tissue factor x prothrombin

学术前沿 单细胞结合空间转录组的研究思路和案例分享 ——肿瘤免疫研究领域（下） 01 引言 单细胞转录组测序是在单个细胞水平进行高通量转录组测序的一项技术，其能有效解决细胞异质性以及之前bulk RNA-seq被掩盖的种种问题。随着该技术在分辨率和通量方面的不断优化，研究者从异质性样本中分析细胞类型特异性基因调控网络的能力也相对提高，但是在细胞的空间位置水平尚有欠缺。空间转录组技术于2020年被《自然》杂志评为年度技术，可以解析时间和空间维度上单个细胞的基因表达模式，以及细胞类群的空间位置关系及生物学特征。其原理是将空间条形码寡核苷酸引物固定在载玻片上，然后将组织贴于载玻片实现组织内转录组序列的捕获与检测。随着10x Genomics的空间Visium技术的登场和不断更新加强，单细胞联合空间转录组的研究如火如荼的开展，遍布了遗传、发育、肿瘤、免疫等多个生物科研和医学热门领域。 一、研究目的 1.某肿瘤中，整体的细胞图谱、空间图谱及细胞间机制探索。 2.某肿瘤中，不同进展期（病变期）、不同亚型、特殊基因表达或原发灶与转移灶样本之间差异机制探索。 3.某肿瘤中，肿瘤对治疗方案的疗效应答中的差异机制探索。 二、样本选择 1. 某癌种中，根据其样本类型的特殊性，选择一定数量的样本，包括新鲜组织、冰冻组织或石蜡样本。 2. 某癌种中，根据原发灶和转移灶、免疫类型（浸润型、沙漠型、排斥型）、基因表达（阴/阳）或不同病理亚型的分组取样。 3. 某癌种中，根据PD1免疫药物治疗/靶向药物治疗/常规放化疗等治疗药物，新辅助、转化治疗等方案，选取应答/无应答、治疗前/治疗后的样本分组取样检测。 三、研究方法 1.主要研究方法：主要应用在发现探索阶段的方法,一般包括流式细胞技术(Facs)、单细胞组学（scRNA-seq）、空间转录组(visium HD)、多重免疫荧光染色(mIF)、探针原位杂交（Xenium）等； 2.其他辅助方法：辅助研究方法应用在机制验证方面，会根据验证模型的不同水平，比如细胞水平、动物模型、人源组织、类器官、网络数据库等等，对应各种生物检测分析方法并没有固定的思路。 四、分析思路 1.单细胞图谱：细胞类型的空间分布特征，亚群的图谱分类； 2.空间图谱绘制：细胞类型的空间分布特征，亚群的定位； 3.各个亚群细胞中的特征，寻找对比差异显著的细胞亚群，从剖析细胞/基因功能空间动态变化、空间细胞分化规律（拟时序）去分析细胞发生的机制和可能作用； 4.各类细胞亚群的相关性，通过细胞通讯、ST定位以及IHC或mIF等图像直观证明细胞亚群间特异的互动关系； 5.实验验证靶点和机制：细胞水平、类器官水平、动物模型水平做敲除干预治疗等验证。 五、文献分享 案例1 《单细胞和空间转录组分析揭示了肝转移性结直肠癌的细胞异质性》 发表期刊：Cell，影响因子：11.5 研究背景：结直肠癌(CRC)是世界上第三大最常见的恶性肿瘤，而转移性 CRC 的生存率很低。CRC转移过程是一个多步骤的过程，包含了癌细胞和基质细胞之间的交流通过分泌细胞因子、生长因子和蛋白酶来促进转移性扩散，从而重塑肿瘤微环境。TME 的细胞组成非常复杂，包括多种成纤维细胞和免疫细胞，它们在癌症逃避、转移和治疗反应中发挥着重要作用。癌症相关成纤维细胞（CAF）是许多类型恶性肿瘤（包括 CRC、乳腺癌和胰腺癌）的主要基质细胞成分。为了全面绘制结直肠癌和匹配的肝转移的细胞景观，研究人员使用scRNA-seq结合空间转录组(ST)和免疫组织化学(IHC)染色以及流式细胞术生成了高分辨率的细胞图谱。 检测技术组合：流式细胞术、单细胞转录组、空间转录组 样本类型：1. 6例CRC患者的27份样本，包括原发性结直肠癌(CC)、邻近正常结直肠粘膜(CN)、肝转移(LM)、邻近正常肝组织(LN)和外周血(PB)五种组织类型用于单细胞转录组检测。 2. 6例CRC患者，包含4例CRC原发性肿瘤（C1至C4）和2例肝转移性肿瘤（L1和L2）采用空间转录组。 主要结果： 1.根据免疫和非免疫细胞群，分别展示了CRC原发肿瘤和CRC肝转移性肿瘤的单细胞转录组图基本分类，以及原发和转移的差异。 Fig.1.CRC原发及肝转移中的全球细胞景观 2.CRC原发性肿瘤和CRC源性肝转移性肿瘤的空间分布 在ST组织中鉴定出B细胞、 T细胞、 NK细胞、浆细胞、髓样细胞、肿瘤细胞、成纤维细胞和内皮细胞。这些细胞簇的比例和分数在每个地区都不同。与C1、C3和C4的肿瘤旁组织相比，肿瘤组织中浆细胞的比率降低。 Fig.2.空间转录组样本的细胞鉴定 3.原发性肿瘤和肝转移性肿瘤之间肿瘤细胞的转录组异质性 亚聚类分析揭示了肿瘤细胞的不同分化谱系。在各群中鉴定出簇状细胞的分化标志基因。肿瘤细胞群的异质性表明肿瘤细胞的分化潜力。 为了进一步研究不同肿瘤细胞簇的功能通路和转录程序，进行了基因集变异分析（GSVA）和转录因子（TF）分析。结果显示，表明CA2可能是TME中的干细胞亚群。 Fig.3.原发性和转移性肿瘤细胞的转录组特征和异质性 4.TME重塑髓系细胞的组成 鉴定出三种髓系细胞：单核细胞/巨噬细胞、树突状细胞和肥大细胞。使用亚聚类分析确定了8个单核细胞/巨噬细胞簇和3个常规DC（cDC）簇，GSVA分析显示，Mac_SPP1亚群参与了与炎症反应相关的通路。拟时序显示Mac_CXCL9 和 Mac_SPP1 亚群均发生终末分化，表明它们是肿瘤激活的Mac亚群。cDC_LAMP3 亚群还表现出高水平的成本刺激分子CD40CD80和CD86 表达，它们是DC成熟的标志物。在LM中，cDC_LAMP3亚群的比例显著增加表明肿瘤细胞对TIME的重塑作用。 Fig.4.骨髓细胞的免疫景观 5.CXCL13T 细胞在肝转移性肿瘤中富集 在 T 细胞中，7个CD8 T细胞簇、5个常规CD4 T（cCD4）细胞簇和2个调节T细胞簇被识别。从细胞比例显示，无论是CD8还是CD4的T细胞，LM的CXCL13T细胞子集比例都很高。GSVA分析显示，CD8_CXCL13亚群富含T细胞增殖通路，CD4_CXCL13 亚群富含G细胞+2-M检查点通路。用流式细胞术鉴定了CD69+CD103+CD8+T细胞。CC和LM的CD69+CD103+CD8+T细胞的Ki67表达水平均高于其他CD8+T细胞。然而，来自CN和LN的不同CD8+T细胞亚群的增殖特性几乎相同。 Fig.5.CXCL13+T细胞在肝转移瘤中富集 6.CXCL13 T细胞与CRC患者的良好预后相关 在上图验证CD8_CXCL13细胞可能是肿瘤激活的亚群。进一步对CD8_CXCL13子集的特征做深入研究。与其他亚群相比，在CD8_CXCL13亚群中观察到高水平的耗竭标志物，且耗竭表型表明它们的肿瘤反应性。IHC难以检测组织中的CXCL13，因此选用CD69和CD103标记CXCL13细胞，结果显示该群T细胞比肿瘤组织中的其他CD8 T细胞更接近CK19肿瘤细胞。将基因表达综合（GEO）队列中的CRC患者分为CXCL13+高和CXCL13低组，发现CC中 CXCL13 的较高表达预示着更好的总生存期。 Fig.6. CXCL13+ T细胞的特性及预后影响 7.成纤维细胞的不同亚群存在于 CRC 的原发性和肝脏转移性肿瘤中 在CRC的TME中鉴定出8个具有不同基因表达模式的成纤维细胞簇，然后研究人员对各类成纤维细胞分别做了转录组数据比较、IHC组化、拟时序分析、以及ST分析，在CRC原发性和肝转移性肿瘤之间观察到不同的表型谱和成纤维细胞的高度可变频率，这表明在不同癌症环境中TME内的细胞异质性。 Fig.7. 原发性和转移性肿瘤中成纤维细胞的转录组特征和异质性 8.在原发性肿瘤中富集的 F3 表达成纤维细胞亚群分泌促肿瘤因子，并与 CRC 患者的不良预后相关 为了研究富含CC和LM的不同成纤维细胞对TME 的重塑，研究人员分析了F2_MCAM和F4_F3的特征。通过差异基因富集以及F4_F3细胞与肿瘤细胞之间揭示了通过NRG1和Erb-B2受体酪氨酸激酶3 （ERBB3）通路进行串扰。在ST中发现了两类细胞 F3与NRG1的共定位并通过transwell细胞实验迁移证明。最后在预后数据中发现F3和NRG1 高表达水平的CRC患者总生存期较差。 Fig.8. F3+成纤维细胞的特性及预后影响 9. LM的TME中表达MCAM的成纤维细胞通过Notch 信号通路调节CD8_CXCL13细胞的产生 之前发现RBPJ在LM中的表达与CXCL13和ITGAE呈正相关。为了进一步了解两个亚群受到什么类型的细胞调节Notch信号，采用cellphoneDB分析，在内皮细胞中E2_DLL4亚群与CXCL13+ T细胞的相互作用最强，在成纤维细胞中F2_MCAM簇通JAG1-NOTCH1与CD8_CXCL13和CD4_CXCL13亚群相互作用。由于TME中成纤维细胞的分散分布模式，推测F2_MCAM亚群有助于CXCL13+ T细胞中Notch信号的激活。此外根据LM中F2_MCAM的比例高低，发现F2_MCAM高组患者LM中CD8_CXCL13亚群的浸润评分更高，并在ST中得到了验证，使用JASPAR预测表明RBPJ可能作TF影响CXCL13的表达。 Fig.9. TME中的NOTCH信号调节CD8_CXCL13细胞的生成 10.ST组织中的细胞间相互作用网络 原发性肿瘤和肝转移性肿瘤ST中不同簇之间的细胞相互作用，表明ERBB3-NRG1相互作用在原发性肿瘤发生和转移中的潜在作用，发现在CRC原发肿瘤中富集的F3成纤维细胞可以通过产生各种促肿瘤因子（包括 NRG1）来调节发展和/或迁移，这些因子与肿瘤细胞上表达的ERBB3相互作用以发挥其促肿瘤功能。 Fig.10. ST组织中的细胞配体和受体相互作用 案例2 《空间和单细胞转录组学揭示了HNSCC中与癌症相关的成纤维细胞亚群限制了CD8+ T细胞的浸润和抗肿瘤活性》 发表期刊：Cancer Research，影响因子：12.5 样本类型：5例头颈部鳞状细胞癌HNSCC癌和癌旁组织； 技术组合：单细胞RNA转录组、空间转录组、免疫组化、免疫荧光、其他等等； 研究背景：免疫治疗可以延长一些HNSCC患者的生存期，但应答率仍然很低。阐明肿瘤微环境中cd8+t细胞浸润和功能障碍的关键机制有助于最大限度地发挥免疫治疗HNSCC的益处。CD8+T细胞与包括CAFs在内的其他类型细胞之间的相互作用决定了CD8+T细胞如何在这一动态TME中发挥作用，本研究对五对肿瘤和邻近组织的不同免疫浸润和单细胞RNA测序的HNSCC标本进行了空间转录组学分析，揭示了与cd8 + t细胞浸润限制和功能障碍相关的特定癌症相关成纤维细胞(CAF)亚群。 技术路线： 主要结果： 1. HNSCC肿瘤组织对CD8+T细胞具有招募趋化作用，CD8+T细胞存在于肿瘤基质中，且免疫排斥型的HNSCC中CD8a+被受限无法浸润到肿瘤巢中； Fig 1.CD8+T细胞在不同HNSCC肿瘤亚型中的分布 2.MHC-IhiCAFs（5亚群）是肿瘤组织中区别于癌旁组织的最主要的CAFs亚群，高表达CXCLs和MHC-I增强了CAFs与CD8+T的结合，且可通过限制CD8+T细胞的抗肿瘤能力造成预后不良； Fig 2.HNSCC肿瘤及邻近组织成纤维细胞的整体分析 3. MHC-IhiCAFs中存在LGALS9（编码galectin-9蛋白）的富集，大部分HNSCC肿瘤基质中均存在galectin-9蛋白的表达；MHC-IhiCAFs中galectin-9蛋白的表达依赖于干扰素信号； Fig3. TCF1 ~ GZMK ~ CD8 + T细胞与galectin-9的CAF细胞呈负相关 4.在CAFs中敲减LGALS9表达会降低CD8+T表达免疫检查点分子，同时促进干性和细胞毒性分子的表达，且动物实验证明Gal-9+CAFs促进干细胞样CD8+T细胞耗竭转化。 图4. 动物实验验证MHC I类的高表达限制了cd8+T细胞的抗肿瘤功能 案例3 《上皮细胞激活成纤维细胞促进食管癌的发展》 发表期刊：Cancer cell，影响因子：48.8 样本类型：29例ESCC患者79个多期食管病变的正常上皮、癌前病变和癌组织； 技术组合：单细胞RNA转录组、空间转录组、免疫组化、免疫荧光、其他等等； 研究背景：食管鳞状细胞癌(ESCC)的发展经历了多阶段上皮癌的形成，即从正常上皮、低级别和高级别上皮内瘤变到浸润性癌。然而，癌前病变如何发展为癌机制尚未可知。 主要结果： 1.ESCC多阶段肿瘤发生过程各种细胞类型图谱分析 Fig 1.单细胞转录组学分析揭示了ESCC多阶段肿瘤发生过程中的各种细胞类型 2.上皮细胞中ANXA1的功能失调可能是ESCC肿瘤发生中至关重要的事件； Fig 2.上皮细胞在ESCC肿瘤发生过程中逐渐抑制ANXA1表达 3.ESCC肿瘤发生过程中上皮细胞与成纤维细胞的相互作用，食管上皮细胞产生的ANXA1功能的丧失可能导致NF-CAF转化； Fig 3.上皮细胞抑制ANXA1可促进NF向CAFs转化 4.KLF4、KLF5、CEBPB和FOXA1与ANXA1的RNA水平呈正相关，细胞实验发现只有靶向KFL4的SiRNA可显著抑制ANXA1表达，KLF4调节ANXA1转录，促进NFs向myCAF的转化。 图4.在体外和体内，抑制上皮细胞ANXA1可促进myCAF的激活 参考文献： [1]Wang F, Long J, Li L, Wu ZX, Da TT, Wang XQ, Huang C, Jiang YH, Yao XQ, Ma HQ, Lian ZX, Zhao ZB, Cao J. Single-cell and spatial transcriptome analysis reveals the cellular heterogeneity of liver metastatic colorectal cancer. Sci Adv. 2023 Jun 16;9(24):eadf5464. doi: 10.1126/sciadv.adf5464. Epub 2023 Jun 16. PMID: 37327339; PMCID: PMC10275599. [2]Li C, Guo H, Zhai P, Yan M, Liu C, Wang X, Shi C, Li J, Tong T, Zhang Z, Ma H, Zhang J. Spatial and Single-Cell Transcriptomics Reveal a Cancer-Associated Fibroblast Subset in HNSCC That Restricts Infiltration and Antitumor Activity of CD8+ T Cells. Cancer Res. 2024 Jan 16;84(2):258-275. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-1448. PMID: 37930937; PMCID: PMC10790129. [3]Chen Y, Zhu S, Liu T, Zhang S, Lu J, Fan W, Lin L, Xiang T, Yang J, Zhao X, Xi Y, Ma Y, Cheng G, Lin D, Wu C. Epithelial cells activate fibroblasts to promote esophageal cancer development. Cancer Cell. 2023 May 8;41(5):903-918.e8. doi: 10.1016/j.ccell.2023.03.001. Epub 2023 Mar 23. PMID: 36963399. 本文由 科研学术部 何鼎 提供

▎药明康德内容团队编辑 Sagimet Biosciences公司日前宣布，在研疗法denifanstat治疗代谢障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的2b期临床试验FASCINATE-2的结果在《柳叶刀》子刊The Lancet Gastroenterology & Hepatology上发表。试验结果显示，denifanstat在疾病活动、MASH缓解和肝纤维化方面均实现了具有统计学显著性和临床意义的改善，支持这一疗法进入3期临床试验。 报告显示，denifanstat在第52周与安慰剂相比，在两个主要临床终点上均显示出显著改善。有36%的denifanstat组患者达成MASH缓解且不伴肝纤维化恶化，并且非酒精性脂肪肝活动评分（NAS）降低≥2分，与之相比，安慰剂组这一数值仅为13%（p=0.002）。此外，有52%的denifanstat组患者的NAS降低≥2分且无肝纤维化恶化，安慰剂组患者这一数值为20%（p=0.0001）。 ▲Denifanstatin达试验主要终点（图片来源：参考资料[3]） 此外，尽管超过一半的患者同时使用了他汀类药物，denifanstat治疗仍显著降低了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），尤其是在基线水平≥100 mg/dL的患者中。第52周时，denifanstat治疗组患者的甘油三酯（TG）水平略有升高，这主要是由于多不饱和（polyunsaturated）脂肪酸增加而饱和脂肪酸减少，这与心血管健康相关。 安全性方面，与之前的研究一致，未观察到与治疗相关的严重不良事件（SAEs），大多数不良事件（AEs）为轻度至中度（1级和2级）。研究中未出现3级及以上与治疗相关的不良事件，且未出现药物性肝损伤信号。 Denifanstat为一款口服、选择性的脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂。它已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗伴有中度至重度肝纤维化（即F2至F3期纤维化）的非肝硬化MASH患者。目前该公司准备在2024年底前启动denifanstat的3期临床试验。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Sagimet Biosciences Announces Publication of Results from Phase 2b FASCINATE-2 Clinical Trial of Denifanstat in Biopsy-Confirmed F2/F3 MASH in The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Retrieved October 14, 2024, from https://ir.sagimet.com/news-releases/news-release-details/sagimet-biosciences-announces-publication-results-phase-2b [2] Loomba et al., (2024). Denifanstat for the treatment of metabolic dysfunctionassociated steatohepatitis: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial.   The Lancet Gastroenterology & Hepatology. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(24)00246-2 [3] Sagimet Biosciences Corporate Presentation January 2024. Retrieved January 22, 2024 from https://ir.sagimet.com/static-files/df000576-3450-4a62-9b8a-2ce2bea46f94 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

作者｜momo 截止目前，FDA已经批准35款新药上市，其中多款药物具有里程碑意义。    01   2024年FDA已批准药物 1.1.Zelsuvmi (berdazimer) 适应症：局部传染性软疣 批准日期：2024年1月5日 企业：Novan Inc. 1.2.Exblifep (cefepime and enmetazobactam) 适应症：尿路感染 靶点：LACTB、PBP 批准日期：2024年2月22日 企业：Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. 1.3.Letybo (letibotulinumtoxin a-WLBG) 适应症：中度至重度眉间纹的外观改善 靶点：BoNT/A 批准日期：2024年2月29日 企业：Hugel Inc. 1.4.Tevimbra (tislelizumab-JSGR) 适应症：不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌 靶点：PD-1 批准日期：2024年3月13日 企业：百济神州 1.5.Rezdiffra (resmetirom) 适应症：中晚期非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎 靶点：THR-β 批准日期：2024年3月14日 企业：罗氏 1.6.Tryvio 适应症：高血压 靶点：ET-A、ET-B 批准日期：2024年3月19日 企业：Idorsia. 1.7.Duvyzat 适应症：杜氏肌营养不良症 靶点：HDAC 批准日期：2024年3月21日 企业：Italfarmaco Spa. 1.8.Winrevair (sotatercept-CSRK) 适应症：肺动脉高压 靶点：INHBA 批准日期：2024年3月26日 企业：Acceleron Pharma Inc. 1.9.Vafseo 适应症：成人慢性肾脏疾病引起的贫血 靶点：HIF 批准日期：2024年3月27日 企业：宝洁 1.10.Voydeya 适应症：阵发性夜间血红蛋白尿治疗血管外溶血 靶点：CFD 批准日期：2024年3月29日 企业：Achillion Pharmaceuticals Inc. 1.11.Zevtera (ceftobiprole medocaril sodium) 适应症：血液感染、细菌性皮肤和相关组织感染、社区获得性细菌性肺炎 靶点：PBP 批准日期：2024年4月3日 企业：Roche 1.12.Lumisight 适应症：乳腺癌荧光成像 批准日期：2024年4月17日 企业：Lumicell Inc., 杜克大学 1.13.Anktiva (nogapendekin alfa inbakicept-pmln) 适应症：膀胱癌 靶点：IL-15R 批准日期：2024年4月22日 企业：Altor Bioscience Corp. 1.14.Ojemda (tovorafenib) 适应症：复发或难治性儿童低级别胶质瘤 靶点:RAF 批准日期：2024年4月23日 企业：Viracta Therapeutics Inc. 1.15.Xolremdi (mavorixafor) 适应症：治疗12岁及以上患有WHIM综合征的患者 靶点：CXCR4 批准日期：2024年4月26日 企业：赛诺菲 1.16.Imdelltra (tarlatamab-dlle) 适应症：广泛期小细胞肺癌 靶点：CD3E、DLL3 批准日期：2024年5月16日 企业：Amgen Inc. 1.17.Rytelo (imetelstat) 适应症：低危骨髓增生异常综合征伴输血依赖性贫血 靶点：Telomerase 批准日期：2024年6月6日 企业：Geron Corp. 1.18.Iqirvo (elafibranor) 适应症：原发性胆汁性胆管炎 靶点：PPARɑ/γ 批准日期：2024年6月10日 企业：Genfit SA 1.19.Sofdra (sofpironium) 适应症：原发性腋窝多汗症 靶点：AChR 批准日期：2024年6月18日 企业：Bodor Laboratories Inc. 1.20.Piasky (crovalimab-akkz) 适应症：阵发性睡眠性血红蛋白尿症 靶点：C5 批准日期：2024年6月20日 企业：Sino-Foreign Pharmaceutical Co., Ltd. 1.21.Ohtuvayre（Ensifentrine） 适应症：治疗慢性阻塞性肺病 靶点：PDE3/4 批准日期：2024年6月26日 企业：Verona Pharma. 1.22.Kisunla（Donanemab-azbt） 适应症：阿尔兹海默病 靶点：pGlu3Aβ 批准日期：2024年7月2日 企业：lilly 1.23.Leqselvi（Deuruxolitinib） 适应症：严重斑秃 靶点：JAK 批准日期：2024年7月25日 企业：Sun Pharmaceuticals 1.24.Voranigo（vorasidenib） 适应症：IDH1或IDH2易感突变的2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤。 靶点：IDH1、IDH2 批准日期：2024年8月6日 企业：Servier Pharmaceuticals 1.25.Yorvipath（palopegteriparatide） 适应症：甲状旁腺功能亢进 批准日期：2024年8月9日 企业：ascendis Pharma. 1.26.Nemluvio（nemolizumab-ilto） 适应症：结节性痒疹 靶点:IL-31 批准日期：2024年8月12日 企业：Galderma Pharma. 1.27. Livdelzi（seladelpar） 适应症：原发性胆汁性胆管炎 靶点：PPAR-δ 批准日期：2024年8月14日 企业：Gilead Sciences 1.28.Niktimvo（axatilimab-csfr） 适应症：慢性移植物抗宿主病 靶点CSF-1R 批准日期：2024年8月14日 企业：Incyte/Syndax制药 1.29.Lazcluze（lazertinib） 适应症：非小细胞肺癌 靶点：EGFRm 批准日期：2024年8月19日 企业：强生 1.30.Ebglyss（lebrikizumab-lbkz） 适应症：中度至重度特应性皮炎 靶点：IL-13 批准日期：2024年9月13日 企业：lilly 1.31.Miplyffa（arimoclomol） 适应症：C型尼曼-匹克病 靶点：HSP 批准日期：2024年9月20日 企业：Zevra Therapeutics 1.32.Aqneursa （levacetylleucine） 适应症：儿童和成人C型尼曼匹克病 批准日期：2024年9月24日 企业：IntraBio. 1.33.Cobenfy（xanomeline and trospium chloride） 适应症：成人精神分裂症 靶点：M1-和M4-选择性毒蕈碱受体 批准日期：2024年9月26日 企业：百时美施贵宝 1.34.Flyrcado（flurpiridaz F 18） 适应症：评估心脏血流阻塞（心肌缺血）和心脏病发作（心肌梗塞） 批准日期：2024年9月27日 企业：GE HealthCare 1.35.Tevimbra（Tislelizumab） 适应症：不可切除或转移性食管鳞状细胞癌 靶点：PD-1 批准日期：2024年10月4日 企业：百济神州   02   2024年FDA批准的突出药物 Voranigo（vorasidenib）这种双重IDH1/IDH2抑制剂处理导致癌细胞代谢变化的突变。它被批准用于2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤，这是一种生长缓慢的脑肿瘤，具有显著的风险。这是一个突破，因为它直接针对驱动肿瘤生长的突变，提供了一种更有效的治疗选择，可以延缓疾病进展，减少对辐射等侵入性治疗的依赖。 Niktimvo（Axatilimab）是一种CSF-1R单克隆抗体，通过限制巨噬细胞活性来治疗cGVHD，巨噬细胞在免疫应答中起着至关重要的作用。这种疗法对患有cGVHD的患者至关重要，这是干细胞移植后的一种严重并发症，通常对现有治疗无效。它提供了一种更有针对性的策略来改善患者的生活质量。 Cobenfy作为Xanomeline和Trospium Chloride这种联合治疗方法，通过调节毒蕈碱受体，为治疗精神分裂症带来了新的途径。通过平衡大脑中的神经递质活动，它解决了这种疾病的阳性和阴性症状，这使得它对那些用其他药物都没有成功的患者特别有价值。它的双重机制提供了更全面的症状管理，改善了那些受这种具有挑战性的精神健康状况影响的结果。 Rezdiffra（resmetirom）是一款甲状腺激素受体（THR）-β口服选择性激动剂，THR-β在肝脏中高度表达，能够调节脂代谢，降低LDL-C、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白。此外，THR-β还能通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，从而减少肝脏脂肪。Rezdiffra用于治疗患有中重度肝纤维化（F2至F3期）的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者，成为FDA批准的首款NASH疗法，具有里程碑意义。 Anktiva是一款IL-15超级激动剂。IL-15通过影响自然杀伤（NK）细胞和免疫T细胞的发育、维持和功能，在免疫系统中发挥着至关重要的作用。Anktiva由与IL-15受体α/IgG1 Fc融合蛋白结合的IL-15突变体（IL-15N72D）组成。它与βγ T细胞受体结合，直接特异性刺激CD8阳性T细胞和NK细胞，同时避免刺激调节性T细胞（Treg）。与天然、非复合IL-15相比，Anktiva在患者体内具有更优的药代动力学特性，且能在淋巴组织中存在更长时间，表现出增强的抗肿瘤活性。Anktiva在2019年获FDA授予突破性疗法认定，用于与BCG联合治疗此前对BCG应答不佳的非肌层浸润性原位膀胱癌患者。 参考资料 [1]Novel Drug Approvals for 2024 | FDA [2]百济神州官网 BiG近期会议 10月26日，第三届生物计算大会保留栏目-第二届吐槽大会即将再度来袭！本届吐槽大会将围绕投融资、行业心态、年轻人，及AI等热门话题展开策划，通过移幕换景，大咖带新秀，让更多80-00后的行业亲历者来到聚光灯下，邀与会嘉宾一同探讨AI+Biomed的融合之道！ 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？