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深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话18116036798目前，治疗肿瘤的主要手段有手术切除、放射治疗和化学药物治疗。化疗药物不仅杀伤肿瘤细胞，同时也作用于广泛的正常细胞，产生各种各样的毒副作用。而化疗药物的耐药性也是其不能有效治疗肿瘤的原因。因此，研制高效、低毒副作用的抗肿瘤药物显得尤为重要。与传统化疗药物相比，多肽类药物具有分子量小、对肿瘤敏感、不易耐药、成本低等特点，这使得多肽类药物受到了国内外的积极研究与开发，此外，多肽也是肿瘤抗原中起作用的主要成分，多肽疫苗的研发也将为肿瘤患者带来希望。本文就多肽药物抗肿瘤的作用机制及多肽作为免疫检查点阻断剂的最新研究进展进行总结，一起来看看吧！一、多肽药物的抗肿瘤机制多肽是以氨基酸为基本单位组成的分子，分子量一般在10 KDa以下，介于化学小分子与生物制品之间，其主要特点是选择性高、作用浓度低。1、调节免疫功能 肿瘤免疫治疗是通过人体自身免疫系统对肿瘤做出反应，从而达到治疗癌症的目的。作为一种生物疗法，免疫治疗已成为除了手术治疗和放化疗之外的第4种重要的肿瘤治疗手段。免疫应答可以分为特异性免疫应答和非特异性免疫应答。非特异性免疫又称固有免疫，固有免疫细胞包括巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞等，通过模式识别受体或有限多样性抗原识别受体对病原体等识别结合产生非特异性抗肿瘤等作用。Sun 等[18] 研究表明不同浓度的杏鲍菇菌丝体（PEMP）多肽能够刺激巨噬细胞释放NO、H2O2和TNF-α等抑制癌细胞的增殖，增强巨噬细胞的吞噬能力从而发挥抗肿瘤的作用。 特异性免疫应答可以分为T淋巴细胞介导的适应性免疫即细胞免疫和B淋巴细胞介导的体液免疫2种。T细胞可以分为CD4+T细胞和CD8+T细胞，在 特异性抗原部位发挥效应功能的主要是细胞毒性T 淋巴细胞（CTL）。CTL 是细胞免疫的主要效应细胞，特异性地杀伤胞内病原体感染细胞和肿瘤细胞等。Sun等研究开发人类磷脂酰乙醇胺结合蛋白4（hPEBP4）衍生的免疫原性肽来诱导针对乳腺癌的抗原特异性CTL，并鉴定了一种新的免疫原性肽 P40-48（TLFCQGLEV），其能够在 HLA-A2.1/Kb 转基因小鼠以及来自乳腺癌患者的外周血淋巴细胞中引发特异性CTL应答。用2种类似物接种诱导的CTL的继承性转移比天然肽更有效地抑制肿瘤生长。Xie等通过HLA结合预测算法搜索来自Eps8蛋白的新型人类白细胞抗原（HLA）-A*2402 限制性表位，来自 Eps8 的新的 HLA-A*2402 限制性表 的肽327（EFLDCFQKF）、534（KYAKSKYDF）和755（LFSLNKDEL）诱导肽特异性CTL分泌更高水平的IFN-γ并显示出增强的抗恶性癌细胞的细胞毒活性，通过抑制Eps8/EGFR相互作用，肽327和TAT327可以作为新的肽抑制剂，这可以提供治疗各种癌症的创新方法。B细胞作为体液免疫的主要细胞，其对肿瘤具有双重作用，即促进抗肿瘤反应和诱导免疫耐受。根据功能的不同，B细胞可分为效应性B细胞和调节性B细胞。其中调节性B细胞（Bregs）与肿瘤的关系十分密切，其肿瘤免疫中的作用机制主要有以下几个方面：一方面，Bregs可以通过分泌IL-10，减少Th1细胞和Th17等T细胞的分化，减少肿瘤抑制性细胞因子的表达从而促进肿瘤的生长；另一方面，Bregs可以通过分泌TGF-β、协同共刺激分子和IL-10一同诱导 Tregs的产生，从而通过Tregs抑制免疫效应细胞的功能以此保护肿瘤细胞。效应性B细胞分又1型和2型2种亚型。其中1型效应性B细胞（Be1）主要产生TNF-α、IFN-γ和IL-12等促炎细胞因子发挥抗肿瘤的作用；而2型效应性B细胞（Be2）主要产生IL-4、IL-13等细胞因子，Th2细胞反应有关。Huang等研究表明单独CpG足以抑制BRAF抑制剂诱导的抗肿瘤反应，表明在接受基于CpG的肽疫苗的小鼠中观察到的BRAF抑制剂的抗肿瘤活性受损主要取决于使用CpG。CpG增加了循环B细胞的数量，这产生了增加量的TNF-α，这有助于BRAF抑制剂对肿瘤的抗性增加。常旭、欧红利对美洲大蠊的抗肿瘤作用及对荷瘤小鼠免疫功能的影响等方面进行了研究，表明了美洲大蠊多肽是通过提高荷瘤小鼠免疫功能来实现抗 肿瘤作用的机制。图片来源：摄图网2、抑制肿瘤新生血管形成 新生血管是肿瘤获取营养保证自身发展的重要途径，肿瘤血管生成是肿瘤诱导体内多种因子共同作用的结果，其中主要是促进因子和抑制因子共同作用的结果，正常情况下两者处于平衡状态。在多种的促进因子中血管内皮生成因子（VEGF）是血管生成的重要调节物，其受体（VEGFR）主要有VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3 3种。目前研究的抗肿瘤肽类药物在抑制血管生成方面的机制是多数学者研究的热点。例如，Qi等研究发现金属蛋白酶-3（TIMP-3）的组织抑制剂通过其阻断VEGF与其受体VEGFR-2的结合的能力，是VEGF介导的血管生成和新血管形成的有效抑制剂。Bracci 等研究的支链肽NT4结合HSPG并选择性靶向癌细胞和组织。NT4证明对内皮细胞增殖、迁移和管形成具有重要影响，特别是当由FGF2和凝血酶诱导时。此外，NT4对侵袭性肿瘤细胞迁移和侵袭具有重要作用。因此，抗肿瘤多肽类药物的抗血管生成机制为其成为肿瘤靶向药物的发展提供了线索。3、促进细胞凋亡 细胞凋亡又称细胞程序性死亡，是细胞正常死亡的主要方式，在清除细胞过程中起着重要的作用。当凋亡信号通路异常时就会出现多种疾病，其中就包括细胞癌变，细胞凋亡的抗性与肿瘤发生密切相关。在机体内，细胞凋亡有主要的2种途径：外源性通路，其主要是通过细胞表面的凋亡受体刺激激活的；内源性通路，除受凋亡信号激活外还有破坏线粒体膜完整性。与细胞凋亡密切相关的信号通路还有很多，比如Bcl-2家族和Fas/FasL途径。Bcl-2家族主要有2大类蛋白，一类为抗凋亡蛋白（Bcl-2），另一类为促凋亡蛋白（Bax），在肿瘤细胞中，抗凋亡蛋白（Bcl-2）过度表达导致细胞抗凋亡能力提高，肿瘤细胞的生长无法受到调控。多肽类药物诱导细胞凋亡可以通过影响Bcl-2家族蛋白。张丹等研究表明，美洲大蠊多肽可以通过上调Bax蛋白表达，下调Bcl-2蛋白表达，诱导人肝癌细胞SMMC-7721发生凋亡，从而抑制肿瘤细胞的增殖。因此，靶向调节Bcl-2家族成为治疗肿瘤的有效途径。另一个为 Fas/FasL 信号通路，是调节细胞凋亡的主要途径之一，Fas/FasL 信号通路的激活诱导细胞的凋亡。Kuo等研究表明从尼罗河罗非鱼中提取的低浓度海洋抗菌肽（AMP）MSP-4通过激活Fas/FasL信号通路诱导骨髓瘤MG63发生细胞凋亡从而发挥抗肿瘤作用。二、多肽作为免疫检查点抑制剂（一）单靶点多肽1、PD-1/PD-L1 多肽 高通量展示筛选技术在免疫检查点阻断肽的筛选中发挥着非常重要的作用。Tao等利用噬菌体展示技术筛选获得了靶向PD-1的多肽P-F4；Liu等利用同样的方法获得了靶向PD-L1的多肽CLP002；Li等首次利用细菌表面展示技术筛选获得了针对PD-L1的多肽TPP-1；Kamalinia等利用mRNA展示技术获得了PD-L1多肽SPAM。 然而，上述多肽均为L构型氨基酸组成的线性多肽，构象和抗酶解稳定性较差。为了获得构象更为稳定的多肽，环肽是一种较好的选择。2015 年，Maute 等利用酵母展示技术获得高亲和 PD-L1 的 PD-1 蛋白突变体，其亲和力是野生型 PD-1 的74000倍，该 PD-1 高亲和突变体已经被应用于靶向 PD-L1 多肽的设计。Jeong 等通过从上述 PD-1 蛋白突变体截取多肽片段，并利用树枝状大分子形成了多价的 PD-L1 多肽偶联物。无独有偶，Yin 等基于 PD-1 高亲和突变体，提出了 “多肽模拟设计”的概念，并设计了具有高亲和力和较 好抗肿瘤效果的 PD-L1 的大环肽 MOPD-1。PD-1/PD-L1 受配体相互作用是介导肿瘤免疫逃逸的关键因素之一，抑制其介导的负性信号通路能够打破机体已经建立的免疫耐受，并能使 PD-1 免疫细胞的功能耗竭得以改善。国内外已有多个课题组和公司也在研发 PD-1/PD-L1 的小分子药物，大多数小分子药物可以无障碍地进入细胞内部。与传统的放化疗相比，PD-1/PD-L1 的多肽阻断剂通常不会直接影响肿瘤细胞的增殖或迁移，而是通过调动免疫系统的功能而杀伤肿瘤细胞。此外，PD-1 主要在免疫耐受的维持阶段发挥作用，这意味着 PD-1/PD-L1 的阻断不会带来严重的不良反应。总之，PD-1/PDL1 的多肽阻断剂有望为肿瘤免疫治疗提供极具潜力的候选药物。2、其他免疫检查点多肽 以 PD-1/PD-L1 抗体为代表的基于免疫检查点阻断的肿瘤免疫治疗已经在临床治疗中取得了显著的效果。然而，在 PD-1 抗体治疗过程中，其他免疫检查点分子如 TIM-3 和 TIGIT 表达上调，会引起 PD-1 抗体治疗的适应性耐药。在黑色素瘤患者中，即便部分患者有较高的肿瘤突变负荷和炎性肿瘤微环境，TIGIT/PVR 通路仍会介导 PD-1 抗体治疗的耐药性。考虑到免疫反应的动态变化以及免疫检查点表达调控的复杂性，难以依靠任何单一的靶点实现最佳的治疗效果，针对其他免疫检查点通路的单抗药物研究也在进行中，而相关的多肽阻断剂研究也逐渐受到关注。 TIGIT/PVR 通路在肿瘤免疫抑制中发挥着重要的作用，阻断 TIGIT/PVR 能够增强 PD-1/PD-L1 阻断的治疗效果，并有望克服 PD-1/PD-L1 抗体治疗耐药。免疫检查点多肽阻断剂图片来源：参考文献[1]（二）双功能多肽 双特异性抗体是当前抗体药物研发的热点，已有多个双特异性抗体获得FDA批准用于临床研究。与双特异性抗体的作用相同，双功能多肽是将针对两个功能相关或互补的靶点的多肽分子进行偶联，偶联后的多肽不仅能够保留单靶点多肽的功能活性，还可以增加多肽的稳定性和半衰期。与单靶点多肽相比，双功能多肽可以同时针对生物体内不同的信号传导发挥功能，将不同靶点多肽进行合理设计还能够起到 1+1>2 的效果。相较于 双特异性抗体，双功能多肽的设计和合成更为简便。 （三）自组装多肽 通过合理的设计，特定序列的多肽自身也能够自组装构建药物递送系统。Wang 等利用具有自组装功能的 G7 肽（GNNQQNY）将靶向 CD3 的多肽与靶向整合素 αvβ3 的RGD肽连接形成双功能多肽 anti-CD3-G7-RGD，该多肽在靶向 T 细胞的 CD3 受体的同时，利用 G7 肽原位自主装形成纳米寡聚物的特性，诱导 CD3 受体寡聚化进而激活 T 细胞。不仅如此， 双功能肽的 RGD 序列能够引导 T 细胞精准地识别并杀伤肿瘤细胞。Lv 等使 pep-20 在肿瘤组织中原位组装形成纳米纤维，打破肿瘤细胞高表达的 CD47 所介导的“不要吃我”信号，增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬效应，有效抑制了肿瘤生长。另外，也可以利用纳米载体将其他药物与免疫检查点阻断肽进行一体化设计，起到协同作用。Zhu 等将D PPA-1 肽用于与化疗药物阿霉素（DOX）通过基质金属蛋白酶 2（MMP2）的特异性底物序列进行偶联，自组装形成酶响应性的纳米颗 粒，通过胞吞作用促进药物在肿瘤的累积和渗透， D PPA-1 肽和 DOX 通过 MMP2 响应性的释放，不仅可以充分发挥化疗药物对肿瘤的杀伤作用，而且D PPA-1 肽能够增强 T 细胞功能。Cheng 等设计了由 3-二乙基氨基丙基异硫氰酸（DEAP）、MMP2 底物序列 和D PPA-1 组成的两亲性肽，该多肽与吲哚胺 2，3-双加氧酶 1（IDO1）的抑制剂 NLG919 通过疏水作用组装成纳米颗粒。该纳米颗粒在肿瘤微环境中具有双重刺激依次响应的优点：首先，通过 EPR 效应在肿瘤部位富集，DEAP 序列在弱酸环境下发生质子化使得纳米 结构膨胀；进而，高表达的 MMP2 识别底物序列并彻底崩解纳米颗粒，释放D PPA-1 肽和 NLG919。该设计充分结合多肽及小分子药物的性质和肿瘤微环境的特点，联合 PD-1/PD-L1 阻断和 IDO1 抑制剂，协同增强肿瘤组织 T 细胞的功能，诱导强大的抗肿瘤免疫反应。（四）核素标记多肽 阻断免疫检查点的肿瘤免疫治疗效果与免疫检查点的表达情况密切相关。通过检测免疫检查点的表达水平对患者进行筛选能够促进精准治疗。免疫组织 化学是目前检测免疫检查点表达的金标准。然而，该方法无法实时量化全身的表达水平。而在肿瘤发生、进展以及治疗过程中，检查点分子的表达是高度动态变化的。在特定的肿瘤类型或转移灶中，免疫检查点的表达也具有高度异质性。在患者选择和疗效监测方面，以高灵敏度和分辨率进行全身非侵入性免疫检查点表达检测非常重要。正电子发射断层扫描（PET）作为一种无创水平成像技术，可用于实时、重复和所有病灶的动态检测。极大方便了临床上筛选可能受益的患者、对免疫治疗进行疗效评价以及及时地进行治疗策略的调整。PET 成像已广泛用于多种免疫检查点的示踪，包括多种与放射性核素标记的 PD-1/PD-L1、TIGIT、LAG-3 和 TIM-3 抗体等。放射性核素标记的免疫检查点抗体组织渗透能力不足，而且由于抗体本身的半衰期较长，往往需要较长的时间才能实现较强的组织富集。低分子量的多肽因具有适当的半衰期和较强的实体瘤渗透能力成为 PET 成像探针的理想候选。靶向 PD-1 或 PD-L1 的高亲和力多肽，尤其是 TPP-1 和 WL12 已被用于各种放射性核素标记的 PET 成像。目前，放射性标记的免疫检查点抗体或多肽在 PET 成像和光学成像中的应用已经进行了广泛的临床前和初步临床研究，显示出其作为患者分层、疗效 的动态监测和预后工具的潜力。其中，低分子量多肽作为诊断探针具有实体瘤渗透能力强、不良反应小、半衰期适宜的良好特性，在 PET 成像中的应用已经崭露头角，也将为肿瘤患者的临床诊断和辅助治疗提供有力的工具。写在最后：近年来，全球多肽药物的市场销售额保持快速增长趋势，多肽药物成为中国“十四五”期间生物医药研究的重点方向之一。但多肽药物目前面临的困难依旧存在，仍需要致力于设计更为简便、有效的修饰策略来提高多肽的结构稳定性。另外，目前虽然在多肽药物口服方面取得了一些进展，但是在临床应用和递送技术方面仍未取得显著突破，这些问题亟需研究者们 设计更为巧妙的方法来解决，从而进一步推动多肽药物的临床应用。END参考文献：[1]牛潇爽, 胡争, 周秀曼, 高艳锋. 多肽药物在肿瘤免疫治疗中的研究进展[J]. 中国肿瘤临床, 2023, 50(6)：271-277. doi:10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20221128[2]陈泽锋,白丽.抗肿瘤多肽类药物的来源及其机制的研究进展[J].免疫学杂志,2018,34(12):1099-1104.DOI:10.13431/j.cnki.immunol.j.20180171.[3]刘光照,张婕,殷润婷.抗肿瘤多肽的研究新进展[J].药学进展,2015,39(09):671-675.声明：本文出自医会宝编辑部，旨在为医疗专业人士传递更多医学信息。本文并不能取代医生的专业诊疗意见，如有罹患，需前往专业医院检查诊断。END深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话18116036798戳“阅读原文”立即报名多肽药物论坛吧!

近日，国家药监局公布的信息显示，江西施美药业股份有限公司的利伐沙班颗粒获批上市。截至目前，国内仅施美药业获得利伐沙班颗粒剂的药品注册证书（国药准字H20243387），原研拜耳尚未进口，施美药业按照化药3类申报生产，为首家获批并视同通过一致性评价的企业，填补了国内空白。01350亿抗凝血药市场迎来改良型利伐沙班颗粒新剂型伴随着中国社会老龄化和城市化进程的加快，居民患心脑血管疾病的危险因素逐渐增多，从而引发患病的比例和人数快速增长。据《中国心血管健康与疾病报告2022》，心血管病患者近3.3亿，在居民疾病死因构成中占比高达 44%，高于肿瘤及其他疾病，居于首位。全国每年因其死亡的人数超过 100 万，存活的患者中有 75%以上留有不同程度的残疾。而在心血管疾病防治方面，中国虽然目前已取得初步成效，但仍面临严峻挑战，心血管疾病患病率及死亡率仍处于上升阶段 。血栓性疾病作为心脑血管病的主要形式之一，具有高发病率、高复发率、高致残率、高死亡率的特征。除了血栓性疾病，还有许多其他疾病与血栓相关，例如心肌梗死、肺栓塞、心房颤动、脑梗死等，尤其是以栓塞和梗塞为主要诱因的心梗和脑梗是居民主要的死亡原因。目前临床上常用的抗血栓药物共分为三类：抗血小板药物、抗凝血药物以及溶栓药物。在中国市场，抗血栓药市场规模保持稳步快速增长的趋势。沙利文数据显示，未来五年，抗凝血药的销量增长仍将成为驱动行业市场规模扩张的首要原因。另据华经市场研究中心数据显示，近年来，国内抗凝血药物市场规模增长迅速，5年复合增长率达到16.19%。2018年样本医院抗凝血药物销售额为292亿元，占抗血栓药物销售额的41.35%。此外，抗血小板药及溶栓药市场规模也将获得快速成长。在此背景下，整体抗血栓药行业市场规模将以 13.1%的年复合增长率持续增长，到2023年，院内抗凝药市场规模有望上升至 350 亿元人民币。可以预见，今后全球市场对抗血栓药物的需求将会不断释放，整个抗血栓药行业有望迎来扩张，而这种扩张主要依靠抗凝血药市场的迅速增长。02利伐沙班颗粒剂尤其适合吞咽困难的老人、儿童和青少年患者利伐沙班是一种选择性凝血因子Xa抑制剂，通过竞争性抑制游离和结合的Xa因子，中断凝血级联反应的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生，发挥抗血栓作用。该原研药由拜耳和强生子公司西安杨森联合开发，2008年9月获EMA批准，2011年11月获FDA批准，2009年3月获NMPA批准用于成人择期全髋或全膝关节置换术后静脉血栓的预防，商品名拜瑞妥，随后又于2015年5月被NMPA批准用于治疗和预防深静脉血栓构成并预防肺栓塞以及房颤患者的卒中预防。利伐沙班片为2022年版国家医保乙类药品，同时已列入2018年版国家基药目录。根据新思界产业研究中心发布的《2022-2027年利伐沙班行业市场深度调研及投资前景预测分析报告》显示，利伐沙班是全球最畅销药物之一，2020年，利伐沙班全球销售额达到78亿美元以上；国内销售额也稳步增长，2020院内市场达到30亿元以上，2021年院内市场更是突破了38亿元。利伐沙班也是拜耳销售额最高的药品，根据拜耳公布数据显示，2020年，拜耳利伐沙班销售额达到45.15亿美元。利伐沙班无疑已经成为是全球最畅销的药物之一。此次施美药业作为国内首家获批上市的利伐沙班颗粒，为单剂量独立复合膜袋包装，装量准确，服用方便，依从性好。适应症为择期髋关节或膝关节置换术成年患者，以预防静脉血栓的形成（VTE）；同时用于治疗和预防深静脉血栓形成（DVT）肺栓塞（PE）以及非瓣膜性房颤患者，以降低卒中和体循环栓塞的风险。尤为值得一提的是，除了用于成人患者外，还专门批准了儿科和青少年人群的新适应症--用于18岁以下且体重为30kg~50kg及50kg以上的儿童和青少年静脉血栓栓塞症（VTE）患者经过初始非口服抗凝治疗至少5天后的静脉血栓栓塞症（VTE）治疗及预防VTE复发。截至目前，该药是中国唯一拥有成人、儿童和青少年患者三大人群静脉血栓栓塞症治疗及预防复发适应症的抗凝药物。颗粒剂剂型尤其适合吞咽困难的老人、儿童和青少年患者。此次施美药业利伐沙班改良型颗粒剂剂型的获批上市，将为利伐沙班在抗凝血药市场的持续发力保驾护航。03为数百万儿童及青少年静脉血栓栓塞症患者带来新的希望据上海交通大学附属儿童医院重症医学科专家张育才在《中国小儿急救医学》撰文介绍：ICU患者存在DVT（下肢静脉血栓）和PE（肺栓塞）高风险，成人ICU患者DVT的发生率可高达10%，PE的发生率可达2%～4%。脓毒症和脓毒性休克有可能增加这种并发症的风险。儿童从生理角度来看处于相对低凝状态，VTE（静脉血栓栓塞症）发生率较成人低。国外报道，儿童总体VTE总体发生率约0.07/10 000～0.14/10000，但在住院儿童患者中，VTE发生率可增加100～1000倍，高达58/10 000人。其中住院创伤儿童和(或)ICU患儿中DVT（下肢静脉血栓）发生率可达0.2%～6.2%，留置中心静脉导管、心脏疾病及感染患儿中DVT（下肢静脉血栓）发生率更高，Manlhiot等报告先天性心脏病和(或)心脏手术的患者，DVT发生率可达11%。此外，由于儿童VTE（静脉血栓栓塞症）大多早期临床表现不典型，容易造成漏诊和误诊，因此实际发生率应该更高。全美最佳10大儿童医院--约翰·霍普金斯儿童医院（JOHNS HOPKINS）官网刊登出的文章明确指出：总的来说，每10000个孩子中就有1个会出现这些问题。然而，它们在住院儿童中更为常见，大约每200名住院儿童中就有1人出现血栓。根据我国第七次人口普查公报及2021年我国卫生健康事业发展统计公报，我国18岁以下青少年及儿童近4亿，每年18岁以下青少年及儿童住院人次在0.8-1亿左右，由此可推算，儿童及青少年静脉血栓栓塞症的患者人群数量在百万左右。此次施美药业利伐沙班改良型颗粒剂的首家获批上市，将为数百万儿童及青少年静脉血栓栓塞症患者带来新的希望。关于施美药业改良型创新药和首仿药江西施美药业股份有限公司近年来在改良型创新药和填补国内空白市场的首仿药方面持续发力。根据CDE网站显示：2023年以来施美药业已经申报2类改良型创新药7个，其中2.3类改良型创新药5个，目前已经获得药物临床试验批准通知书4个。在首仿药方面，除本次获批上市的首仿药利伐沙班颗粒外，此前苯磺酸左氨氯地平片（2.5mg）首家通过一致性评价、培哚普利叔丁胺片（8mg）已经作为首仿获批上市，目前在CDE技术审评的厄贝沙坦氨氯地平片、替米沙坦氨氯地平片、依折麦布阿托伐他汀钙片、坎地沙坦酯氨氯地平片、塞来昔布片等品种均为首家申报，可望陆续拿下首仿。

精彩内容近年来，国家及地方省市大力开展短缺药“保供稳价”工作：上海定期公布部分短缺药全国平均价，符合价格低、急（抢）救、妇儿专科、注射剂等特征的品种备受关注；国家发文推进短缺药带量采购落地执行，广东、重庆、河南等多个省联盟集采先行试点，去甲肾上腺素、间羟胺......超10亿大品种频频上榜，华润、白云山、科伦等国内制药巨头强势突围。政策助力，为短缺药“保供稳价”自2018年4+7集采以来，国采或地方集采中，中选药生产厂商因断供、停产问题，而被取消集采资格的情况时有发生。加上近年新冠疫情冲击，经济仍处复苏阶段，部分企业因原料药价格上涨，工厂停产或减产、生产线等问题，产品无法正常生产而导致断供的情况也不计其数。为应对药品供应短缺，及时对市面上短缺药进行动态监控及调整，国家卫健委于2020年12月印发了《国家短缺药品清单》，重点针对6个国家短缺药和57个国家临床必需易短缺药，通过监测掌握药品供应和使用情况，及早预警，及时采取措施，以防止短缺情况发生。随后，多项相关保障短缺药供应的举措密集出台。如：自2021年起，国家卫健委定期公布“短缺药品保供稳价工作”执行情况，旨在从多方面持续完善制度设计、落实工作举措、提升保供能力，助力解决短缺药品供应保障等问题。国家卫健委公布的“短缺药品保供稳价工作”情况来源：国家卫健委官网，米内网整理不难发现，对于短缺药的保供稳价，国家也是铆足干劲，持续完善多部门药品信息协同监测机制，多维度提升药品的供应水平，加强重点药品的供应与监测。获批企业过百家，药品短缺的根本何在？2024年3月，国家卫健委公布了最新的“短缺药保供稳价近期工作情况”，其中提及：全链条保障短缺药稳定供应；加快推进短缺药审评审批；探索开展短缺药集中带量采购；工信部会同4部门联合印发《关于加强短缺药品和国家组织药品集中采购中选药品生产储备监测工作的通知》（下文简称《通知》），积极建立中央和地方两级常态短缺药储备，进一步加强监测预警，及时研判生产供应短缺风险。来源：国家卫健委官网《通知》内容明确，要求将对109个短缺药制剂、60个短缺药原料药以及240个国采中选药的生产企业进行生产储备监测，监测企业目录实施动态调整。109个易短缺药物（制剂）名单来源：工信部官网，米内网整理事实上，该名单是由国家早前发布《国家短缺药品清单》及《国家临床必需易短缺药品清单》品种进一步细分为109个制剂，其中注射剂占比接近90%。经查询发现，部分产品获批企业数多则上百家，但在临床供应上依然短缺，原因到底为何？比如葡萄糖酸钙，适用于治疗钙缺乏，急性血钙过低、碱中毒及甲状旁腺功能低下所致的手足搐搦症等。作为临床常用的钙补充剂，2022年该药在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端销售额超过7亿元；其中，注射剂市占比超九成，获批生产葡萄糖酸钙注射液的企业多达62家。2022年中国公立医疗机构终端葡萄糖酸钙剂型格局来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局然而，葡萄糖酸钙注射液临床供应仍存在短缺，这或与部分原料药企业对销售市场的垄断密不可分。2020年初，国家市场监督管理总局对3家葡萄糖酸钙原料药经销企业垄断行为作出行政处罚，共计罚没3.25亿元。通过市场整顿后，该药品的供应及价格虽逐步恢复正常，但此前造成的影响仍需时间“修补”。尿激酶为溶栓药，主要用于血栓栓塞性疾病的溶栓治疗，是一种临床急（抢）救短缺药。米内网数据显示，目前注射用尿激酶有30家企业拥有生产批文，2022年在中国公立医疗机构终端销售额突破10亿元，同比增长18.96%，南大药业、人福药业、丰原制药均以两位数的市场份额领跑。近年来中国公立医疗机构终端尿激酶销售趋势（单位：万元）来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局对于一款企业竞争格局充分、获取途径便利（尿激酶从人体尿液中提取）的潜力品种，为何临床上频频出现短缺？究其原因，主要是人们对环境的要求越来越高，允许尿液收集的场所却日趋减少，尿液的收集难度不断增大，导致原料药制备成本提高，企业生产的意愿明显下降，产品出现短缺的情况显然在所难免。此外，甘露醇注射液、硫酸阿托品注射液获批生产的企业数即便高达143家和97家，但也因原料药供应不足或价格过高等出现短缺。可见，原料药短缺或价格上涨俨然成为企业制剂生产中难以逾越的一座高山。价格低、急（抢）救、妇儿专科......短缺药频频“上榜”2022年6月至今，上海阳光医药采购网先后公示了多批短缺药的全国平均价，以供各医疗机构根据市场供需情况，在保供稳价的基础上，采购质量可靠、价格适宜的药品。来源：上海阳光医药采购网据不完全统计，2023年1月至2024年1月，共有24款短缺药的全国平均价拟公示，其中“上榜”次数最多的品种依次为：硫酸镁注射液（5次）、地西泮注射液（4次）和盐酸肾上腺素注射液（4次）；按治疗大类统计，心脑血管系统药物数量最多，有11个品种入围，其次为神经系统药物（3个）、抗肿瘤和免疫调节剂（3个）等。2023年1月-2024年1月部分短缺药全国平均价情况来源：上海阳光医药采购网，米内网整理硫酸镁注射液为抗早产药物，常用于妊娠高血压，治疗先兆子痫和子痫等。在中国公立医疗机构终端，该药近年销售额保持稳定增长，2020-2022年均在2亿元以上，2023年上半年同比上涨1.94%。在上海历次公布的全国平均价中，硫酸镁注射液（10ml:2.5g）全国平均单价在4.6-5.4元/支之间。整体而言，该药基本符合价格低、急（抢）救、妇儿专科、注射剂等产品特征。地西泮注射液、盐酸肾上腺素注射液分别为抗癫痫注射用首选药和心肺复苏急（抢）救用药，其2023年上半年在中国公立医疗机构终端销售增速均超20%。翻看上海公开的全国平均价数据，上述两款产品全国平均单价均在10元/支以下，也与价格低、急（抢）救、注射剂等短缺药的特征基本符合。2款短缺药在中国公立医疗机构终端的销售增速来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局除此之外，多次“上榜”的硝酸甘油注射液、注射用盐酸多巴胺、注射用氢化可的松琥珀酸钠等短缺药也大多满足“价格低、急（抢）救、妇儿专科、注射剂”四大基本特征。短缺药集采加速推进，40余个品种先行试点2023年初，国家医保局发文明确，重点指导开展易短缺和急（抢）救药省际联盟采购；2024年3月，国家卫健委在工作报告中指出，将继续探索开展短缺药品集中带量采购......在国家指导文件的驱动下，多个短缺药省际联盟集采应运而生。来源：重庆市医保局官网2024年2月，重庆等10省（市、自治区）组成的常用药和短缺药联盟集采拉开序幕。20个拟纳入集采的短缺药中，包括促皮质素注射剂、硫代硫酸钠注射剂、新斯的明注射剂等2023年上半年在中国公立医疗机构终端销售增速均达两位数的潜力品种，涉及重庆药友制药、上药新亚药业、苑东生物等知名药企。来源：广州药品集团采购平台2023年12月，广东牵头的28省易短缺和急（抢）救药联盟集采完满收官。17个易短缺和急（抢）救药品种竞价成功，中选产品既有去甲肾上腺素注射剂、间羟胺注射剂等2022年在中国公立医疗机构终端销售额均超10亿元的大品种，也有酚妥拉明注射剂、洛贝林注射剂等临床必需但较为小众的“小品种”，上海禾丰制药、天津金耀药业各以6个和5个中选产品在数量上领跑。通过此次竞价集采，近三年挂网价格累计涨幅超过1倍的7个品种和超过10倍以上的2个品种，价格有望重回合理水平，市场价格无序飙升等情况将得到有效遏制。预计联盟内省区每年可节约费用约50亿元。来源：河南省医保局官网2023年10月，河南等19省药品联盟集采结果出炉。23个采购成功的品种中，不乏甘露醇注射剂、凝血酶散剂、硝酸甘油注射剂等被纳入国家短缺药目录的品种，其2022年在中国公立医疗机构终端销售规模分别超10亿元、7亿元和4亿元，中选企业涉及华润医药、白云山明兴制药、科伦药业、石家庄四药等国内制药巨头。结语随着短缺药品供应保障体系逐步健全，以及集中带量采购工作稳步推进，我国药品短缺矛盾和药价无序飙升等情况得到进一步缓解，短缺药“保供稳价”成绩初见成效。但由于短缺药的供应受临床用药需求或不确定因素的影响，国家已着重对药品生产供应、药品不良反应、药品持有人制度、药品价格及成本、过评后挂网价格等进行全方位监测和动态调整，不断完善省级药品联动挂网和储备机制，力求更高效地解决短缺药供应不足等问题。来源：米内网数据库、国家卫健委等注：米内网《中国公立医疗机构药品终端竞争格局》，统计范围是：中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院，不含民营医院、私人诊所、村卫生室；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至4月3日，如有疏漏，欢迎指正！本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦