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最近阅读了一篇研究文章，发表在《Molecular Therapy: Methods & Clinical Development》今年的9月刊上，文章提出用连接子特异性单克隆抗体（linker-specific mAbs）检测CAR自然杀伤（NK）细胞的新方法，这种方法显示出高特异性和灵敏度，有望成为临床监测细胞疗法的有力工具。接下来，跟大家分享一下这篇文章的研究背景和思路。   01   研究背景与目的 我们都知道，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在治疗癌症方面已取得显著的成功，目前已有六种针对不同恶性肿瘤的CAR-T细胞产品上市：①Kymriah (tisagenlecleucel); ②Yescarta (axicabtagene ciloleucel); ③Breyanzi (lisocabtagene maraleucel) ; ④Tecartus (brexucabtagene autoleucel)（靶向CD19 抗原）; ⑤Abecma (idecabtagene vicleucel) ; ⑥Carvykti (ciltacabtagene autoleucel)（靶向 B 细胞成熟抗原）。 然而，CAR-T具有其局限性，研究人员正在探索基于其他免疫细胞的疗法。其中，CAR NK细胞作为一种异体细胞疗法，提供了一种经济、安全、有效的替代方法。NK细胞表现出安全的细胞因子特征，副作用较小，并且可以从健康供体转移到患者（同种异体），从而可以作为现成产品使用。 为了改进CAR研究，加强对细胞疗法的体内监测，研究者迫切需要一种简单、可靠且多功能的CAR检测试剂。大多数现有的CAR包含一个单链可变片段（scFv），通过特定的连接子（linker）连接重链和轻链，因此，研究人员提出问题，针对这些连接子的单克隆抗体（mAbs）是否可以更广泛地检测CAR？最终结果展示，这些连接子特异性单克隆抗体可以高特异、高灵敏地检测体外不同CAR-NK细胞，为基于scFv的CAR检测提供了一种有效且通用的替代方法。   02   研究思路 研究者首先通过流式细胞术检测了使用不同CAR构建体转导的原代NK细胞的CAR表达。比较了针对G4S连接子和Whitlow连接子的单克隆抗体（分别记为a-G4S mAb和a-Whitlow mAb）与其他常用的检测方法——抗人F(ab')2多克隆抗体、抗鼠F(ab')2多克隆抗体和重组人蛋白（rh-protein）GFP染色的检测效果（图1A）。研究结果表明，a-G4S mAb和a-Whitlow mAb能够可靠地检测所有含有Whitlow或G4S连接子的CAR-NK细胞，且与GFP表达水平相当，显示出高特异性和灵敏度（图1B）。 图1 CARNK细胞可以在体外用连接子特异性单克隆抗体进行检测 接着，研究者在体外进行功能性测试，评估了这些连接子特异性mAbs激活NK细胞的能力，证实了这些mAbs可以激活NK细胞，并且激活效果与使用rh-protein相当（图2）。 图2 NK细胞上表达的CAR功能可以在体外使用连接子特异性mAb进行评估 另外，研究人员发现，使用连接子特异性mAbs进行的磁珠分离可以显著提高CAR+ NK细胞的比例，尽管恢复率有待提高，但纯化过程并没有影响细胞的活性和杀伤功能。说明此类单抗在纯化CAR NK细胞方面也具有潜力（图3）。 图3 连接子特异性单克隆抗体可用于体外CAR NK 细胞的纯化 最后，CAR-NK 细胞未来的临床应用主要是能够在全血或瘤内可靠地检测到它们，以确定 CAR-NK 细胞计数和持久性。因此，研究人员将 CAR-NK 细胞与或不与全血或患者来源的肿瘤球体共培养 24 小时，展示了连接子特异性mAbs在全血样本和乳腺癌肿瘤球体中检测CAR -NK细胞的能力（图4）。 图4 连接子特异性mAb可用于检测全血样本及乳腺癌肿瘤球体中的CAR NK细胞 当然，尽管连接子特异性mAbs在本研究中显示出了巨大的潜力，但同样存在一些限制，比如：所使用的CAR构建体的设计可能影响连接子的可及性，从而影响抗体的结合能力。未来的研究需要考虑不同的CAR设计，以进一步验证这些mAbs作为通用CAR检测试剂的潜力。   03   结语 本研究开发了一种通用、可重复的CAR检测方法，即基于scFv连接子的特异性单克隆抗体，这种方法不仅提高了检测的特异性和灵敏度，对于临床医生监测CAR-NK细胞的命运以及质量控制至关重要，而且具有成本效益，易于管理，并可能作为研究工具，有助于加快新型CAR-NK细胞疗法的开发。整体而言，本研究为CAR-NK细胞疗法的实施和临床应用提供了重要的方法学贡献，并为未来的研究和治疗监测提供了新的思路。 Ref. [1] Schindler K, Eva Ruppel K, Müller C, Koehl U, Fricke S, Schmiedel D. Linker-specific monoclonal antibodies present a simple and reliable detection method for scFv-based CARNK cells. Mol Ther Methods Clin Dev. 2024 Aug 22;32(3):101328. doi: 10.1016/j.omtm.2024.101328. PMID: 39286335; PMCID: PMC11403257. [2] Ali, S., Kjeken, R., Niederlaender, C., Markey, G., Saunders, T.S., Opsata, M., Moltu, K., Bremnes, B., Grønevik, E., Muusse, M., et al. (2020). The European Medicines Agency Review of Kymriah (Tisagenlecleucel) for the Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia and Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Oncol. 25, e321–e327. [3] Munshi, N.C., Anderson, L.D., Shah, N., Madduri, D., Berdeja, J., Lonial, S., Raje, N., Lin, Y., Siegel, D., Oriol, A., et al. (2021). Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. N. Engl. J. Med. 384, 705–716. 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

纽约 2024年9月7日 /美通社/ -- 美国万通证券作为美国金融业监管局及SIPC成员，提供全牌照服务的投资银行和证券经纪及交易商，于今日宣布已完成其客户Qualigen Therapeutics, Inc ("Qualigen" 或"公司") (纳斯达克代码： QLGN) ，一家处于临床阶段，专注于开发成人和儿童癌症的治疗方案的治疗公司，以每股权单位0.130美元的购买价格完成了14,724,058股普通股注册直接发行，并配有可行使的预先认购权证，可用于购买11,972,754股普通股。 根据证券购买协议条款，公司已同意以每股0.130美元的价格向机构投资者出售总计14,724,058股普通股，并提供可行使的预先认购权证，用于购买11,972,754股普通股。每份预先认购权证的购买价格等于每股价格减去0.001美元，剩余的行使价格为每股0.001美元。预先认购权证可立即行使，并且可以在任何时间行使，直至所有预先认购权证全部被行使完毕。 在不扣除承销商折扣和发行费用的情况下，公司此次公开募股共筹集到346万美元。 美国万通证券（Univest Securities, LLC）担任此次发行的唯一配售代理。 此次发行的股权单位是根据公司在美国证券交易委员会（"SEC"）（文件编号：333-272623）提交的S-1表格注册声明进行发售的，于2023年6月13日初次提交，并于2024年9月4日被SEC宣布生效。本次发行仅通过招股说明书进行，构成注册声明的一部分已提交SEC，并可在SEC网站（ www.sec.gov ）上查阅。电子副本可以通过联系美国万通证券获得，发送电子邮件至 info@univest.us ，或邮件收件人: Univest Securities, LLC, 75 Rockefeller Plaza，Suite 18C, New York, NY 10019，或拨打电话+1 (212) 343-8888。此外本次发行相关电子副本也可从SEC网站（ www.sec.gov ）上获得。 本新闻稿不构成出售本稿件中描述的证券的要约或购买这些证券的要约邀请，也不存在在该等要约所在的任何州或司法管辖区出售这些证券的情况。在根据该州或该司法管辖区的证券法进行注册或资格鉴定之前，任何前述的要约、要约邀请或证券出售均属违法。 关于美国万通证券 美国万通证券（Univest Securities, LLC）自1994年以来在FINRA注册，为全球的机构和零售客户提供广泛的金融服务，包括经纪和执行服务，销售和交易，做市，投资银行和咨询，财富管理。 它致力于为客户提供增值服务，并致力于与客户建立长期关系。 有关更多信息，请访问： www.univest.us 。 关于 Qualigen Therapeutics, Inc. Qualigen Therapeutics, Inc.是一家处于临床阶段的治疗公司，专注于开发成人和儿童癌症的治疗方案。Qualigen在研究的化合物QN-302是一种小分子选择性转录抑制剂，具有与癌细胞中常见的G4s强结合亲和力；通过稳定G4s防止其"解旋"，可能有助于抑制癌细胞的增殖。Qualigen开发的Pan-RAS致癌基因蛋白-蛋白相互作用抑制剂小分子化合物家族，被认为能够抑制或阻断突变RAS基因的蛋白质与效应蛋白的结合，从而使突变的RAS蛋白无法继续造成伤害。理论上，这种作用机制可能对约四分之一的癌症有效，包括某些形式的胰腺癌、结直肠癌和肺癌。如需更多信息，请访问公司官网： https://qlgntx.com/ 。 前瞻性声明 本新闻稿包含 1995 年《私人证券诉讼改革法案》所定义的前瞻性陈述。前瞻性陈述包括与计划，目标，策略，未来事件或业绩有关的陈述，以及与历史事实陈述不同的基本假设和其他陈述。这些陈述受不确定性和风险的影响，包括但不限于产品和服务的需求和接受，技术的变化，经济状况，竞争和定价的影响，政府法规以及公司向证券交易委员会（ SEC ）提交的报告中包含的其他风险。所有这些前瞻性陈述，无论是书面的还是口头的，无论是由公司还是万通证券作出的，均明确地受本警告声明和前瞻性声明随附的任何其他警告声明的限制。此外，美国万通证券和公司不承担更新任何前瞻性陈述以反映本公告日期之后事件或情况的义务。 详情请垂询： Univest Securities, LLC 美国万通证券 郭易 Edric Guo 首席执行官 75 Rockefeller Plaza, Suite 18C New York, NY 10019 电话: (212) 343-0000 Email: info@univest.us

Poster Includes Preclinical Data on Novel Direct Pan-RAS Inhibitors CARLSBAD, Calif., April 10, 2024 (GLOBE NEWSWIRE) -- Qualigen Therapeutics, Inc. (“Qualigen” or “the Company,” Nasdaq: QLGN) today announces a poster presentation on its preclinical Novel Direct Pan-RAS Inhibitors was presented at the American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2024 held April 5 – 10 in San Diego, California. “We continue to see cancers developing resistance to current clinical agents that target a particular K-RAS mutation, and we remain optimistic that a more broad-based Pan-RAS inhibitor may help resolve these issues”, commented Michael Poirier, Qualigen’s Chairman and Chief Executive Officer. “The data show that our Pan-RAS inhibitors can interfere with K-RAS, H-RAS and N-RAS activity and signaling, on both mutant and wild type RAS. This suggests there could be a viable window for Pan-RAS inhibitors in patients with RAS driven tumors, as well as a potentially broader application to cancers not usually associated with RAS, such as certain classes of Ovarian, Breast, and NF1 loss driven Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors (MPNST).” The Annual AACR Conference is a focal point of the cancer research community, where scientists, clinicians, other health care professionals, survivors, patients, and advocates gather to share the latest advances in cancer science and medicine. Highlights from this Poster Abstract #3320 - “Novel Direct Pan-RAS Inhibitors" - Howard Donninger, Rachel Ferril, Becca von Baby, Joe Burlison, Mike Sabo, Tariq Arshad, Rob Monsen, John Trent, and Geoffrey J. Clark - Results demonstrated the compounds' role as Pan-RAS inhibitors. These compounds effectively target and disrupt the activity and signaling of various RAS mutations, including K-RAS, H-RAS, and N-RAS, impacting both mutant and wild type variants. Encouragingly, in vivo studies indicate minimal toxicity associated with these compounds, likely due to their selective suppression of RAS signaling at the administered doses. These results hint at a promising therapeutic potential for Pan-RAS inhibitors in clinical settings, emphasizing their significance in cancer treatment strategies. About Pan-RAS Qualigen Therapeutics has collaborated with Dr. Geoff Clark and Dr. Joe Burlison at the University of Louisville, Kentucky to develop a series of potentially highly potent compounds to take forward into preclinical development. Lead compounds are believed to suppress or block the interaction of endogenous RAS with c-RAF, and thereby influence the K-RAS, H-RAS, and N-RAS effector pathways. RAS acts as a “hub” that activates multiple effector pathways, hence blocking any single pathway may be ineffective for many RAS-driven tumor types, including pancreatic, lung, and colorectal cancers. This approach could potentially enable a differentiated, pan-RAS strategy for inhibiting the MAPK, PI3K, and RAL pathways implicated in cancer cell proliferation, survival, and differentiation. About Qualigen Therapeutics, Inc. Qualigen Therapeutics, Inc. is an early-clinical-stage biotechnology company. Until the sale of its diagnostic business in 2023, Qualigen had a 20+ year history developing, marketing and selling medical devices in the United States and internationally. Our investigational QN-302 compound is a small molecule selective transcription inhibitor with strong binding affinity to G4s prevalent in cancer cells; such binding could, by stabilizing the G4s against “unwinding,” help inhibit cancer cell proliferation. QN-302 is currently in a Phase 1a clinical trial. The preclinical compounds within Qualigen’s family of PAN-RAS oncogene protein-protein interaction inhibitor small molecules are believed to inhibit or block the binding of mutated RAS genes’ proteins to their effector proteins, thereby leaving the proteins from the mutated RAS unable to cause further harm. In theory, such mechanism of action may be effective in the treatment of about one quarter of all cancers, including certain forms of pancreatic, colorectal, and lung cancers. For more information about Qualigen Therapeutics, Inc., please visit www.qlgntx.com. Contact: Michael PoirierQualigen Therapeutics, Inc.760.452.8111mpoirier@qlgntx.com Source: Qualigen Therapeutics, Inc.