。IL-33临床前研究表明，IL-33可直接作用于肿瘤细胞，诱导多倍体和快速增殖，并引起治疗耐药。使用特异性IL-33阻断抗体可恢复ICI耐药株B16F10黑色素瘤抗PD1治疗的疗效。重组和工程化白介素IL-2尽管大剂量IL-2治疗在一些黑色素瘤和肾细胞癌患者中诱导了持久的完全反应，但它也伴随着潜在的危及生命的不良事件。因此，在一些试验中评估了低剂量IL-2方案, 然而，在低丰度时，IL-2优先与其在Treg细胞上表达的高亲和力受体结合，可能导致免疫逃避。因此，对CTL上表达的IL-2R亲和力增强的几种IL-2变体正在开发中。Bempegaldesleukin是一种聚乙二醇化的IL-2变体，除了增加其半衰期，聚乙二醇偶联到IL-2阻断了其与高亲和力亚单位IL-2Rα的结合位点。随着时间的推移，PEG基团会丢失，并不断释放活性形式的Bempegaldesleukin，从而将过量用药的风险降至最低。在一项针对转移性实体瘤（主要包括黑色素瘤或肾细胞癌）患者的I期临床试验中，bempegaldesleukin单药治疗观察到的最佳反应是疾病稳定，与的传统IL-2治疗在黑色素瘤和肾细胞癌分别取得7%和9%的持久CR相比，这是令人失望的。然而，bempegaldesleukin显示出良好的安全性，鼓励与ICIs联合使用。一项针对转移性实体瘤的的I期临床试验中，bempegaldesleukin联合nivolumab取得了19%的完全缓解率。其他一些与ICIs联合的临床试验，包括膀胱癌患者的III期临床试验（NCT04209114），RCC（NCT03729245）和黑色素瘤（NCT03635983）目前正在进行。其他IL-2变体也正在与ICIs联合进行临床试验，如ALKS 4230，一种环状结构重组的IL-2和IL-2Rα ，设计用于选择性激活中间亲和力的IL-2R。目前，有四项临床试验正在晚期实体瘤或头颈部非皮肤鳞状细胞癌患者中评估单药治疗和与pembrolizumab联合治疗的效果（NCT04592653, NCT02799095,NCT03861793和NCT04144517）。THOR707是一个工程化的非α IL-2变体，正在实体瘤患者中评估单药治疗或与ICI或抗EGFR抗体联合治疗的疗效（NCT04009681）。NARA1是一种融合蛋白结构，由IL-2与抗IL-2抗体NARA1融合而成。NARA1因此永久性地遮蔽IL-2的CD25结合位点，从而消除CD25介导的Treg细胞发育。其在小鼠黑色素瘤模型中表现出有效的抗肿瘤反应。其他的一些IL-2变体还包括RO6874281，RO7284755，Darleukin等，这些药物的临床试验正在进行中，如下表所示。IL-10IL-10具有抗炎和刺激CTL的特性，这使得它成为一种潜在的抗癌药物。聚乙二醇化IL-10变异体pegilodecakin可诱导全身免疫活化，增加免疫刺激性细胞因子水平，降低TGF-β 在实体癌患者中的表达。在临床试验中，pegilodecakin治疗可观察到PR和长期的疾病稳定。在一项随访的临床研究中，观察到治疗后肿瘤内CTL的扩增和激活。此外，pegilodecakin与ICIs联合应用的第一个临床试验也展现了富有希望的结果；然而，由于不良的风险-收益比，两项联合使用nivolumab（NCT03382912）和pembrolizumab（NCT03382899）的随访试验提前终止。CmAb-(IL-10)2是一种融合蛋白，由抗EGFR得西妥昔单抗与IL-10二聚体的融合，目前仍处于临床前研究阶段，显示出优越的抗肿瘤活性。IL-12IL-12具有显著的免疫激活和肿瘤控制作用，但在诱导抗肿瘤作用所需的剂量下会引起严重的不良反应。然而，靶向给药策略使IL-12在肿瘤部位达到高浓度，同时避免全身反应，又激发了人们对IL-12在癌症治疗的兴趣。基因治疗可以更好地控制治疗方案中白介素的定位和数量。Tavokinogene telseplasmid是一种IL-12编码质粒，电穿孔到黑色素瘤病灶中，在II期试验中ORR为36%，CR为18%。值得注意的是，46%的患者在至少一个未注射Tavokinogene telseplasmid的病灶中出现消退，25%的患者在所有未注射Tavokinogene telseplasmid的病灶中出现消退，这表明诱导了全身的抗肿瘤免疫。此外，与pembrolizumab联合应用，ORR提高到41%，CR为36%。另外还对三阴性乳腺癌（NCT03567720），头颈部鳞状细胞癌（NCT03823131）以及黑色素瘤（NCT04526730和NCT03132675）进行了多项临床试验。CBD-IL-12是一种由IL-12和胶原蛋白结合域组成的融合蛋白。肿瘤血管紊乱中会暴露胶原蛋白，CBD-IL-12因此会在肿瘤中积聚，通过肿瘤部位免疫系统的广泛激活，显示出优于IL-12的抗肿瘤作用。此外，还有多功能溶瘤纳米颗粒，目的是同时发送几种不同的信号触发抗肿瘤反应。研究表明，含有自复制RNA组成的纳米颗粒可诱导肿瘤细胞死亡，因为所含RNA作为病原体识别受体的信号，并编码IL-12，进一步增强诱导免疫应答。IL-15与IL-2相比，IL-15不会导致Treg细胞的扩增，同时具有类似的免疫刺激特性。ALT-803 是另一种包含IL-15 突变体（IL-15N72D）和IL-15RαSu/Fc的二聚体蛋白，已被证明在小鼠模型中具有优异的抗肿瘤活性。在第一个人类I期试验（NCT01885897）中，ALT-803 治疗具有良好的耐受性，但19%的血液恶性肿瘤患者观察到临床反应。最近进行了另一个剂量递增 I 期试验，评估 ALT-803联合 nivolumab 治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的安全性和有效性（NCT02523469）；未记录剂量限制性毒性，21 名患者中有 6 名获得客观响应。正在进行第二阶段患者的连续招募。BJ-001 是由博际生物自主研发并拥有全球专利的世界首个肿瘤靶向性 IL-15 融合蛋白。其设计不仅克服了重组 IL-15半衰期短的缺点，更重要的是通过其结构域中的肿瘤靶向分子使其在αvβ3，αvβ5 和αvβ6 整合素高表达的肿瘤中富集，从而具有降低系统毒性，增强疗效的潜力。其它的IL-15变体临床试验情况如下表所示：IL-18IL-18治疗的临床前疗效有限，这可能是由于IL-18BP，一种高亲和力的IL-18诱饵受体。目前，研究人员利用直接进化技术，开发出抗诱饵IL-18（DR-18），它维持信号传导潜能，并且通过支持效应器T细胞的发育、减少T细胞衰竭、增强NK细胞的活性和成熟等途径，在小鼠体内发挥出强大的抗肿瘤作用。IL-23和IL-36IL-36γ 与IL-23和OX40配体联合应用，在临床前动物模型中成功用于促进急性炎症，以有效控制肿瘤，目前正在临床试验中进行研究（NCT03739931）。过继性细胞疗法的补充过继性细胞疗法（ACT）是近十年来癌症治疗领域的重要突破。IL-2、IL-7和IL-15等白介素已被广泛用于改善过继细胞的体外扩增和分化，并通过联合给药或通过基因工程将其导入转移细胞来辅助ACT的治疗。IL-2用IL-2支持ACT的治疗在几种癌症类型中取得了不同的成功。例如，IL-2在黑色素瘤中与TIL联合。此外， CAR-T细胞与IL-2的联合也在一些试验获得了益处，但这种方法仍然面临着与单独使用白介素类似的毒性问题。克服全身性IL-2治疗的毒性作用，同时保持其支持ACT治疗的能力的策略是设计的IL-2与IL-2R配对。经过设计的IL-2不能与野生型IL-2R结合，但可与设计的IL-2R结合，传递天然IL-2信号。这种设计避免了全身毒性。在小鼠黑色素瘤模型中显示出增强的ACT产品功效和可忽略的毒性作用。IL-8另一种完全不同的方法是使用肿瘤相关的白介素，如IL-8，通过过度表达相应的受体来改善CAR-T细胞向肿瘤的浸润。在胶质母细胞瘤、卵巢癌和胰腺癌的临床前模型中，IL-8受体CXCR1或CXCR2在CAR-T细胞中的表达显著增强了在肿瘤中的迁移和持久性，并诱导了肿瘤的完全消退和持久的免疫记忆。IL-12目前在一些试验中采用的另一种策略是通过细胞治疗产品表达某些白介素。以这种方式，白介素仅在肿瘤部位局部表达，从而避免全身毒性作用，并招募额外的免疫细胞来建立针对CAR抗原阴性肿瘤细胞群的免疫应答。这种方法被称为“T细胞重定向抗原非限制性细胞因子启动的杀伤”（TRUCKs）。IL-12是第一个用于TURCK概念验证的白介素，其他白介素，如IL-7、IL-15和IL-23，此后也被用于CAR-T细胞设计。在临床前试验中，CAR T细胞的IL-12表达导致巨噬细胞的招募和激活，这些巨噬细胞对于消除癌细胞至关重要，而癌细胞的抗原丢失通常会逃避CAR诱导的杀伤。第一个临床试验用于转移性黑色素瘤患者，然而，由于过度释放IL-12可能导致严重的毒性作用，该研究不得不终止。最近，一些临床试验开始使用具有安全开关表达IL-12的CAR-T细胞，试图避免不受控制的IL-12释放。IL-7IL-7和CC趋化因子配体19（CCL19）是维持淋巴器官T细胞区的必要条件。在临床前，与传统的CAR-T细胞相比，用于表达IL-7和CCL19的CAR-T细胞在肿瘤杀伤方面优于常规的CAR-T细胞。组织病理分析显示，肿瘤内DCs、CAR-T细胞及内源性T细胞浸润增加。目前，有4项临床试验在评估CAR T细胞过度表达IL-7和CCL19的效果（NCT03198546，NCT03929107，NCT03932565和NCT04381741）。IL-15临床前研究表明，NKT细胞IL-15的表达导致耗竭标志物表达降低，体内持续性增强，肿瘤部位定位增强，肿瘤控制能力提高。在CAR-T细胞中，膜结合IL-15导致T记忆干细胞的丰富性增加，且持续时间长，对CD19+白血病有很好的作用。正在进行的临床试验将工程化IL-15导入CAR-T细胞和CAR NKT细胞中，中期分析显示，表达IL-15的抗GD2 CAR NKT细胞对3例难治性的神经母细胞瘤患儿无剂量限制毒性，肿瘤部位显示CAR NKT细胞存在，一名患者获得骨转移病变的消退。IL-23IL-23是最近报道的一种替代IL-12和IL-15等具有潜在毒性的白介素的方法。一项临床前研究表明，含有IL-23亚基p40的工程化CAR-T细胞可产生自分泌IL-23信号，促进活化T细胞的选择性增殖，提高抗肿瘤能力。此外，与使用IL-18或IL-15相比，副作用似乎减少了。总结总的来说，白介素单一疗法仍然面临着很大的局限性，最近出现了许多新的策略来解决这些问题。这一趋势正在从应用白介素的天然形式转向复杂的工程化方法，涉及改变靶细胞群的受体亲和力或设计肿瘤靶向融合结构以提高疗效和减少全身毒性作用。此外，为了提高白介素治疗的应用率，联合治疗越来越重要。对白介素如何影响组织修复、癌症进展和免疫逃避的新见解将大大有助于确定白介素如何参与对化疗或ICI治疗等既定疗法的抵抗。因此，白介素治疗可以释放其他疗法的潜力，从而帮助耐药患者从中受益。总之，白介素是协调TME和控制肿瘤-免疫细胞相互作用的关键元素，白介素治疗癌症已经在临床前和临床研究方面取得大量令人兴奋的新进展，这些研究将在未来几年更多有趣的结果。参考文献：1.Interleukins in cancer: from biology to therapy. Nat Rev Cancer. 2021 Jun 3 : 1–19.   扫码加入BiG生物创新社读者交流群，分享、交流纯粹的行业知识，非诚勿扰！BiGScientific Driven, Making Impact!创新生态丨医药论坛丨行业分析媒体公关丨BiG Webinar联系我们商务：Max   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