STAT3 x KRAS

近年来，靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）作为一种新兴的治疗策略，在癌症治疗领域展现出巨大潜力。TPD的核心理念是通过重新编程细胞内的蛋白质降解机制，实现对特定致病蛋白的精准降解。它与传统的抑制剂类药物不同，并非直接阻断蛋白质的功能，而是借助细胞自身的降解系统——泛素 - 蛋白酶体系统（Ubiquitin–Proteasome System, UPS），清除目标蛋白质。这一创新性的策略不仅能够提高药物的选择性和疗效，还有望克服传统治疗手段的诸多局限。泛素-蛋白酶体系统（UPS）UPS是细胞内主要的蛋白质降解系统，负责80-90%的细胞内蛋白质的降解。它通过泛素分子标记需要降解的蛋白质，随后将其送入蛋白酶体进行分解。这一过程高度复杂且精细调控。E3泛素连接酶在其中扮演着关键角色，它能够特异性识别目标蛋白，并将其与泛素分子连接起来。如图1所示：首先，泛素分子通过E1激活酶被激活，随后转移到E2结合酶上，最终在E3连接酶的介导下，泛素分子被连接到目标蛋白上。被泛素标记的蛋白质随后被送入26S蛋白酶体，进行降解。这一系统不仅负责清除受损、错误折叠的蛋白质，还在细胞周期调控、信号传导等生命活动中发挥着关键作用。例如，在缺氧条件下，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）能够逃避免泛素化降解，从而启动一系列适应缺氧的生理反应。这种对蛋白质降解的精确调控，为TPD技术提供了理论基础。图1.泛素-蛋白酶体系统的机制PROTACs和分子胶降解剂目前，TPD领域主要分为两大类技术：异双功能蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）和分子胶降解剂（Molecular Glue Degraders, MGDs）。这两类技术虽然在化学结构和作用机制上有所不同，但都旨在通过促进目标蛋白与E3连接酶之间的相互作用，诱导目标蛋白的泛素化和降解。PROTACs：PROTACs是由两个独立的配体通过化学链连接而成的异双功能分子。其中一个配体能够结合目标蛋白，另一个配体则能够结合E3连接酶。当PROTACs与目标蛋白和E3连接酶同时结合时，会形成一个三元复合物，使目标蛋白靠近E3连接酶，从而促进泛素转移和蛋白质降解。图2清晰地展示了PROTACs的作用机制。以dBET6为例，它能够将BET蛋白（BRD2–BRD4）与CUL4–DDB1–CRBN E3连接酶复合体连接起来，从而实现对BET蛋白的降解。目前，已有多种PROTACs进入临床试验，如针对雄激素受体（AR）的ARV-110和ARV-766，以及针对雌激素受体（ER）的AC682和ARV-471等，这些药物在前列腺癌和乳腺癌的治疗中展现出良好的应用前景。图2.PROTACs的作用机制分子胶降解剂：与PROTACs不同，分子胶降解剂通常不直接与目标蛋白或E3连接酶单独结合，而是通过增强目标蛋白与E3连接酶之间的现有表面互补性，促进它们之间的相互作用。例如，免疫调节亚胺药物（IMiDs）如沙利度胺、来那度胺和泊马度胺就是典型的分子胶降解剂。它们能够增强CRBN（Cereblon）E3连接酶与一系列目标蛋白（如IKZF1和IKZF3）之间的相互作用，导致目标蛋白的降解。图3展示了分子胶降解剂的作用方式。以pomalidomide为例，它通过增强CRBN与目标蛋白之间的亲和力，促进目标蛋白的泛素化和降解。目前，来那度胺和泊马度胺等分子胶降解剂已在多发性骨髓瘤的治疗中获得广泛应用，并取得了显著的临床效果。图3.分子胶降解剂的作用机制新兴的降解模式除了PROTACs和分子胶降解剂，科学家们还不断探索新的降解策略，以进一步拓展TPD技术的应用范围。以下是一些新兴的降解模式：间接降解剂：巧妙的 “间接引导者”间接降解剂通过将目标蛋白的相互作用蛋白招募到E3连接酶，从而间接实现目标蛋白的降解。例如，CR8能够将CDK12招募到DDB1适配器上，CDK12进而招募细胞周期蛋白K到DCAF底物受体通常占据的位置，诱导细胞周期蛋白K 的泛素化（图4）。图4.间接降解剂的作用机制分子内二价胶：创新的“分子内桥梁”分子内二价胶（Intramolecular Bivalent Glues, IBGs）通过同时结合目标蛋白的两个结构域，将其排列成能够增强与E3连接酶相互作用的构象，从而实现目标蛋白的降解。例如，IBG1能够同时结合BRD4的两个溴结构域BD1和BD2，并将其排列成与DCAF16 E3连接酶高亲和力结合的构象（图5）。这一创新的降解模式为设计新型TPD分子提供了新的思路。图5.分子内二价胶的作用机制降解尾：巧妙的“化学修饰”降解尾是指通过在目标蛋白结合剂上添加简单的化学基团，将其转化为高效的降解剂。例如，GNE-0011通过在其表面暴露区域添加一个轻度亲电的丙炔胺尾，实现了对BRD2和BRD4的降解（图6）。这种策略为快速筛选和优化降解剂提供了便利。图6.引入降解尾的作用机制核激素受体降解剂：精准的“受体调控”核激素受体降解剂通过与核激素受体结合，诱导受体的构象变化，从而触发其泛素化和降解。例如，选择性雌激素受体降解（SERDs）如fulvestrant和elacestrant能够通过置换雌激素受（ER）配体结合和激活功能2（AF2）结构域中的螺旋12，触发ER通过RNF111介导的途径降解（图7）。这些降解剂在乳腺癌的治疗中展现出良好的应用前景。图7.核激素受体降解剂的作用机制SUMO依赖性降解：独特的“修饰触发”SUMO依赖性降解通过诱导目标蛋白的SUMO修饰，使其被SUMO靶向E3连接酶（STUbLs）识别并泛素化降解。例如，WRN抑制剂HRO671能够诱导WRN蛋白发生180°的构象变化，被SUMO E3连接酶PIAS4识别并泛素化，随后通过蛋白酶体降解（图8）。这一降解模式为研究蛋白质修饰与降解的关系提供了新的视角。图8.SUMO依赖性降解的作用机制抑制剂诱导的蛋白不稳定化：巧妙的 “功能干扰”一些原本设计为抑制剂的小分子化合物，通过诱导目标蛋白的不稳定化，促使其降解。例如，BI-3802能够诱导BCL6聚合形成丝状结构，增强其与E3连接酶 SIAH1的相互作用，从而实现BCL6的降解（图9）。这种现象为发现新型降解剂提供了意外的线索。图9.抑制剂诱导的蛋白不稳定化的作用机制临床应用：与传统的抑制剂类药物相比，TPD药物具有以下显著优势：（一）更高的选择性和效力：通过诱导目标蛋白与E3连接酶之间的特异性相互作用TPD药物能够实现对目标蛋白的精准降解，减少对非目标蛋白的影响。例如SD-36能够选择性降解STAT3，尽管其亲本抑制剂SI-109对STAT1和STAT4也具有一定的亲和力。（二）低剂量和持续效果：TPD药物通过催化机制发挥作用，能够在亚化学计量的情况下诱导目标蛋白的降解，从而在较低剂量下实现持久的治疗效果。例如，ACBI3 能够在降解13种常见的KRAS突变体时，展现出比其亲本抑制剂更强的效力和更持久的MAPK信号抑制作用。（三）克服传统治疗的耐药性：TPD药物能够同时破坏目标蛋白的多种功能，包括其获得的新功能（如BTK的新异性支架功能），从而克服传统治疗的耐药性。例如，PROTACs如NX-2127和NX-5948能够降解BTK，有效杀死对抑制剂耐药的细胞。临床试验中的 TPD 药物：目前，多项 TPD 药物的临床试验正在如火如荼地进行中(见下表)。目前TPD技术面临的挑战：（一）药物设计的复杂性TPD药物的设计需要综合考虑目标蛋白与E3连接酶之间的相互作用、药物的化学稳定性和生物利用度等多个因素。例如，PROTACs的设计通常需要在目标蛋白和E3连接酶之间找到合适的化学连接链，以确保三元复合物的稳定性和降解效率。此外，药物的理化性质（如分子量、溶解性、渗透性等）也会影响其药代动力学和药效学特性。（二）耐药性的产生与传统药物类似，TPD药物也可能面临耐药性问题。例如，CRBN基因的突变可能导致来那度胺等分子胶降解剂的耐药性。此外，E3连接酶复合物的其他亚基发生突变或表达量变化，也可能影响TPD药物的疗效。（三）药物的药代动力学和药效学特性TPD药物的药代动力学和药效学特性（如吸收、分布、代谢、排泄等）对其临床应用具有重要影响。例如，PROTACs由于其较大的分子量和复杂的化学结构，往往具有较差的口服生物利用度和血脑屏障穿透能力。这些特性可能限制药物在体内的分布和作用时间，影响其治疗效果。（四）安全性和毒性问题TPD药物的安全性和毒性也是需要重点关注的问题。由于TPD药物通过诱导目标蛋白的降解发挥作用，其潜在的非目标效应（如对其他蛋白质的非特异性降解）可能导致不良反应。此外，药物对E3连接酶的过度激活或抑制也可能干扰细胞内的正常蛋白质稳态，引发毒性反应。结论靶向蛋白降解技术作为癌症治疗领域的一项重大突破，为患者带来了新的希望和选择。从PROTACs和分子胶降解剂的经典模式，到新兴的降解策略，TPD技术不断拓展着我们的视野和可能性。尽管其在发展过程中面临诸多挑战，但通过科学家们的不懈努力和创新，我们有理由相信，TPD技术将在未来的癌症治疗中扮演越来越重要的角色，开启癌症治疗的新篇章。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41568-025-00817-8声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病的心脏病药物Beyonttra®（acoramidis）已在欧洲成功获批非激素类创新药elinzanetant用于治疗与更年期相关的中重度血管舒缩症状（VMS，也称为潮热）， 预计2025年在美国和欧洲上市达罗他胺在前列腺癌治疗领域的第三个适应症，以及非奈利酮的第二个适应症——用于治疗一种常见心力衰竭（心衰）——预计在2025年下半年上市凭借在眼科领域的领导地位，潜在重磅药物EyleaTM 8mg（阿柏西普8mg）在第三个适应症的III期临床试验中取得积极结果，很快将向欧盟提交上市许可申请在帕金森病治疗领域推进细胞疗法和基因疗法的旗舰项目启动并推进心血管/肾脏和肿瘤等重点治疗领域的多个创新和差异化项目的临床开发近日，在拜耳处方药2025年全球媒体日之际，公司展示了其处方药事业部的增长战略和研发管线的重大进展。公司正在扩展其心脏病学产品组合，推出Beyonttra®，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病 （ATTR-CM），并计划在年底前推出非奈利酮（可申达®），用于治疗常见心衰，即左心室射血分数 （LVEF）≥40%的心衰。同时，elinzanetant作为治疗更年期女性中重度血管舒缩症状的非激素类疗法，预计将在2025年夏末首次上市。在肿瘤领域，公司增长动力达罗他胺（诺倍戈®）的第三个适应症预计将在2025年获得在美国的批准，允许达罗他胺与雄激素剥夺疗法（ADT）联合使用，治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）成年患者。“2025年是拜耳处方药具有里程碑意义的上市年，公司正在全力以赴推动研发管线进展，”拜耳集团管理委员会成员、拜耳处方药事业部全球总裁Stefan Oelrich表示。“我们的增长战略进展顺利，并产生了巨大价值。今年，我们将向市场推出多款具有重磅药物潜力的突破性产品。”具有重磅药物潜力的6款产品向上滑动阅览诺倍戈®（达罗他胺）拜耳计划于2025年推出诺倍戈®的第三个适应症，ARANOTE试验的有力数据为其提供了支持，该试验研究了达罗他胺联合ADT相较于安慰剂联合ADT治疗mHSPC患者的有效性和安全性。诺倍戈®已获批联合ADT和多西他赛治疗mHSPC。此外，它还获批联合ADT治疗具有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）成年患者。可申达®（非奈利酮）在FINEARTS-HF III期临床研究中，非奈利酮在心衰患者（LVEF ≥40%）中显示出心血管结果的统计学显著改善。基于此积极数据，拜耳已在美国、欧盟、中国和日本提交了该适应症的上市申请。非奈利酮是唯一一款在III期研究中证明对LVEF≥40%的心衰患者具有心血管获益的盐皮质激素受体（MR）通路的靶向药物。非奈利酮已获批用于治疗与2型糖尿病相关的慢性肾脏病（CKD）成人患者。Beyonttra® (acoramidis)今年2月，欧盟委员会批准了acoramidis（商品名为Beyonttra®）的上市许可，用于治疗野生型或变异型转甲状腺素淀粉样变性的患有心肌病的成年患者（ATTR-CM）。ATTR-CM是一种进行性致死性疾病，通过浸润性、局限性心肌病导致心衰。由于心脏内持续存在淀粉样物质沉积，患者面临疾病持续进展的风险。Beyonttra®是一种高选择性小分子、口服给药的、接近完全（≥90%）的转甲状腺素蛋白（TTR）稳定剂。该药物已在欧洲成功上市，德国是首个上市国家。Elinzanetant在三项III期临床试验（OASIS-1、2、3）中，elinzanetant已成功证明其在减少与更年期相关的中重度血管舒缩症状（VMS，也称为潮热）的有效性和安全性。今年1月，III期OASIS 4临床取得了积极成果，达成其主要终点，证明了elinzanetant在治疗接受乳腺癌辅助内分泌治疗或患乳腺癌风险较高的女性中重度VMS方面的有效性。在所有四个III期临床试验中，参与者的睡眠障碍和与更年期相关的生活质量方面也有所改善。Elinzanetant正在全球多个市场申请上市许可，拜耳预计其今年将在美国和欧洲获批。EyleaTM 8mg（阿柏西普8mg）在眼科治疗领域，EyleaTM 8mg以其更长的治疗间隔，将有望成为其已获批适应症——新生血管（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）和糖尿病性黄斑水肿（DME）——新的标准治疗。2024年12月，全球III期QUASAR研究表明，对于视网膜静脉阻塞（RVO），包括中央、分支和半侧视网膜静脉阻塞，继发黄斑水肿的患者，与当前的标准治疗（艾力雅®2mg每月）给药相比，阿柏西普8mg可以实现给药频率更低的同时，在视力改善方面也具有非劣疗效。详细结果将提交给全球多个卫生监管机构。AsundexianAsundexian是一种选择性口服FXIa抑制剂，作为一种潜在的新型抗血栓疗法，目前正在研究用于预防接受标准抗血小板治疗的患者的缺血性卒中复发。FXIa抑制的机制假设是将卒中预防与出血风险解耦。OCEANIC-STROKE III期临床研究进展顺利，研究了接受标准抗血小板治疗的患者在非心源性缺血性卒中或高危短暂性脑缺血发作后的卒中预防。该研究将于今年晚些时候完成。该适应症此前曾获得美国食品药品监督管理局（FDA）的快速通道资格。影像诊断业务的新对比剂拜耳影像诊断业务提供全面的对比剂产品组合，并显著推进了其磁共振（MRI）的创新研发管线。III期临床研究QUANTI探索了含钆的MRI对比剂gadoquatrane在儿科和成人患者中的广泛潜在适应症，成功达到了主要和全部关键次要终点。与按0.1 mmol Gd/kg体重给药的对照组相比，gadoquatrane的钆剂量减少了60%。减少钆剂量对于需要重复进行对比增强MRI检查的患者以及儿科等弱势患者尤为重要。拜耳计划向全球多个卫生监管机构提交上市申请。帕金森病细胞疗法和基因疗法居领导地位拜耳细胞和基因疗法平台取得了关键进展，达成了重要的临床试验里程碑，特别是在帕金森病领域。Bemdaneprocel是一种在研细胞疗法，通过手术将生成多巴胺的神经细胞前体植入大脑。根据I期临床试验exPDite的积极数据，它将直接推进至帕金森病的III期临床。美国食品药品监督管理局（FDA）已授予bemdaneprocel再生医学先进疗法认定（RMAT），认可其在治疗帕金森病方面的创新潜力。AB-1005是一种治疗帕金森病的在研基因疗法，目前正处于II期临床阶段。REGENERATE-PD临床试验已迎来随机化分组受试者。AB-1005基于腺相关病毒（AAV），将人胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）转基因输送到大脑，有可能恢复产生多巴胺的神经元的功能。根据初步临床证据，美国FDA 授予 AB-1005 RMAT 资格，因为它具有减缓中度帕金森病患者病情进展和改善运动结果的潜力。此外，英国药品与保健品监管局（MHRA）授予AB-1005创新通行证认定。来自美国和英国的两项认定突显了AB-1005在帕金森病领域满足全球重大未满足医疗需求的潜力。作为转型的一部分，拜耳聚焦重点研发领域，为肿瘤、心血管疾病和肾脏病、神经学和罕见病、免疫学领域的长期增长建立了高度差异化的研发管线。通过严格的评估和优先排序，拜耳处方药目前完全专注于具有最大未满足需求和最高价值潜力的领域。推进精准肿瘤研发在精准肿瘤治疗领域，口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（在研药物BAY 2927088）是针对携带HER2激活突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的潜在新靶向治疗。在正在进行的评估其安全性和有效性的SOHO-01 I/II期临床研究中，该药物作为二线治疗显示出积极的结果，其潜力得到了美国FDA和中国国家药品监督管理局药品评价中心（CDE）的突破性疗法认定。此外，BAY 2927088还在SOHO-02 III期临床试验中评估作为一线治疗的潜力，针对肿瘤具有HER2激活突变的晚期NSCLC患者。针对携带HER2激活突变的转移性或不可切除实体瘤的成人患者，BAY 2927088的有效性和安全性也在全球panSOHO II期临床试验中进行了研究。最近，在晚期KRAS突变肿瘤患者中还启动了一项I期临床试验，研究药物为BAY 3498264，是一种口服选择性SOS1抑制剂。靶向放射性核素治疗（TRT）是拜耳精准肿瘤药物开发的战略重点领域。多菲戈®是首个也是唯一针对转移性去势抵抗前列腺癌症患者的靶向α治疗方案。基于多菲戈®十余年真实世界经验，拜耳不断发展的TRT产品组合包括新的靶向方法，将α放射性核素（如锕-225）与不同的靶向部分（包括抗体、小分子或肽基分子）结合起来。作为靶向PSMA（前列腺特异性膜抗原）的候选药物，225Ac-pelgifatamab（BAY 3546828）和225Ac-PSMA-Trillium（BAY 3563254）目前正在晚期转移性去势耐受性前列腺癌症（mCRPC）患者中进行I期临床试验。近年来，对研发和平台公司的定向投资加强了拜耳的早期和晚期研发管线。随着Vividion收购Tavros Therapeutics，拜耳继续利用其化学蛋白质组学技术平台，通过精确的小分子疗法，解锁传统上难以成药的靶点。拜耳已经启动了口服KEAP1激活剂在实体瘤中的I期临床试验和口服STAT3抑制剂在实体瘤和血液恶性肿瘤中的I期临床试验，并且还拥有包括针对RAS驱动癌症的RAS-PIK3CA项目在内的新药临床试验申请（IND）支持项目。加强心血管研发管线在心血管疾病领域，拜耳正在推进处于II期临床的治疗药物。用于慢性肾病（CKD）患者的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激活剂BAY 3283142已进入II期临床。通过血红素非依赖性途径调节sGC，该在研sGC激活剂代表了一类新药，可能在糖尿病肾病等高氧化应激条件下提供优势。通过抗α2抗纤溶酶抗体项目，拜耳正在开发一种基于新模式和作用机制的溶栓剂。这种抗体特异性阻断内源性纤溶酶抑制剂α2AP能够在不增加出血风险的情况下溶解急性栓塞或血栓。目前，这种在研抗体正在针对深静脉血栓形成患者进行II期临床试验评估，并有可能成为具有高度医学相关性的适应症的治疗选择。AB-1002基因疗法目前正在进行一项国际II期临床试验，旨在评估其在治疗充血性心衰（CHF）中的有效性，涉及患有非缺血性心肌病和纽约心脏病协会（NYHA）III级心衰症状且射血分数降低的成年人。关于拜耳拜耳作为一家跨国企业，在生命科学领域的医疗健康与农业方面具有核心竞争力。秉承“共享健康，消除饥饿”的使命，公司致力于通过产品和服务，帮助人们克服全球人口不断增长和老龄化带来的重大挑战，造福人类和地球繁荣发展。拜耳致力于推动可持续发展并对业务产生积极影响。同时，集团还通过科技创新和业务增长来提升盈利能力并创造价值。在全球，拜耳品牌代表着可信、可靠及优质。在2024财年，拜耳的员工人数约为93,000名，销售额为466亿欧元。不计特殊项目的研究开发投入为62亿欧元。更多信息请见www.bayer.com。前瞻性声明本新闻稿包括拜耳集团管理层基于当前设想和预测所作的前瞻性声明。各种已知和未知的风险、不确定性和其它因素均可能导致公司未来的实际运营结果、财务状况、发展或业绩与上述前瞻性表述中所作出的估计产生重大差异。这些因素包括在拜耳官方网站http://www.bayer.com/上公开的拜耳各项报告。本公司没有责任更新这些前瞻性声明或使其符合未来发生的事件或发展。

达罗他胺治疗前列腺癌的第三个适应症、非奈利酮治疗一种常见心力衰竭的适应症以及acoramidis治疗转甲状腺素淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）的适应症正在提交申请，巩固了拜耳在这些重要治疗领域的领先地位； Elinzanetant的III期OASIS 4试验达到了所有主要和关键次要终点，这是一种创新的非激素疗法，用于治疗与更年期有关的血管舒缩症状，或由激素受体阳性乳腺癌患者或高风险患者辅助内分泌治疗引起的血管舒缩症状； 拜耳研发的磁共振成像造影剂gadoquatrane的III期QUANTI项目成功达到主要和次要终点，巩固了拜耳在影像诊断领域的领先地位； 基于干细胞的帕金森病试验性疗法Bemdaneprocel直接进入III期临床开发阶段 II期临床研究REGENERATE-PD迎来首批随机参与者，该研究评估了基因疗法AB-1005对中度帕金森病患者的治疗效果； 通过收购Tavros Therapeutics，Vividion的精准肿瘤学平台在进一步扩展能力的同时也在不断精进。 在旧金山举行的第 43 届摩根大通医疗健康大会上，拜耳公司宣布其处方药事业部增长战略取得进一步进展，正在为主要增长动力达罗他胺、非奈利酮、acoramidis 和 elinzanetant提交多项申请。 Stefan Oelrich 拜耳集团管理委员会成员、拜耳处方药事业部全球总裁 “尽管面临重大不利因素，我们仍成功实现了宏伟的业务目标。同时，通过加速突破性创新，我们的产品线价值也在不断增长。我们的新运营模式正明显成为推动增长和提高效率的关键因素。” 业绩提升，未来增长势头良好 拜耳将继续加强其在前列腺癌领域的领导地位，预计将于2025年推出达罗他胺（商品名：诺倍戈®）的第三个适应症，ARANOTE试验的有力数据为该适应症提供了支持。根据两项关键的III期研究（ARASENS和ARANOTE），达罗他胺与ADT在联合或不联合化疗（多西他赛）的情况下，在转移性激素敏感性前列腺癌中均显示出积极的数据。继2024年初向欧盟和美国提交申请后，拜耳最近向中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）提交了达罗他胺的第三个适应症申请。2024 年9月，诺倍戈的年销售额突破10亿欧元大关，获得了重磅药物地位。此外，诺倍戈®目前是美国增长最快的雄激素受体抑制剂，截至2024年底，全球有10万名患者接受了该药物的治疗。 在心血管治疗领域，拜耳最近还向美国食品药品管理局（FDA）和中国CDE提交了用于治疗心力衰竭的非奈利酮（可申达®）的补充新药申请（sNDA），在扩大业务范围方面迈出了重要一步。公司计划进一步向监管部门提交申请，最早可能于 2025年底上市。FINEARTS-HF III期试验的数据为申报提供了支持，在该试验中，非奈利酮对用于左心室射血分数（LVEF）≥40%的心力衰竭患者具有统计学意义上的显著心血管益处。可申达®临床开发项目的有力数据凸显了其成为肾病和心力衰竭患者重要疗法的潜力。 此外，预计在2025年初，acoramidis将获得欧盟批准，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（ATTR-CM）。Acoramidis在临床试验中显示出几乎完全稳定（≥90%）转甲状腺素蛋白（TTR）的效果。2024年12月欧洲药品管理局（CHMP）对该实验给出的积极意见。 在女性健康领域，elinzanetant成为2025年开年另一个重要的临床里程碑。其在2024年有三项III期研究（OASIS 1-3）取得了积极结果。OASIS 4是首个评估elinzanetant治疗因辅助内分泌治疗引起的血管舒缩症状（VMS，也称为潮热）的全球关键III期研究，针对正在接受治疗或有高风险的乳腺癌女性。该研究达到了所有主要和关键次要终点，显示出elinzanetant在减少中度至重度VMS频率方面相较于安慰剂具有统计学显著性。Elinzanetant还减少了VMS的严重程度，并改善了睡眠障碍和生活质量。OASIS 4的详细结果计划在即将召开的科学会议上公布。全球范围内的注册申请正在审查中，拜耳预计今年有望推出elinzanetant，利用拜耳在女性健康领域的优势快速占领市场。Elinzanetant是首个双神经激肽-1和3（NK-1和3）受体拮抗剂，有望改变更年期管理，拓宽治疗选择，并解决女性健康领域的主要未满足需求。 在眼科领域，Eylea 8mg（阿柏西普 8 mg）有望成为治疗某些渗出性视网膜疾病的新护理标准。在全球III期QUASAR研究中，评估了阿柏西普8mg在视网膜静脉阻塞（RVO）后黄斑水肿患者中的疗效和安全性，包括中央、分支和半视网膜静脉阻塞。研究在第36周达到了主要终点。每8周（在初始每月剂量后）接受阿柏西普8mg治疗的患者在视力改善方面不劣于每4周接受当前标准疗法艾力雅®2mg（阿柏西普2mg）治疗的患者。 在影像诊断领域，拜耳在开发创新的磁共振成像（MRI）对比剂方面取得了重大进展，其III期QUANTI临床开发项目达到了一个重要里程碑。该项目的首批数据显示，研究中含钆MRI对比剂gadoquatrane在患者中使用比试验对照剂量低60%的钆剂量时，成功达到了主要和关键次要有效性和安全性终点。QUANTI项目展示了拜耳作为放射学领域领导者的承诺，推动了医学影像的创新。 研发管线价值提升，早期研发领先地位得到加强 拜耳在其细胞和基因治疗平台上取得了重大进展，特别是在帕金森病领域，达到了重要的临床试验里程碑。 基于I期exPDite试验的积极数据，bemdaneprocel将直接推进至帕金森病的III期临床开发。Bemdaneprocel是一种在研干细胞疗法，通过手术将生成多巴胺的神经前体细胞植入大脑。美国FDA授予bemdaneprocel再生医学先进疗法（RMAT）指定，以表彰其在治疗帕金森病方面的创新潜力。 AB-1005正在推进II期临床试验REGENERATE-PD，这项主要针对中度帕金森病患者的临床试验已迎来随机化分组受试者。AB-1005是一种基于AAV的基因疗法，人胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）转基因输送到大脑，从而保护和恢复多巴胺生成神经元。AB-1005已获得美国FDA快速通道资格和英国药品与保健品管理局（MHRA）的创新通行证认定，凸显了它在解决重大未满足医疗需求方面的潜力。 作为转型的一部分，拜耳在研发方面加大了力度，致力于在肿瘤学、心脏病和肾脏疾病、神经学和罕见病以及免疫学领域建立高度差异化的管线，以实现长期增长。通过严格的评估和优先排序，拜耳处方药现在完全专注于最迫切的需求和最高价值潜力的领域。 近年来在研发和平台公司方面的有针对性投资，已经在逐渐加强拜耳的早期和晚期管线。随着Vividion收购精准肿瘤学平台公司Tavros Therapeutics，拜耳继续利用其化学蛋白质组学平台技术，通过精准的小分子疗法解锁传统上难以成药的靶点。拜耳已经启动了口服KEAP1激活剂在实体瘤中的I期临床试验和口服STAT3抑制剂在实体瘤和血液恶性肿瘤中的I期临床试验，并且还拥有包括针对RAS驱动癌症的RAS-PIK3CA项目在内的IND支持项目。 此外，在精准肿瘤学领域，研究性药物BAY 2927088是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，作为一种潜在的新型靶向疗法，用于携带HER2激活突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。在正在进行的I/II期SOHO-01研究中，该药物作为二线疗法显示出有前景的结果，该研究评估了其安全性和有效性。其潜力得到了美国FDA和中国CDE的突破性疗法认定的支持。除了SOHO-01试验外，BAY 2927088还在SOHO-02试验中评估其作为携带HER2激活突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线疗法的潜力。此外，研究性口服选择性Son of Sevenless同源物1（SOS1）抑制剂BAY3498264的I期临床试验最近已启动。这项开放标签、首次人体剂量递增研究将评估携带KRAS G12C突变的转移性癌症患者。这种创新方法有可能增强可供患者使用的治疗选择，提供减少或停止肿瘤进展的可能性。 靶向放射性核素治疗（TRT）是拜耳在肿瘤精准药物开发中的战略重点领域，基于超过10年的多菲戈®真实世界经验，多菲戈®是首个也是唯一一个用于转移性去势抵抗性前列腺癌患者的靶向α放射治疗药物。拜耳不断发展的TRT产品组合包括新的靶向方法，这些方法将锕-225等α放射性核素与不同的靶向部分结合，包括抗体、小分子或基于肽的分子。225Ac-pelgifatamab（BAY 3546828）和225Ac-PSMA-Trillium（BAY 3563254）是两个靶向PSMA（前列腺特异性膜抗原）的候选药物，目前正在晚期转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中进行I期临床试验。 在心血管疾病领域，拜耳正在推进其处于临床II期的治疗药物。对于慢性肾脏病（CKD）患者，拜耳的研究性可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激活剂BAY3283142已进入II期临床研究。通过通过血红素非依赖途径调节sGC，这种研究性sGC激活剂现在代表了一类新的潜在未来药物，可能在糖尿病肾病等高氧化应激条件下提供优势。 通过抗α2抗纤溶酶抗体项目，拜耳正在开发一种基于新模式和作用机制的溶栓剂。这种抗体特异性阻断内源性纤溶酶抑制剂α2AP，导致急性栓塞或血栓性血块的溶解而不会增加出血。目前，这种研究性抗体正在II期临床试验中评估深静脉血栓患者，并可能适用于具有高度医学相关性的适应症的治疗。 关于拜耳 拜耳作为一家跨国企业，在生命科学领域的健康与农业方面具有核心竞争力。公司致力于通过产品和服务，帮助人们克服全球人口不断增长和老龄化带来的重大挑战，造福人类和地球繁荣发展。拜耳致力于推动可持续发展并对业务产生积极影响。同时，集团还通过科技创新和业务增长来提升盈利能力并创造价值。在全球，拜耳品牌代表着可信、可靠及优质。在2023财年，拜耳的员工人数约为100,000名，销售额为476亿欧元。不计特殊项目的研究开发投入为58亿欧元。更多信息请见www.bayer.com。 前瞻性声明 本新闻稿包括拜耳集团管理层基于当前设想和预测所作的前瞻性声明。各种已知和未知的风险、不确定性和其它因素均可能导致公司未来的实际运营结果、财务状况、发展或业绩与上述前瞻性表述中所作出的估计产生重大差异。这些因素包括在拜耳官方网站http://www.bayer.com/上公开的拜耳各项报告。本公司没有责任更新这些前瞻性声明或使其符合未来发生的事件或发展。