FGF8

▎药明康德内容团队编辑（来源：中国科学院自动化研究所） 人类大脑皮层在功能和结构上表现出空间异质性，其形成过程受到遗传因素和神经连接模式的共同调控。遗传因素通过调控神经发育过程中信号分子和转录因子的梯度，推动皮层区域分化。同时，皮层不同区域之间的连接模式反映脑区在功能和结构上的差异，成为识别脑区边界的依据。脑连接模式可应用于脑网络组图谱绘制，为探讨皮层区域化提供线索。目前，尚不清楚基因表达梯度如何影响皮层下白质纤维的连接布线及其与脑区空间分布的内在关系。 图片来源：123RF 近日，中国科学院自动化研究所科研人员揭示了人类大脑皮层连接拓扑结构与遗传特性的内在关系。该研究提出了一种假设：考虑到基因和连接在数目上存在差异，遗传编码与区域间连通性之间并非简单的一一对应关系，而是通过某种更高效的组织原则，使基因在大脑皮层上呈现特定的嵌入模式，从而指导白质纤维束在空间中的布线。研究通过对人类连接组学数据和遗传学数据的综合分析，发现了背腹轴、前后轴和内外轴三种主导的脑连接拓扑轴。这三个轴反映了皮层内连接的变化规律，且与胚胎期发育中的形态发生梯度和遗传梯度相关。相关研究成果发表在《神经科学杂志》（Journal of Neuroscience）上 人脑在胚胎发育时便已按照某种“设计图”建造，而设计图的“蓝图”正是基因。该研究利用弥散磁共振成像技术，构建出脑区间的连接图，并发现脑内的连接并非随机分布而是按照三种主要的拓扑轴分布——背腹轴（从上到下）、前后轴（从前到后）和内外轴（从内到外）。这三种轴像是脑内连接布线的“主干道”，将不同功能的脑区配置于大脑皮层。研究发现，基于这三种拓扑轴，可将大脑皮层进行具有生物意义的脑区划分；若引入更多维度的连接拓扑轴，可识别出大脑皮层的精细脑区。这为团队早期提出的“基于脑连接信息进行脑区划分并绘制脑图谱”研究框架提供了证据。 ▲研究示意图（图片来源：原始论文[1]） 进一步，该研究剖析了基因与脑连接之间的关系，发现了复杂脑连接空间布局在较大程度上受到基因的影响。人脑基因表达数据分析发现，某些关键基因在特定脑区有更高表达，且这种空间差异性与脑连接的空间拓扑分布相关。 该研究聚焦于FGF8、PAX6和WNT3等关键形态发生原相关基因发现，这些基因在胚胎期表达活跃，通过调控信号传导通路，影响脑区分化和神经元连接模式。值得注意的是，这些基因在成年后仍继续影响脑的结构和功能，并在连接多个脑区的过程中发挥“幕后推手”的作用。这为探讨复杂的人类大脑背后的组织规则提供了新视角。 这一研究定义了全脑尺度的脑连接模式即“全局连接拓扑”（Global Connectopy），发现了其与基因表达之间存在显著吻合。这种吻合表明，尽管基因数量与神经连接数量相差悬殊，但基因可以通过某种简单的规则影响复杂的连接布局。由此，研究推测，这些规则或是“梯度驱动”的模式，即基因通过空间梯度的方式引导脑连接精准布线。也就是说，大脑的组织方式遵循了一套由基因定义的“隐形规则”。 上述成果有助于研究大脑的功能分区以及遗传对大脑组织规律和功能的影响，并为探究大脑皮层的区域分化、功能整合和神经环路的形成提供新的理论框架。同时，这一成果可以为探索神经发育障碍和脑疾病的遗传机制提供新线索。 原始论文： [1]CCCTC-binding Factor N-terminal Domain Regulates Clustered Protocadherin Gene Expression by Enhancing Cohesin Processivity. Journal of Biological Chemistry (2025). https://doi.org/10.1016/j.jbc.2025.108337 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~

近日，温州医科大学李校堃院士与瓯江实验室资深PI穆萨教授带领团队青年骨干陈高帜、陈凌峰研究员在国际顶级期刊《Nature Reviews Drug Discovery》上发表了一篇题为《FGF-based drug discovery: advances and challenges》的综述论文。该论文系统回顾了成纤维细胞生长因子（FGF）家族在药物开发中的最新进展与挑战，重点探讨了内分泌型和旁分泌型FGF在代谢性疾病治疗中的应用前景。文章详细阐述了FGF21、FGF19和FGF23等内分泌型FGF在糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等代谢性疾病中的治疗潜力，并介绍了近年来在FGF21类似物和FGF19非促有丝分裂变体开发中的突破性进展。此外，论文还探讨了旁分泌型FGF（如FGF1、FGF4等）在代谢调控中的新发现，提出了通过调节FGF受体二聚化能力来开发更安全、更有效的FGF药物的新策略。这篇综述为FGF家族的药物开发提供了全面的理论框架和未来研究方向，具有重要的学术和临床意义。 01 INTRODUCTION 前言 纤维细胞生长因子（FGF）家族在人体发育、代谢和组织稳态中发挥着重要作用。FGF家族成员分为分泌型的旁分泌FGF和内分泌FGF。旁分泌FGF因其强大的促有丝分裂和促血管生成特性，曾被认为在伤口愈合、烧伤、组织修复和缺血性疾病治疗中具有巨大潜力，但由于临床试验中出现的安全性问题，如功能多效性和靶组织非特异性，导致其药物开发受阻。相比之下，内分泌FGF的药物开发在过去15年中取得了显著进展，尤其是FGF19和FGF21，它们在代谢综合征相关脂肪性肝炎（MASH）和原发性硬化性胆管炎等疾病治疗中显示出巨大潜力。近年来，研究发现旁分泌FGF也具有类似内分泌FGF的代谢调节活性，这重新激发了人们对开发旁分泌FGF药物的兴趣。此外，FGF受体（FGFR）信号传导特异性的阈值模型的提出，以及FGFR不对称二聚体化的发现，为设计能够调节FGF信号传导的药物提供了新的思路，有望克服旁分泌FGF药物开发中的挑战。 02 FGF family FGF家族概述 人类FGF家族包含18种结构相关的分泌性多肽，它们在发育、代谢和组织稳态中发挥多种调节作用。根据序列同源性、系统发育和基因组学特征，FGF家族被分为5个经典的旁分泌FGF亚家族（FGF1、FGF4、FGF7、FGF8和FGF9）以及一个内分泌型FGF19亚家族。FGF家族成员的核心同源结构域包含120-130个氨基酸，形成一个经典的12股β-折叠结构域（β1-β12），而内分泌型FGF的β-折叠结构域因β10-β11区域的结构变化而显得不典型。FGF家族成员的N端和C端尾部高度多样化，这些区域在调节不同FGF的生物学活性中起着关键作用。 图片来源：Nature ①HSPGs定义FGF作用模式 肝素硫酸蛋白多糖（HSPGs）在纤维细胞生长因子（FGF）信号传导中起着关键作用，它们不仅调节FGF与受体的结合亲和力，还决定了FGF是通过旁分泌还是内分泌方式发挥作用。HSPGs通过其多糖链与FGF结合，影响FGF的扩散、稳定性和信号传导。 HSPGs的结构与功能：HSPGs的多糖链由重复的二糖单元组成，这些单元经过N-脱乙酰化、硫酸化和6-O硫酸化等修饰。这些修饰增加了HSPGs的负电荷，从而增强了其与FGF的相互作用。HSPGs广泛存在于细胞膜（如syndecans和glypicans）和细胞外基质（如perlecan）中，它们通过与FGF结合，调节FGF的局部浓度和分布。 FGF的旁分泌与内分泌作用：旁分泌FGF具有较高的HSPGs结合亲和力，因此它们主要被局限在分泌细胞周围的细胞外基质中，只能在局部组织内发挥作用。这种局部作用方式使得旁分泌FGF能够高效地调节细胞增殖、分化和血管生成等过程。相比之下，内分泌FGF（如FGF19、FGF21和FGF23）由于其HSPGs结合亲和力较低，能够自由扩散穿过细胞外基质，进入血液循环，进而到达远处的靶器官发挥作用。例如，FGF23由骨骼中的成骨细胞和骨细胞分泌，通过血液循环作用于肾脏近曲小管，调节磷酸盐的重吸收和维生素D的合成。 HSPGs对FGF信号传导的影响：HSPGs通过与FGF和FGFR相互作用，促进FGFR的二聚化和激活。在旁分泌FGF信号传导中，HSPGs作为核心受体，协助FGF稳定结合FGFR，从而触发信号传导。而在内分泌FGF信号传导中，由于FGF与HSPGs的结合亲和力较弱，需要依赖αklotho或βklotho蛋白作为额外的核心受体来激活FGFR。klotho蛋白通过与FGF和FGFR相互作用，形成稳定的复合物，从而促进FGFR的二聚化和信号传导。 图片来源：Nature ②HSPG和Klotho核心受体促进FGFR不对称二聚体化 肝素硫酸蛋白多糖（HSPG）和Klotho核心受体在FGF信号传导中发挥关键作用，它们通过协助FGF与FGFR的结合、二聚化和激活，调节FGF的信号传导特异性。以下是这部分内容的详细总结： 1. HSPG和Klotho核心受体的作用机制 HSPG的核心受体功能：HSPG通过其多糖链与FGF结合，增强FGF与FGFR的相互作用，从而促进FGFR的二聚化和激活。HSPG的硫酸化修饰增加了其与FGF的结合亲和力，使得FGF能够在细胞表面稳定存在，进而高效地激活FGFR。 Klotho核心受体的必要性：对于内分泌型FGF（如FGF19、FGF21和FGF23），由于它们与HSPG的结合亲和力较弱，需要依赖Klotho蛋白作为核心受体来增强其与FGFR的结合。Klotho蛋白通过其C末端与FGF结合，同时通过D3结构域与FGFR结合，形成一个稳定的三元复合物（FGF-FGFR-Klotho）。 2. 不对称FGFR二聚体化的形成 Klotho和HSPG的协同作用：在内分泌型FGF信号传导中，Klotho核心受体通过其C末端与FGF结合，同时与FGFR的D3结构域结合，形成一个1:1:1的三元复合物（FGF-FGFR-Klotho）。随后，HSPG通过与这个三元复合物中的FGF和FGFR相互作用，招募另一个FGFR分子，形成一个1:2:1:1的不对称四元复合物（FGF-FGFR-Klotho-HSPG）。 不对称二聚体化的分子机制：这种不对称二聚体化模型表明，Klotho核心受体通过补偿HSPG在增强FGF-FGFR结合中的不足，使得FGF能够稳定地结合FGFR并促进其二聚化。这种不对称二聚体化是FGFR激酶激活的必要条件，进而触发下游信号传导。 3. FGFR二聚体化对信号传导的影响 信号传导的启动：FGFR的二聚体化促进了其细胞外结构域的相互作用，进而导致细胞内激酶结构域的不对称A环转磷酸化复合物的形成。这种转磷酸化反应是FGFR激酶激活的必要步骤，随后激活下游的PLCγ、FRS2等信号通路，最终导致细胞内信号的级联反应。 信号传导的多样性：不同的FGF通过诱导不同程度的FGFR二聚体化稳定性，产生不同的信号传导强度和持续时间。这种差异解释了FGF信号传导的多样性和特异性。例如，FGF8b通过形成更稳定的FGFR二聚体，产生比FGF8a更强的MAPK信号，从而在大脑发育中诱导不同的细胞命运。 4. 阈值模型的应用 信号传导的阈值调控：基于阈值模型，FGF信号传导的特异性不仅取决于FGF与FGFR的结合亲和力，还取决于FGFR二聚体化的稳定性和持续时间。通过调节FGF与FGFR、HSPG和Klotho的相互作用，可以设计出具有特定信号传导特性的FGF变体，从而开发出更安全、更有效的药物。 药物开发的潜力：这种阈值模型为FGF药物的开发提供了理论基础，通过结构生物学和生物化学方法，可以精确调控FGF的受体二聚体化能力，从而实现对FGF信号传导的精细调控。这对于开发治疗代谢性疾病（如2型糖尿病、肥胖症和脂肪性肝炎）的药物具有重要意义。 图片来源：Nature 03 FGF hormones FGF激素 FGF激素（包括FGF19、FGF21和FGF23）是一类具有内分泌功能的FGF家族成员，它们在调节胆固醇、胆汁酸、葡萄糖、脂质和矿物质稳态中发挥关键作用。近年来，FGF激素在代谢性疾病（如2型糖尿病、肥胖症、代谢综合征相关脂肪性肝炎和磷酸盐代谢紊乱）的治疗中显示出巨大潜力。 1. FGF激素的生物学功能 FGF19：FGF19（及其小鼠同源物FGF15）主要由肠道肠细胞在餐后通过法尼酯X受体（FXR，即胆汁酸受体）激活表达。它通过血液循环到达肝脏，与FGFR4结合，依赖βklotho和肝素硫酸（HS）调节胆汁酸代谢，抑制胆固醇合成胆汁酸的过程，从而减少胆汁酸池的大小。FGF19还通过抑制cAMP反应元件结合蛋白（CREB）的磷酸化来调节餐后肝脏的蛋白质和糖原合成，这一过程不依赖胰岛素。此外，FGF19在中枢神经系统（CNS）中也发挥重要作用，通过降低血糖、减少食物摄入和增加能量消耗来改善代谢状况。 FGF21：FGF21是一种由肝脏分泌的激素，主要在应激条件下（如禁食、过量进食、生酮饮食、酒精摄入等）表达增加。它通过调节脂肪组织中的脂蛋白分解和脂肪因子的表达（如增加脂肪细胞中脂联素的表达和分泌），改善肥胖相关的高血糖、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗和脂肪肝。FGF21还通过激活AMPK-SIRT1-PGC-1α信号通路，促进脂肪组织中的线粒体氧化磷酸化，增加能量消耗，从而减轻体重。此外，FGF21在心血管保护方面也显示出潜在的治疗价值，能够预防血管钙化和动脉粥样硬化。 FGF23：FGF23主要由骨骼中的成骨细胞和骨细胞分泌，通过血液循环到达肾脏和甲状旁腺，调节磷酸盐和维生素D的稳态。FGF23抑制肾脏对磷酸盐的重吸收，减少1,25-二羟基维生素D的合成，抑制甲状旁腺激素的产生，并促进钙的重吸收。FGF23的生物活性通过一系列翻译后修饰事件严格调控，包括furin蛋白酶的切割、GalNAc-T3的糖基化和Fam20C激酶的磷酸化。 2. FGF激素的临床应用 FGF19：FGF19的非促有丝分裂变体（如aldafermin）已进入临床试验阶段，显示出对胆汁酸腹泻和代谢综合征相关脂肪性肝炎（MASH）的治疗潜力。Aldafermin通过抑制CYP7A1减少胆汁酸合成，从而降低胆固醇水平。然而，aldafermin治疗后，患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平可能会升高，需要联合使用他汀类药物来控制血脂水平。 FGF21：FGF21的多种类似物（如pegozafermin、efruxifermin等）已进入临床试验阶段，显示出对MASH、严重高甘油三酯血症和肥胖症的治疗潜力。这些类似物通过延长FGF21的半衰期和改善其药代动力学特性，增强了其在体内的稳定性和生物活性。然而，FGF21治疗可能会导致骨质流失，需要进一步研究其对人类骨稳态的影响。 FGF23：FGF23的中和抗体（如burosumab）已获得FDA批准，用于治疗X连锁低磷血症（XLH）。此外，FGF23信号抑制也被认为是治疗慢性肾脏病（CKD）及其并发症的新策略。 3. FGF激素的药物开发策略 结构修饰：通过结构生物学方法，对FGF激素进行修饰，以增强其稳定性和生物活性。例如，通过引入突变、截短或融合策略，开发出具有更长半衰期和更低促有丝分裂活性的FGF类似物。 双特异性抗体：开发针对FGFR和Klotho的双特异性抗体，模拟FGF激素的信号传导，从而激活FGFR1c。这些抗体通过稳定FGFR-Klotho复合物，促进受体二聚化和信号传导。 融合蛋白：开发FGF激素与其他蛋白质（如IgG Fc片段、GLP-1等）的融合蛋白，以延长其半衰期并增强其治疗效果。例如，FGF21与GLP-1的融合蛋白显示出对2型糖尿病和肥胖症的协同治疗效果。 总之，FGF激素在代谢性疾病治疗中具有巨大的潜力。通过结构修饰、双特异性抗体和融合蛋白等策略，可以开发出具有更长半衰期、更低促有丝分裂活性和更高治疗效果的FGF类似物。这些药物在临床试验中显示出对多种代谢性疾病的治疗潜力，但仍需进一步研究其安全性和有效性。 图片来源：Nature 04 Paracrine FGFs 旁分泌FGF：过去与未来 旁分泌FGF（如FGF1、FGF4、FGF6、FGF9等）最初因其在伤口愈合、组织修复和血管生成中的潜力而受到关注，但临床试验中的安全性和多效性问题限制了其应用。然而，近年来，旁分泌FGF在代谢调节中的新发现重新激发了对它们的兴趣，尤其是它们在调节血糖和脂质代谢中的潜力。 1. 旁分泌FGF的历史和早期应用 早期研究和应用：旁分泌FGF因其强大的促有丝分裂和促血管生成特性，最初被研究用于伤口愈合、烧伤、组织修复和缺血性疾病。FGF1和FGF2在中国被批准用于局部治疗伤口愈合和组织修复。FGF7（palifermin）是唯一一个被FDA批准用于全身给药的旁分泌FGF，用于治疗由放疗或化疗引起的口腔和黏膜上皮损伤。 临床试验的挑战：尽管FGF1和FGF2在局部应用中显示出一定的效果，但全身给药的临床试验因安全性和多效性问题而失败。这些问题包括功能多效性和靶组织非特异性，导致了广泛的副作用，限制了旁分泌FGF在全身治疗中的应用。 2. 旁分泌FGF在代谢调节中的新发现 代谢调节功能：近年来，研究发现旁分泌FGF（如FGF1、FGF4、FGF6、FGF9等）在代谢调节中具有重要作用。特别是FGF1，被发现可以通过调节脂肪组织的重塑和葡萄糖稳态来改善糖尿病。FGF1通过激活FGFR1c信号通路，增加脂肪细胞中的GLUT1和GLUT4表达，从而提高胰岛素敏感性。 中枢神经系统的作用：FGF1和FGF4的中枢给药可以产生持久的降血糖效果，表明旁分泌FGF在中枢神经系统中也具有调节血糖的作用。这种作用可能通过激活下丘脑中的特定神经元来实现，从而调节全身的代谢状态。 3. 旁分泌FGF的未来潜力 药物开发的新方向：基于旁分泌FGF在代谢调节中的新发现，研究者们开始探索将它们作为治疗代谢性疾病（如2型糖尿病、肥胖症和脂肪性肝炎）的新药物。通过结构生物学和生物化学方法，可以设计出具有特定信号传导特性的FGF变体，从而开发出更安全、更有效的药物。 结构修饰和工程化：通过修饰FGF的结构，如截短N端尾部或替换肝素硫酸结合位点，可以降低其促有丝分裂活性，同时保留其代谢活性。例如，FGF1ΔNT和FGF1ΔHBS变体在保留代谢活性的同时，显著降低了促有丝分裂活性。 靶向给药和组织特异性：开发能够将旁分泌FGF特异性递送到目标组织的技术，如抗体-药物偶联物或利用生物材料（如微球、脂质体和水凝胶）进行靶向递送，可以减少非特异性副作用，提高治疗效果。 4. 挑战和未来方向 功能多效性和靶组织非特异性：尽管通过结构修饰可以降低旁分泌FGF的促有丝分裂活性，但其功能多效性和靶组织非特异性仍然是一个挑战。需要进一步研究FGF与FGFR、HSPG和Klotho的相互作用，以开发出具有更高组织特异性的FGF变体。 中枢神经系统递药：旁分泌FGF在中枢神经系统中的作用表明，开发能够穿过血脑屏障的递药系统是一个重要的研究方向。新技术如神经递质衍生的脂质系统、AAV病毒载体和聚焦超声介导的鼻内递药方法，为中枢神经系统递药提供了新的可能性。 长期安全性和疗效：由于代谢性疾病的治疗需要长期给药，因此需要在更大的动物模型和人类中评估旁分泌FGF的长期安全性和疗效，以确保其在临床应用中的可行性和安全性。 总之，旁分泌FGF在代谢调节中的新发现为治疗代谢性疾病提供了新的思路。通过结构修饰、靶向递药和组织特异性策略，可以开发出具有更高安全性和疗效的FGF药物。然而，功能多效性和靶组织非特异性仍然是需要解决的关键问题，未来的研究需要进一步探索这些FGF在代谢调节中的具体机制，并开发出更有效的治疗策略。 图片来源：Nature 05 Challenges and future 挑战与未来方向 尽管FGF家族在代谢性疾病治疗中展现出巨大潜力，但将旁分泌FGF和内分泌FGF应用于临床仍面临诸多挑战。未来的研究方向需要聚焦于解决这些挑战，以推动FGF药物的进一步开发和应用。 1. 功能多效性与靶组织非特异性 功能多效性：旁分泌FGF具有多种生物学功能，包括促进细胞增殖、分化、血管生成等。这种功能多效性源于FGF与其受体FGFR的广泛结合以及HSPG核心受体的参与。尽管FGF在代谢调节中表现出显著的潜力，但其促有丝分裂活性可能导致肿瘤发生等副作用。 靶组织非特异性：FGF受体（FGFR）在多种组织中广泛表达，导致FGF药物可能在非靶组织中产生非特异性作用，从而引发副作用。例如，FGF1和FGF2在全身给药时可能引起多种不良反应，限制了它们的临床应用。 2. 药物开发的策略 结构修饰：通过结构生物学方法，对FGF进行修饰，以降低其促有丝分裂活性，同时保留其代谢活性。例如，FGF1ΔNT和FGF1ΔHBS变体通过截短N端尾部或替换肝素硫酸结合位点，显著降低了促有丝分裂活性，同时保留了代谢活性。 靶向递药：开发能够将FGF特异性递送到目标组织的技术，如抗体-药物偶联物或利用生物材料（如微球、脂质体和水凝胶）进行靶向递药，可以减少非特异性副作用，提高治疗效果。 组织特异性：利用Klotho核心受体的组织特异性，开发能够特异性靶向表达Klotho的组织的FGF药物。例如，通过将旁分泌FGF与Klotho的C末端融合，可以将药物特异性递送到表达Klotho的组织。 3. 中枢神经系统递药 血脑屏障的挑战：FGF在中枢神经系统中的作用表明，开发能够穿过血脑屏障的递药系统是一个重要的研究方向。新技术如神经递质衍生的脂质系统、AAV病毒载体和聚焦超声介导的鼻内递药方法，为中枢神经系统递药提供了新的可能性。 中枢神经系统的作用：FGF1和FGF4的中枢给药可以产生持久的降血糖效果，表明旁分泌FGF在中枢神经系统中也具有调节血糖的作用。这种作用可能通过激活下丘脑中的特定神经元来实现，从而调节全身的代谢状态。 4. 长期安全性和疗效 长期给药的挑战：由于代谢性疾病的治疗需要长期给药，因此需要在更大的动物模型和人类中评估FGF的长期安全性和疗效，以确保其在临床应用中的可行性和安全性。 副作用管理：FGF21治疗可能会导致骨质流失，需要进一步研究其对人类骨稳态的影响。此外，FGF19治疗可能会导致胆固醇水平升高，需要联合使用他汀类药物来控制血脂水平。 5. 未来研究方向 结构生物学研究：进一步解析FGF与FGFR、HSPG和Klotho的相互作用结构，为设计具有特定信号传导特性的FGF变体提供理论基础。 信号传导机制研究：深入研究FGF信号传导的分子机制，特别是FGF诱导的FGFR二聚体化和下游信号通路的激活机制。 临床前和临床研究：在更大的动物模型和人类中进行临床前和临床研究，评估FGF药物的长期安全性和疗效。 多学科合作：结合结构生物学、药理学、临床医学和生物材料科学等多学科的研究方法，开发出更安全、更有效的FGF药物。 总之，尽管FGF家族在代谢性疾病治疗中展现出巨大潜力，但功能多效性、靶组织非特异性和血脑屏障等挑战仍需解决。通过结构修饰、靶向递药和组织特异性策略，结合多学科合作，可以开发出具有更高安全性和疗效的FGF药物，为代谢性疾病的治疗提供新的解决方案 展望 在过去的15年中，FGF家族（包括旁分泌FGF和内分泌FGF）在代谢性疾病治疗中的研究取得了显著进展。FGF激素（如FGF21和FGF19）在临床试验中显示出良好的安全性和疗效，尤其是FGF21类似物在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）治疗中取得了积极结果。然而，物种特异性差异和FGF信号传导的结构基础仍需深入研究，以开发出更有效的药物。旁分泌FGF（如FGF1、FGF4、FGF6和FGF9）在代谢调节中展现出巨大潜力，但其功能多效性和靶组织非特异性带来了挑战。未来的研究方向包括开发组织特异性靶向策略、利用新型递药系统（如AAV载体和聚焦超声技术）实现中枢神经系统递药，以及通过多学科合作推动FGF药物的临床转化。尽管面临挑战，FGF家族在代谢性疾病治疗中的应用前景依然广阔，需要进一步的临床前和临床研究来验证其安全性和疗效。 参考来源： https://doi.org/10.1038/s41573-024-01125-w 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

本文中，小编整理了近期科学家们在类器官研究领域取得的重要成果，分享给大家！ 【1】Nature子刊：新型肿瘤类器官首次重现胰腺癌的复杂性，带来治疗新希望 doi：10.1038/s41551-024-01273-9 胰腺癌，这个被称为“癌症之王”的疾病，是致命性最高的癌症之一。其死亡率极高，原因之一在于它对治疗反应的复杂性——同一肿瘤内的不同癌细胞就像是一个个独特的个体，对同一种疗法有着截然不同的反应。这就好比一个班级里的学生，虽然都在同一个教室里学习，但每个人的学习进度和方式都不一样，因此很难用一套方法让所有人都取得好成绩。 为了攻克这一难题，来自德国慕尼黑工业大学的研究团队在实验室中创造了一种新的工具——类器官（organoids），即三维微型肿瘤模型。这些微小的“肿瘤副本”能够模仿真实胰腺癌的不同结构和特征，帮助科学家们更准确地研究胰腺癌细胞的行为。 相关研究结果于2024年12月10日在线发表在Nature Biomedical Engineering期刊上，论文标题为“Heterogeneity-driven phenotypic plasticity and treatment response in branched-organoid models of pancreatic ductal adenocarcinoma”。 不同的胰腺导管腺癌（PDAC）亚型产生形态上不同的存在分支的类器官 胰腺癌细胞可以根据它们的外观和分子特性分为两种主要类型：上皮细胞（epithelial cells）和间充质细胞（mesenchymal cells）。然而，就像变色龙可以改变自己的颜色一样，胰腺肿瘤细胞也能在疾病过程中转换形态和功能。“这两种主要亚型之间存在广泛的变化，它们的生物学特征可能大相径庭。”论文通讯作者、慕尼黑工业大学转化胰腺癌症研究教授Maximilian Reichert解释道。 【2】Cell：利用人类胎儿胰腺干细胞构建出新型胰腺类器官，揭示人类胎儿胰腺发育奥秘 doi：10.1016/j.cell.2024.10.044 在一项新的研究中，来自胡布勒支研究所类器官小组的研究人员开发了一种模拟人类胎儿胰腺的新型类器官，为科学家们提供了一个前所未有的清晰视角来观察胰腺早期发育。相关研究结果于2024年12月2日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Long-term in vitro expansion of a human fetal pancreas stem cell that generates all three pancreatic cell lineages”。 胰腺是一个多功能的小器官，它不仅帮助我们消化食物，还通过分泌胰岛素等激素来控制血糖水平。为了更好地理解这个重要器官的工作原理，研究人员一直在尝试在实验室里构建出更真实的胰腺模型——即所谓的“类器官”。然而，大多数现有的胰腺类器官只能模仿一种类型的胰腺细胞，这使得全面了解胰腺变得困难。 在这项研究中，研究人员成功地突破了这一限制。他们发现了一种新型的人类胎儿胰腺干细胞（fetal pancreas stem cell），这种干细胞具有发育成所有三种胰腺细胞类型的能力。通过使用这些干细胞，他们构建出了一个包含腺泡细胞、导管细胞和内分泌细胞的完整三维类器官，这三种细胞分别是负责释放消化酶、形成酶输送通道以及生成调节血糖激素的关键角色。 论文第一作者Amanda Andersson Rolf解释说：“我们想创建一个能反映真实胰腺复杂性的类器官。有了这样的模型，我们可以更深入地研究不同类型的胰腺细胞是如何相互作用的，并探索胰腺发育的秘密。”她补充道，“令人兴奋的是，我们的类器官不仅能长出所有这三种细胞类型，而且它们还能正常工作。例如，腺泡细胞会释放消化酶，而内分泌细胞则产生胰岛素。” 【3】Cell Stem Cell：利用脑瘤类器官可以准确地模拟胶质母细胞瘤患者对CAR-T细胞治疗的反应 doi：10.1016/j.stem.2024.11.010 胶质母细胞瘤（GBM）是成年人中最常见、最具侵袭性的癌性脑瘤。GBM患者在确诊后通常只能活12～18个月。尽管进行了数十年的研究，但目前还没有已知的GBM治愈方法，而且批准的治疗方法——如手术、放疗和化疗，在延长预期寿命方面效果有限。在一项新的研究中，来自宾夕法尼亚大学的研究人员首次使用利用源自GBM患者的肿瘤构建的可在实验室生长的类器官来实时准确地模拟患者对CAR-T细胞治疗的反应。这种类器官对治疗的反应反映了患者大脑中实际肿瘤的反应。也就是说，如果肿瘤衍生的类器官在治疗后缩小，患者的实际肿瘤也会缩小。 相关研究结果于2024年12月9日在线发表在Cell Stem Cell期刊上，论文标题为“Patient-derived glioblastoma organoids as real-time avatars for assessing responses to clinical CAR-T cell therapy”。 图片来源：Cell Stem Cell（2024）doi：10.1016/j.stem.2024.11.010 研究者Hongjun Song博士说，“很难衡量GBM患者对治疗的反应，因为我们不能定期对大脑进行活检，而且很难基于核磁共振成像（MRI）从治疗相关的炎症中分辨出肿瘤生长。这些类器官非常准确地反映了个体大脑中发生的事情，我们希望它们将来可以用来‘了解’每名患者体内明显复杂的肿瘤，并快速确定哪种疗法对他们的个性化医疗最有效。” 一种称为CAR-T细胞疗法的治疗方法涉及对源自患者的T细胞进行重编程，以发现并摧毁体内特定类型的癌细胞。虽然这种疗法已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于对抗几种血液癌症，但是科学家们一直在努力改造免疫细胞，以便成功地寻找和杀死实体瘤，比如GBM。近期的研究已表明，靶向两种脑瘤相关蛋白（而非一种）的CAR-T细胞疗法可能是减少复发性GBM患者实体瘤生长的一种有前景的策略。 【4】Nat Cell Biol：重磅！科学家开发出有史以来首个能造血的心脏类器官！ doi：10.1038/s41556-024-01526-4 你有没有想过，人类的器官是如何一步步发育成形的？当它们生病时又会发生什么变化？为了回答这些问题，科学家们将目光投向了一种神奇的小型实验室产物——类器官。这些微型器官虽然只有几毫米大小，却是由细胞在培养皿中精心构建而成的，能够模仿真实器官的功能和结构。 近日，一篇发表在国际杂志Nature Cell Biology上题为“Blood-generating heart-forming organoids recapitulate co-development of the human haematopoietic system and the embryonic heart”的研究报告中，来自德国汉诺威医学院等机构的研究人员成功开发出了第一个能造血的心脏类器官（blood-generating heart-forming organoid， BG-HFO）。这项研究不仅为理解心脏和血液系统的共同发育提供了新视角，还可能为未来治疗多种疾病开辟道路。 设想一下，如果你能把一个小小的、像胚胎一样的心脏放在显微镜下观察，你会看到什么呢？研究人员通过这种类器官模型，在三维空间中重现了心脏和血液系统协同发育的过程。这就好比是在一个小宇宙里观察生命的起源和发展。要制造这样的类器官并非易事，它需要精确的时间安排和一系列复杂的步骤，包括添加特定的营养物质、生长因子和信号分子。这些成分必须按照严格的顺序加入，就像烹饪一道精致的大餐，每一步都至关重要。早在2021年，研究人员就已经首次成功制造出了心脏类器官（heart-forming organoid， HFO），这些类器官能在细胞培养物中再现人类心脏早期发育的整个过程。 【5】类器官揭示新奥秘！Nat Commun：科学家发现SUMO蛋白唤醒沉睡的神经干细胞，助力大脑修复 doi：10.1038/s41467-024-52569-y 在大脑的神秘世界中，神经干细胞（Neural Stem Cells， NSC）的静息和增殖之间的微妙平衡至关重要。这种平衡不仅影响成人神经发生和体内平衡，还决定了大脑能否有效地修复和再生。小的泛素相关修饰物（SUMO， Small Ubiquitin-related Modifier）依赖性的翻译后修饰能够在瞬间改变蛋白质的功能，但其在神经干细胞再激活和大脑发育中的作用一直是个谜。 近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“SUMOylation of Warts kinase promotes neural stem cell reactivation”的研究报告中，来自杜克-新加坡国立大学医学院等机构的科学家们通过研究揭开了控制神经干细胞再激活的特殊机制。这项研究不仅为理解大脑修复提供了新线索，还可能为治疗阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病带来新的希望。 SUMO E2和E1是神经干细胞再度激活所必需的 神经干细胞是大脑主要功能细胞的来源。在大脑初期发育后，这些干细胞通常会进入休眠状态，保存能量和资源，只在大脑需要时才会重新苏醒，比如在受损或体育锻炼后。然而，随着年龄的增长，越来越少的干细胞能从休眠状态中被唤醒，从而导致多种神经系统疾病。因此，理解神经干细胞的再激活是如何调节的，对于开发治疗人类多种神经性疾病的新型疗法至关重要。 在这项研究中，研究人员发现，一组特定的蛋白质通过一种名为SUMO化修饰（SUMOylation）的过程在唤醒休眠神经干细胞中扮演着重要角色。SUMO化修饰是指一种名为SUMO的小型蛋白质标记细胞内的靶标蛋白，从而影响其活性或功能。研究人员发现，这些SUMO标记的蛋白质能够诱发神经干细胞的再激活，促进大脑的发育和修复。 【6】类器官助力再生医学！Nature：科学家首次绘制出人类产前皮肤的单细胞蓝图，揭秘人类产前皮肤的奇妙世界 doi：10.1038/s41586-024-08002-x 人类的产前皮肤（prenatal skin）是由包括巨噬细胞在内的先天性免疫细胞所填充，但其是否仅在免疫力中发挥作用或在形态发生中还具有附加功能，目前研究人员尚不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“A prenatal skin atlas reveals immune regulation of human skin morphogenesis”的研究报告中，来自纽卡斯尔大学等机构的科学家们通过研究首次创建了人类产前皮肤的单细胞图谱，旨在理解人类皮肤是如何形成的以及在疾病发生中所出现的问题。 皮肤是人体最大的器官，平均有两平方米，它能提供一种保护性屏障，调节体温并自我再生。皮肤在母体子宫的无菌环境中发育，而所有的毛囊都是在出生前形成的。出生后，机体开始进行毛囊循环（follicle cycling），但不会再有新的毛囊产生。在个体出生前，皮肤具有独特的自愈能力，且不会留下疤痕。对人类皮肤的发育机制进行研究非常困难，因为人类与动物模型相比有着关键的差异。作为人类细胞图谱计划的一部分，研究人员重点研究了人类皮肤是如何形成的。 在这项最新研究中，研究人员通过联合研究首次绘制出了人类产前皮肤的单细胞和空间图谱。他们利用了产前皮肤组织的样本，将其进行分解并观察悬浮中的单一细胞以及组织中的细胞。同时，研究人员还利用先进的单细胞测序技术和空间转录组学技术分析了单个细胞在空间和时间上的变化，以及能调节皮肤和毛囊发育的细胞改变，随后描述了人类毛囊形成的步骤并识别出了人类与小鼠毛囊形成机制的差异。 【7】培养“迷你大脑”新突破！Nat Methods：开发出具有独特皮层区域和前后模式的大脑类器官，有助深入研究人类特有的大脑发育和疾病 doi：10.1038/s41592-024-02412-5 在一项新的研究中，奥地利科学院分子生物技术研究所（IMBA）的Jürgen Knoblich及其团队开发出一种新方法，使科学家们能够培养出具有独特皮层区域和前后模式的大脑类器官。这项技术让科学家们能够更深入地研究人类特有的大脑发育和疾病。相关研究结果于2024年9月18日在线发表在Nature Methods期刊上，论文标题为“A polarized FGF8 source specifies frontotemporal signatures in spatially oriented cell populations of cortical assembloids”。 大脑类器官是一种三维模型，源自人类多能干细胞。这种模型让科学家们可以研究人类大脑的独特属性，回答一些基本问题，比如人脑如何长到这么大，或者人脑的长距离连接是如何形成的。然而，传统的皮层类器官通常是均匀的球形结构，就像微型足球，与长方形的人类大脑皮层相差甚远。人类大脑皮层从后向前分为不同的区域，每个区域都有独特的功能。 在这项新的研究中，研究团队开发了一种新方法，生成沿纵轴组装成不同区域的大脑类器官。他们首先制作了长线性的大脑类器官，然后通过与产生一种名为FGF8的因子的细胞团融合，使其模式化。这种单一的不对称FGF8源可以沿着大脑类器官的纵轴建立基因表达和细胞分离，类似于在人类大脑皮层中观察到的模式。研究团队展示了如何利用模式化皮层类器官研究大脑疾病。例如，软骨发育不全症患者的颞叶（皮层的一个区域）形态不正确，这与FGFR3的突变有关，而FGFR3是FGF8信号的受体。在模式化皮层类器官中，FGFR3的这种突变也会导致沿纵轴的模式化和细胞增殖发生变化。 【8】PLoS Pathog：利用肠道类器官，科学家发现衣原体可在肠道中持久存在 doi：10.1371/journal.ppat.1012144 衣原体（chlamydia）感染者可能在无保护措施的性行为中将这种细菌传播给他人。通常情况下，这种病原菌不会引发明显的症状，或者仅表现出轻微的症状，例如生殖器或肛门区域的瘙痒。若能及时检测到感染，则衣原体感染很容易通过抗生素治疗。但如果不及时处理，可能会导致严重的并发症，比如不孕症和癌症等。 在临床实践中观察到，部分曾经感染衣原体并已治愈的患者，在重新感染时，所感染的菌株往往与其之前的感染相同。维尔茨堡大学生物中心微生物学主任Thomas Rudel教授解释道：“这表明衣原体可能在体内找到了一个暂时不受干扰的地方形成了一种持久性的储藏，使它们在未来有机会重新活跃。” 这种持久状态（persistence）的问题在于，长时间存在于体内的衣原体可能会逐渐发展出对抗生素的抗药性。为了探究衣原体在体内何处持续存在，在一项新的研究中，Rudel团队和Sina Bartfeld团队在小鼠模型实验中发现，一种常见的衣原体类型——沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis）可以在动物肠道中持续存在，并且这种细菌似乎也可以在人类肠道中驻留。相关研究结果于2024年8月22日发表在PLoS Pathogens期刊上，论文标题为“Infection of human organoids supports an intestinal niche for Chlamydia trachomatis”。 图片来源：PLoS Pathogens, 2024, doi:10.1371/journal.ppat.1012144 研究者们利用实验室培养的人类肠道类器官：一种模仿自然肠道结构与功能的微型人造肠道，确认了肠道作为沙眼衣原体持续存在的场所。研究表明，当肠道上皮细胞未受损时，沙眼衣原体难以侵入；然而，当肠道上皮细胞受损时，衣原体就可以进入血液循环，并迅速扩散。 【9】Adv Mater：科学家成功制造微型肾脏，模拟复杂血管结构，开辟类器官研究新篇章 doi：10.1002/adma.202400306 在一项新的研究中，来自西班牙加泰罗尼亚生物工程研究所的研究人员介绍了一种在实验室中制造微型肾脏（mini-kidney）的新方法，这项技术成功复制了人类肾脏的复杂血管结构，并成功将三维肾脏类器官（kidney organoids）与内皮类器官（endothelial organoids）相结合，推进了类器官研究的边界。相关研究结果近期发表在Advanced Materials期刊上，论文标题为“Natural Hydrogels Support Kidney Organoid Generation and Promote In Vitro Angiogenesis”。 类器官作为模拟真实器官功能的三维体外模型，在疾病模型构建和药物筛选中至关重要，尽管如此，它们在复现如神经系统、免疫系统及血管系统的复杂性方面历来存在局限。十多年来，在实验室中再现肾脏这一高度灌注组织的复杂血管系统一直是科学家们面临的挑战。 研究者Nuria Montserrat Pulido 解释说，这项新的研究描述了一种从未尝试过的方法：“我们开创性地将肾类器官与血管类器官整合，这要求精确掌握两者发育的时间节点，确保在最理想的时机进行组合。”她补充道，“两类器官一旦结合，便会迅速启动交互作用，仅三小时，就展现出惊人的协同效应。” 【10】Nat Methods：多供体视角下的神经发育研究——脑类器官技术的革命性突破 doi： 10.1038/s41592-024-02555-5 在大脑的微观世界中，隐藏着人类智慧、感知与情感的奥秘。然而，这一复杂结构的发育和功能如何受到遗传变异的影响，仍是研究人员长期探讨的谜题。随着多能干细胞（pluripotent stem cells， PSCs）技术的发展，脑类器官（cortical brain organoids， CBOs）成为研究人类神经发育的前沿工具，为揭示这些深奥问题提供了前所未有的机会。脑类器官的独特优势在于其能模拟人类大脑皮质的三维发育过程，从放射状胶质细胞到兴奋性和抑制性神经元的转变，几乎涵盖了神经系统的关键阶段。然而，传统的研究模式常常局限于单一供体，无法充分展现遗传多样性对神经发育的深远影响。而多供体的研究模式不仅为大规模神经精神疾病建模提供了新路径，也为探索个体化医学的潜力铺平了道路。 近日，Nature Methods的研究报道“Multiplexing cortical brain organoids for the longitudinal dissection of developmental traits at single-cell resolution”，聚焦于两种创新性策略：嵌合类器官（mosaic organoids）和下游多重化（downstream multiplexing）。这两种方法突破了实验和分析的传统限制，使得研究人员能够在单细胞分辨率下同时观察多个遗传背景对神经发育的影响。结合高精度的计算工具，这些方法为解析细胞间的动态交互和遗传-环境协同效应提供了革命性手段。 神经系统的复杂性并不仅仅是遗传编码的结果。它还深受环境、细胞通讯和发育信号的调控。通过多重化策略，不仅能捕捉这些动态变化，还能在模拟多遗传背景的实验中发现隐藏的分子机制。该研究的意义不仅在于推动基础科学的发展，更在于为神经疾病的诊断、治疗以及药物筛选提供崭新的视角。（生物谷Bioon.com） 生物谷更多精彩盘点！敬请期待！