S1P

引言骨分泌蛋白，称为骨因子，调节骨代谢和全身稳态。然而，关于真正的骨因子和它们的细胞来源是什么以及它们是如何被调节的基本问题仍然不清楚。2024年4月3日，南方医科大学白晓春、邹志鹏及中国科学院深圳先进技术研究院陈棣共同通讯在Cell Metabolism在线发表题为“An integrated multi-omics analysis reveals osteokines involved in global regulation”的研究论文，该研究分析了骨骼和骨骼外组织、成骨细胞(OB)条件培养基、骨髓上清(BMS)和血清，以寻找基础骨因子和那些对衰老和机械加载/卸载有反应的骨因子。通过整合RNA-seq、scRNA-seq和蛋白质组学方法的数据，该研究确定了375个候选骨因子及其对衰老和机械动力学的响应变化。此外，分析了它们在骨中的细胞来源和它们促进的器官间通讯(骨-脑、肝和主动脉)。值得注意的是，衰老的OBs分泌脂肪酸结合蛋白，使衰老向血管平滑肌细胞(VSMCs)传播。综上所述，该研究确定了以前未知的候选骨因子，并在它们之间建立了一个动态的调控网络，从而为进一步研究它们的系统作用提供了宝贵的资源。骨因子是指由骨产生和释放的一组细胞因子或肽，它们随后发挥自分泌、旁分泌和/或内分泌作用。骨是一种高度动态和代谢活跃的组织，在整个生命过程中经历不断的重塑以保持其强健的结构和功能，这一重塑过程涉及破骨细胞骨吸收和成骨细胞骨形成的协调作用。骨细胞(包括OBs细胞、破骨细胞、骨细胞、软骨细胞和骨髓基质细胞[BMSCs])之间广泛的分子通讯是精确调节骨形成和吸收的基本机制。OBs分泌多种骨因子，包括巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)，RANKL/OPG、SEMA3A和WNT5a调节破骨细胞的发生。此外，OBs分泌WNT4以自分泌方式促进骨形成，并以旁分泌方式抑制破骨细胞形成和吸收。骨细胞产生SOST抑制OB分化并促进破骨细胞分化。另一方面，破骨细胞分泌诸如CT-1、S1P、EphrinB2和SEMA4D等骨因子这些骨因子作用于OBs和骨细胞，影响成骨。此外，转化生长因子-β (TGF-β)调节破骨细胞OB串扰，将OB祖细胞募集到骨吸收部位，并促进骨形成。模式图（Credit: Cell Metabolism）近几十年来，骨生物学的重大进展揭示了骨的内分泌功能。骨源性FGF23调节肾脏中磷酸盐稳态的发现首次确立了骨作为内分泌器官的地位骨钙素促进胰岛素分泌和胰腺β细胞增殖，增加男性生育所需的睾酮生物合成，并修复神经变性导致的认知缺陷。另一个有趣的发现是OBs衍生的脂钙素-2 (LCN2)通过下丘脑的黑素皮质素4受体抑制食物摄入并调节葡萄糖水平。还报道了一系列调节骨髓微环境和造血的骨因子，如OBs衍生的CXCL9和骨细胞衍生的白细胞介素(IL)-34。这些发现表明骨因子在骨代谢和全身稳态中起重要作用。然而，现有的研究是有限的，缺乏整合。目前，对于骨因子的基本特征，如存在什么骨因子，从哪类骨细胞分泌骨因子，以及它们如何受环境因素的调节等，还缺乏全面的认识。此外，多组学方法提供了对生物学和疾病更全面的理解，使新的诊断和治疗靶点得以确定。该研究使用大量和单细胞转录组学和蛋白质组学进行了综合分析，以确定可能有助于骨代谢和全身稳态的骨因子。还鉴定了基础骨因子、衰老相关骨因子、机械反应性骨因子和OBs分泌骨因子(OBKs)，定位了它们在骨中的细胞来源，并分析了这些骨因子在器官间的通讯。孟德尔随机化(MR)分析显示，低骨密度(BMD)可能是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的潜在因果危险因素。衰老OBs分泌脂肪酸结合蛋白3 (FABP3)，使衰老向血管平滑肌细胞(VSMCs)扩散。总的来说，该研究建立了一个影响骨重塑和全局稳态的骨因子动态网络，为深入研究提供了宝贵的资源。原文链接https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.03.006责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

▎药明康德内容团队编辑今日（3月11日），云顶新耀宣布，中国澳门特别行政区药物监督管理局已正式受理伊曲莫德治疗中重度活动性溃疡性结肠炎成人患者的新药上市许可申请。伊曲莫德（etrasimod）是一种每日一次口服的选择性鞘氨醇-1-磷酸受体（S1PR）调节剂。2023年10月，该产品已经获美国FDA批准用于治疗中重度溃疡性结肠炎（UC）成人患者。溃疡性结肠炎（UC）是一项造成肠胃道慢性发炎的疾病，属于炎性肠病（IBD）的一种。患者可能会有的症状包含腹泻、腹痛、血便、直肠出血、体重下降与疲劳。溃疡性结肠炎严重影响患者的生活品质，患者亟需更安全有效的口服疗法。研究表明，抑制肠道炎症是溃疡性结肠炎的治疗手段之一。伊曲莫德是一款口服选择性S1PR调节剂，采用优化的药理学设计，与S1P受体1、4和5结合，可阻止淋巴细胞离开淋巴结，导致血液循环中加剧炎症的淋巴细胞数量减少。该产品不仅使用方便，且具有良好的安全性特征。伊曲莫德最初由Arena Pharmaceuticals公司开发，辉瑞（Pfizer）于2022年完成了对Arena公司的收购。云顶新耀于2017年从Arena公司获得了在大中华区和韩国开发、生产和商业化伊曲莫德的独家权利。据云顶新耀新闻稿介绍，该公司正在亚洲地区（包括中国大陆、中国台湾地区和韩国）开展伊曲莫德的多中心3期研究。在12周诱导治疗期内，既往对至少一种常规治疗、生物制剂或Janus激酶（JAK）抑制剂治疗失败或不耐受的溃疡性结肠炎患者，每日一次服用2mg伊曲莫德或安慰剂治疗。诱导治疗期之后，伊曲莫德组在主要终点、所有关键次要终点以及其他次要终点（包括粘膜愈合、症状缓解和内镜改善）均达到了具有临床意义和统计学显著性的改善。总体而言，伊曲莫德2mg治疗耐受性良好，安全性特征与既往该产品研究一致，未观察到新的安全性信号。在诱导期对伊曲莫德治疗有应答的患者再次随机分入每日一次服用伊曲莫德2mg组或安慰剂组，继续接受为期40周的维持期治疗。该亚洲维持期数据预计将于2024年下半年公布。参考资料：[1] 云顶新耀宣布中国澳门药物监督管理局正式受理伊曲莫德（VELSIPITY）用于治疗中重度活动性溃疡性结肠炎的新药上市许可申请. Retrieved Mar 11, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/x6cUezQtmzeYf-B-Ty6Xgg[2] 云顶新耀宣布完成Etrasimod亚洲3期临床试验的患者招募.  Retrieved May 17, 2023, from https://www.everestmedicines.com/zh-hans/news/yundingxinyaoxuanbuwanchengetrasimodyazhou3qilinchuangshiyandehuanzhezhaomu/63cf7489-0bdc-415b-8981-a531f9cbf5e2/本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

IDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛议程发布（点击图片查看）：合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389（报名即将截止，扫码报名）文章来源：凯莱英Asymchem近年来，小分子药物凭借诸多天然优势——分子量小、可以穿透细胞膜、更易口服等特点，深受全球医药研发企业追捧，重磅创新药不断问世，成绩斐然、有目共睹。从2023年FDA及NMPA获批的小分子新药数量来看，分别占比55%与73%，足以表明小分子药物占据重要的研发地位。小分子化药与大分子药物特点对比如下：表1.小分子化药与大分子生物药对比来源：奇点网从全球-创新药领域投融资细分赛道上看，前五大热门赛道为小分子药物、大分子药物、药物递送、细胞疗法和人工智能。从占比上明显看出，小分子药物在全球创新药研发中依然占据重要地位。图1.海内外创新药投资细分赛道来源：医药魔方近5年来，FDA获批的小分子新药数量占比上可窥见一斑。2023年FDA旗下的CDER共批准55款新药，其中小分子药物达到55%，占据半壁江山，该数据在2019年、2020年、2021年、2022年分别为65%、62%、56%、46%，整体趋势呈现V字形，侧面反映了小分子药历经低谷、逆境重生的发展历程。图2.2019-2023年FDA获批的各类新药数量占比来源：公开资料整理复盘国内2023年新药审批上市情况，2023年共有超过80款新药在中国首次获批，其中1类新药有32款（不含诊断类药物和疫苗），创下近年来新高，生物制品3.1类新药约10款，化药5.1类新药约40款。从获批药物的分子类型来看，小分子药物仍然是“主力军”，占比高达73%，它们的靶点涵盖了CDK4/6、S1P、MET、BTK、DPP-4、ALK、ROCK2、JAK3/TEC、c-MET等。其中，有多款药物为相应患者带来了全新的治疗选择，例如：武田（Takeda）酪氨酸激酶抑制剂莫博赛替尼胶囊，为一款专门为携带EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者设计的口服疗法；阿斯利康和默沙东合作开发的MET抑制剂司美替尼胶囊，为中国首个获批的I型神经纤维瘤病（NF1）治疗药物；辉瑞的JAK3/TEC抑制剂利特昔替尼胶囊，是一款用于12岁+重度斑秃青少年的口服药物。除小分子药物之外，在中国首次获批的新药还包括其它的分子类型，其中不乏CAR-T细胞产品、小干扰RNA（siRNA）、单抗、双抗、ADC等，上市药品覆盖了PD-L1、CD19、CD20、IL-23、PCSK9、HER2、RANKL、IL-1、FcRn、Ang-2/VEGF-A等诸多靶点。图3.2023年首次在中国获批的新药分子类型分布来源：医药观澜整理2023年中国获批的小分子新药，其中不乏值得重点关注的几款，被认定为首创性疗法或突破性疗法：琥珀酸莫博赛替尼——适用于治疗含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。该药是全球首款也是目前唯一获批的治疗EGFR 20号外显子插入突变晚期非小细胞肺癌的口服靶向药物，其获批标志着小细胞肺癌治疗史上迎来二十年来的重大突破，也表明该病在中国正式进入靶向治疗新时代。莫博赛替尼的成功是结构的创新，传统药物与EGFR 20号外显子插入突变体结合存在空间位阻，而莫博赛替尼创新设计成具有异丙酯结构的柔性单环核心，能更有效地与EGFR 20号外显子插入突变有效结合，具有精准选择和亲和力更高的优势，从而攻克临床难题。盐酸奥扎莫德胶囊——用于治疗成人复发型多发性硬化，该病于2018年被纳入我国《第一批罕见病目录》。多发性硬化是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病，临床表现为运动障碍、认知功能障碍等。该药作为一种全新分子结构的高选择性S1P1和S1P5受体调节剂，可适度抑制淋巴细胞迁出，并直接作用于中枢进行抗炎和神经保护。两项大型阳性药物对照III期研究证实，与干扰素β-1a相比，其在显著降低疾病复发和MRI病灶数的同时，还能有效减少患者脑容量丢失，改善患者认知功能，实现“躯体+认知”双重保护。其也成为全球首个在大型III期临床研究中“全面评估脑容量丢失”的多发性硬化疾病修正治疗（DMT）药物。目前，盐酸奥扎莫德胶囊已纳入新版医保目录，新版目录于2024年1月1日起实行。硫酸氢司美替尼胶囊——该药作为神经纤维瘤病领域首个创新药物，主要治疗3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的I型神经纤维瘤病（NF1）儿童患者。神经纤维瘤病（NF）是一种罕见的、进行性的遗传性疾病，在其三种主要分型中NF1约占98%。司美替尼可阻断参与促进细胞生长的特定酶（MEK1和MEK2），在NF1中，这些酶过度活跃，导致丛状神经纤维瘤以不受控制的方式生长。司美替尼通过阻断特定酶可减缓病情。司美替尼也是中国首个获批的NF1领域治疗药物。甲磺酸贝舒地尔片——赛诺菲研发的甲磺酸贝舒地尔片是首个且唯一中国获批治疗cGVHD的靶向药物，用于治疗对糖皮质激素或其他系统治疗应答不充分的12岁及以上慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患者。30%~70%的患者经造血干细胞移植后会出现cGVHD。临床数据显示，甲磺酸贝舒地尔片治疗整体缓解率（ORR）可达75%，6个月无失败生存率（FFS）可达75%，2年总体生存率可达89%，能够显著降低激素用量，甚至停用激素，并能明显改善肺部cGVHD症状，作为二线治疗cGVHD的适应症获批，该药填补了此治疗领域的空白。甲苯磺酸利特昔替尼胶囊——辉瑞的甲苯磺酸利特昔替尼为重度斑秃患者提供了全新的治疗选择，同时，这也是全球首款针对患有严重斑秃的青少年的治疗方法。药融云数据显示，截至目前，全球只有两种JAK抑制剂获批用于治疗斑秃，即巴瑞替尼和利特昔替尼。利特昔替尼是JAK3/TEC激酶家族双通道抑制剂，每日仅需口服一次，通过阻断ATP结合位点，不可逆地抑制JAK3和TEC激酶家族。从作用机制来看，利特昔替尼可阻断信号分子和免疫细胞活性，与第一代泛JAK抑制剂相比，在降低毒性方面更有优势，曾被国药监局认定为突破性疗法。表2.2023年中国获批的小分子新药来源：国盛证券除了已获批上市的小分子新药， 2023年license out的国产小分子药都值得关注，比如和黄医药的呋喹替尼,以首付款4亿美元出让给武田制药；诚益生物的ECC5004，以首付款1.85 亿美元售让给阿斯利康；英矽智能的ism3091，以0.8亿美元首付款出售给Exelixis；赞荣医药的ZN-A-1041，以0.7亿美元首付款出售给罗氏，以及和誉医药将Pimicotinib以0.7亿美元授权给Merck KGaA等。显而易见，全球小分子创新药近两年有升温回暖趋势，而我国药监局对创新品种的开放并包、积极鼓励发展的态度始终未变，相信在全球药企的共同努力下，小分子创新药将继续蓬勃发展，迎来更广阔的明天。References参考文献1、20231224-国盛证券-医药生物行业周报：国内&海外创新药2023年发生了什么？2024年有哪些亮点？2、20231203-国联证券-医药生物行业周专题：为何出海成为近期焦点？3、20231215-东海证券-2024年度投资策略报告会_医药生物行业年度策略：多重筑底，向阳而生ENDIDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛议程发布（点击图片查看）：合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389